Anlisis y gestin de riesgos en FV. Notificacin espontnea: ventajas y limitaciones. Errores de medicacin y falla teraputica: tipos, caractersticas. Evaluacin. Causalidad, gravedad e inesperabilidadMariano Madurga SanzJefe del rea de Coordinacin del SEFV-HDivisin de Farmacoepidemiologa y Farmacovigilancia

FarmacovigilanciaAlgunos detalles histricos..1937. Elixir de sulfonamida107 muertes debido al excipiente (DEG*)Se publica la Drug & Food Act y se crea la FDA1959-1962. Desastre de la talidomidaFocomelia10.000 nios malformados en todo el mundo1975. PractololSndrome culo-muco-cutneo

(*) DEG: Dietilenglicol, anticongelante (nefrotxico), caus ms de 140 muertos en Panam desde octubre de 2006 y ms de 1.000 desde 1937.

Inocuo?????

1956: comercializacin en Alemania como Contergan

21 LINEAS SOBRE DESPRO-PORCIO-NALIDAD

msSENTIDOCOMN

FarmacovigilanciaEs una actividad de salud pblica destinada a la deteccin, evaluacin, cuantificacin y prevencin de los efectos adversos de los medicamentos o cualquier otro problema relacionado con ellos (OMS).

Objetivo principal: proteger la Salud PblicaCurso Anlisis y gestin de riesgos de medicamentos AECID y AEMPS, Sta Cruz, Bolivia,18-22 octubre 2010

Marco operativo de la farmacovigilancia

Anlisis de riesgosObjetivos de cada etapaIdentificacin de riesgosSealar posibles asociaciones frmaco-reaccin adversa - generacin de seales- generacin de hiptesis - Sealar posibles factores de riesgo

Anlisis de riesgosMtodos de identificacin de riesgos Notificacin espontnea (+EFICIENTE)Casos comunicados directamente por profesionales sanitariosCasos comunicados en literatura cientficaOtros mtodosOrientados a enfermedadesRegistro de casos y vigilancia caso-controlEstadsticas de morbi-mortalidadOrientados a medicamentosEstudios de seguimiento (Post-autorizacin o fase IV)Estudios de utilizacin de medicamentos (EUM)

Notificacin espontneaLos profesionales sanitarios notifican a travs de diversos canales las sospechas de reaccin adversa asociadas a los medicamentos a que ha estado expuesto el paciente. Tambin pacientes/ciudadanos..(nuevo UE)Programa de notificacin espontneaRevistas mdicas (ver Gua publicacin de RAM: (http://www.aemps.es/profHumana/farmacovigilancia/docs/guidelines-traducidas-2007.pdf)Compaas farmacuticasEs un diagnstico clnico ms y sigue, por tanto, sus mismos procedimientos, con la salvedad de que no suele haber prueba confirmatoriaSospecha (NO es necesario la CERTEZA)Notificacin (NO es DENUNCIA)

Notificacin espontnea: InconvenientesInfranotificacinLa tasa de notificacin no es constanteNo proporciona informacin sobre incidenciaSesgos de notificacinEfecto bola de nieveDifcil deteccin de reacciones adversas a largo plazo

Infranotificacin espontnea

ReaccionesAdversas notificadas

Reacciones Adversas sospechadas, no notificadas

Reacciones Adversasno sospechadas

Figura 2.-Las sospechas de reacciones adversas que se notifican constituyen la parte visible del iceberg formado por todas las reacciones adversas que se producen. Ocultas permanecen las reacciones adversas sospechadas pero no notificadas y las no sospechadas.

?

Enfermedad

Estudio de casos y controles

Exposicin

Enfermedad

Exposicin

?

?

Estudio de cohorte prospectivo

?

?

= Presente

= Ausente

Criterio de seleccin de los grupos al comenzar el estudio

? = Variable objeto de estudio

Enfermedad

Estudio de cohorte retrospectivo

Exposicin

= Localizacin del investigador al comienzo del estudio

?

Figura 3 .- Estudios epidemiolgicos observacionales

ANALISIS DEL RIESGO

Identificacin

Estimacin

Evaluacin

GESTION DEL RIESGO

Medidas administrativas

Comunicacin del riesgo

Estrategias de Prevencin

Figura 1.- Procesos en Farmacovigilancia

-cualquier respuesta a un medicamento que sea nociva y no intencionada, y que tenga lugar a dosis que se apliquen normalmente en el ser humano para la profilaxis, el diagnstico o el tratamiento de enfermedades, o para la restauracin, correccin o modificacin de funciones fisiolgicas. Este trmino incluye tambin todas las consecuencias clnicas perjudiciales derivadas de la dependencia, abuso y uso incorrecto de medicamentos, incluyendo las causadas por el uso fuera de las condiciones autorizadas y las causadas por errores de medicacin.(RD 1344/2007, de 11 de octubre, farmacovigilancia de medicamentos de uso humano)Reaccin adversa a medicamento (RAM)

Pueden ser menos graves: erupcin cutnea por penicilinasCurso Anlisis y gestin de riesgos de medicamentos AECID y AEMPS, Sta Cruz, Bolivia,18-22 octubre 2010

Pueden ser ms graves:

Sndrome de Stevens-Johnson con sulfonamidas

Reaccin adversa (ADR) Nueva definicin en la Unin EuropeaUn efecto nocivo/daino y no intencionado relacionado con un medicamento.

Nota aclaratoria: no solo con las dosis normales en las condiciones de uso autorizadas, sino tambin las relacionadas con errores de medicacin y uso distintos a los autorizados, incluyendo mal uso y abuso del medicamento.DIRECTIVA 2010/84/EU DEL PARLAMENTO Y DEL CONSEJO EUROPEO de 15 de diciembre de 2010 (Diario Oficial de la UE, 31-12-2010)

Error de medicacin (EM)-fallo por accin u omisin en el proceso de tratamiento con medicamentos que ocasiona o puede ocasionar un dao en el paciente. Los errores de medicacin que ocasionen un dao en el paciente sern considerados a efectos de su notificacin como reacciones adversas, excepto aquellos derivados del fallo teraputico por omisin de un tratamiento.RD 1344/2007, de 11 de octubre, farmacovigilancia de medicamentos de uso humano Curso Anlisis y gestin de riesgos de medicamentos AECID y AEMPS, Sta Cruz, Bolivia,18-22 octubre 2010

Vamos a hablar de problemas con medicamentos ESPAA, 2005: Mujer de 58 aos tratada de un linfoma no-Hodgkin. Se prepar inyeccin de vincristina con jeringa de 20 ml, en un envase con otros 2 medicamentos, uno de ellos metotrexato. Va de administracin: no se especific en las soluciones inyectables. El tratamiento intratecal para metotrexato se administr al medioda.

Por diferentes problemas, la administracin se realiz por personal no entrenado en procedimientos intratecales.

Despus de administrar unos 2 ml de la jeringa de 20 ml, identific el tamao de la jeringa y par al darse cuenta del error: en lugar de la va intravenosa, lo administr intratecal.

El paciente falleci aproximadamente 100 das despus.

Desde 1968, este error se ha cometido a nivel mundial, al menos unas 55 veces. WHO Alert N 115. Vincristine (and other vinca alkaloids) should only be given intravenously via a minibaghttp://www.who.int/patientsafety/highlights/PS_alert_115_vincristine.pdfCurso Anlisis y gestin de riesgos de medicamentos AECID y AEMPS, Sta Cruz, Bolivia,18-22 octubre 2010

Un caso gravede RA

Casohombre de 42 aos, francs, que viaja a Espaa en junio de 2006. Se olvida en casa, en Francia, su tratamiento: Previscan (fluindiona, anticoagulante oral). Desde 2003, por fibrilacin auricular. Su mujer acude a una farmacia y solicita Previscan. Buscan en el vademcum de medicamentos extranjeros y localizan un medicamento con este nombre, pero de Argentina, con pentoxifylline. En la farmacia le dispensan Hemovas, un medicamento espaol con pentoxifilina. Diez das ms tarde el paciente comienza a tomar Previscan cuando regresa a Francia. Tres das ms tarde, presenta un accidente cerebrovascular con una hemiplejia subsiguiente. En esos momentos mantena una afasia severa y una ptosis que requiri ciruga. En abril 2007, la esposa del paciente comprob que su marido recibi realmente en Espaa otro medicamento distinto de fluindiona.[Afssaps. Vigilances 2007; 4: (37): 4]

Previscan homnimosPREVISCAN (Francia)Titular: Procter & GambleComposicin: Fluindiona (DCI/INN).20mgATC: B01AA Antagonistas Vitamina K (derivados de indanodiona, como fenindiona)Envase: 30 comprimidos PREVISCAN (Argentina)Titular: InvestiComposicin: Pentoxifilina (DCI/INN).600mgATC: C04AD03 Vasodilatadores perifricos

Envase: Retard 30 tabletas

LASA Nombres de medicamentosWHO Collaborating Centre for Patient Safety Solutions Solucin 1 (la 1 de las 9)

Nombres de medicamentos Homnimos

AKNEFUGBenzoilo perxido (Suiza)Eritromicina (Alemania)BUPREXIbuprofeno (Ecuador)Buprenorfina (Espaa)CELEXCefalexina (Thailandia)Cefradina (Italia)CESOLKetoconazol (Australia)Praziquantel (Chile)CLINDALClindamicine (Australia)Azithromicine (Brazil)MONOCIDClaritromicina (Austria)Cefonicid (Portugal)MOXACEFCefadroxilo (Blgica)Moxalactam (Italia)PREVISCAN Fluindiona (Francia)Pentoxifilina (Argentina)SERENALOxazepam (Portugal)Cloxazolam (Japn, Venezuela)SERENASELorazepam (Blgica)Haloperidol (Italia)VERMINPiperazina citrato (Mxico)Verapamilo (Finlandia)

MensajeLa aparicin de un acontecimiento clnico inesperado o indeseado en un paciente que recibe medicamentos

debe hacernos sospechar la posibilidad de que se trate de una RAM

Debemos incluir a los medicamentos en el diagnstico diferencial

LA TARJETA AMARILLA:Formulario de notificacin de sospechas de RA del SEFV-H (en 4 lenguas co-oficiales)

Notificacin espontnea: TADato de la TANombre del paciente

Edad, sexo y peso del paciente

Medicamentos (nombre comercial y lote, si son vacunas)Objetivo de su informacinIdentificar a un mismo individuo en las posibles notificaciones duplicadas por distintos notificadores.Identificar posibles factores de riesgo como puede ser el sexo, la edad, y las posibles sobredosificaciones en pacientes de poco peso.

Deteccin de RA causadas por excipientes, formas farmacuticas. En las vacunas, como en otros medicamentos biolgicos es importantsimo conocer el Lote administrado de la presentacin precisa, para poder identificar su trazabilidad en casos necesarios.

Notificacin espontnea: TADato de la TADosis diaria y va de administracinFechas de administracin

Motivo de la prescripcinObjetivo de su informacinDeteccin de dosis y va precisas que expliquen las RAMPermitir establecer una secuencia temporal con las RAM y por lo tanto la relacin causal.

Informar sobre la patologa que motiva el uso del medicamento y que puede, a veces, ser causa alternativa de la RA

Notificacin espontnea: TADato de la TAFechas de las RAM

Desenlace en el paciente

Observaciones adicionales

Profesional que notificaObjetivo de su informacinPermitir establecer la secuencia temporal con los medicamentos y por lo tanto la relacin causal.Permitir establecer la gravedad de las RAM

Permitir aadir informacin clnica como analticas, alergias, etc

Permitir validar y confirmar el caso, y facilitar la informacin de retorno al notificador.

Notificacin espontnea: TAVentajasMtodo sencilloIncluye a toda la poblacinIncluye a todos los medicamentos desde el comienzo de su comercializacinNo interfiere con los hbitos de prescripcinPermite detectar RAM poco frecuentesLimitacionesLa infranotificacin disminuye la sensibilidadLa tasa de notificacin no es constanteDifcil deteccin de reacciones adversas de aparicin retardadaNo se pueden cuantificar incidencias

Los 7 pecados capitales del potencial notificador (Dr Inman)Complacencia o falsa idea de que solo se comercializan medicamentos seguros.Miedo de sufrir denuncias por parte de los pacientes.Culpabilidad al pensar que el dao del paciente es debido al medicamento prescrito.Ambicin de recoger y publicar series de casos.Ignorancia del procedimiento.Vergenza a notificar meras sospechas.Pereza, una mezcla de falta de tiempo, falta de inters, falta de tarjetas amarillas.

Falta de eficaciaFalta de eficacia (falla teraputico, inefectividad teraputica). Fallo inesperado de un medicamento en producir el efecto previsto, tal como se ha previsto al ser prescrito por el mdico en base a los datos de eficacia comprobados durnte los ensayos clnicos.

Una falla teraputica es una RA/ADR?Fallos teraputicos se consideran RA graves, si se produce:Durante tto. anticonceptivo hormonal oral, y se produce un embarazo no deseado.Despus de vacunacin.Durante tratamiento antiinfeccioso en procesos amenazantes para la vida del paciente (e.g., VIH/SIDA, hepatitis, TB, etc)Nota: la proporcin de respuestas de eficacia durante los Ensayos clnicos (EC) de un medicamento suele oscilar (e.g, 40-75%) pero nunca hay eficacia teraputica en el 100% de pacientes durante los EC. La efectividad (eficacia en prctica habitual) no ser nunca superior a la eficacia en EC.

Una falla teraputica es una RA/ADR?Motivos potenciales de fallo teraputico:Interacciones farmacolgicas (e.g., CYP3A4 con hiprico (St Johns wort), carbamazepina, barbitricos, efavirenz, rifampicina,..)Uso inapropiado: dosis bajas, tiempo acortado, baja adherencia. Resistencia: farmacogentica, resistencia bacteriana o tumoral.Tolerancia o taquifilaxia: por induccin enzimtica, tolerancia a opiceos.Defectos farmacuticos (de calidad): rotura cadena-fro en vacunas, mal almacenamiento, baja biodisponibilidad, medicamento falsificado, frmula magistral defectuosa, etcDurante tratamiento antinfeccioso en procesos amenazantes para la vida del paciente (e.g., VIH/SIDA, hepatitis, TB, etc)

En WHO-ART, hay trminos (PT): respuesta teraputica disminuida, medicamento inefectivo, tolerancia, tolerancia incrementada, embarazo inesperado, resistencia, taquifilaxia.

Cmo se define un frmaco sospechoso?Todo medicamento que presenta una secuencia temporal y cuya farmacocintica y farmacodinmica son compatibles con la fisiopatologa de la reaccin adversa.Por ejemplo, shock anafilctico posterior a analgsico intravenoso en clico nefrtico en paciente ya polimedicado. Tambin, 2 o ms frmacos por interaccin. P.ej., ACO hormonal con hiprico.

Qu es una sospecha de RA?Es una hiptesis de relacin causal entre la exposicin a un medicamento y una determinada manifestacin clnica.La relacin de causalidad se sospecha, pero es excepcional que pueda ser confirmada en casos individuales - no suele haber pruebas diagnsticas que confirmen la sospecha, suelen ser diagnsticos de exclusin.La unidad de anlisis en farmacovigilancia NO son los casos individuales, sino las seales

Qu es una seal?Informacin comunicada de una posible relacin causal entre un acontecimiento adverso y un frmaco, cuando previamente esta relacin era desconocida o estaba documentada de forma incompleta. Habitualmente se requiere ms de una notificacin para generar una seal, dependiendo de la gravedad del acontecimiento y de la calidad de la informacin.(WHO Collaborating Centre for International Drug Monitoring)

Seal: unidad de estudio en FV

Generacin de sealesCONCEPTOS:Efectos adversos inesperados, no conocidosGravedad o severidad inesperada de efectos adversos conocidos.Frecuencia inesperada de efectos adversos conocidos.

Cmo gestionar una seal?FuerteSeal intensa?-hay muchos casos?-buenas descripciones de los casos?-buenas pruebas de causalidad?NuevaHay algo nuevo?-son inesperados/no referenciados?-cambios de frecuencia?-cambio de intensidad/severidad?-nuevos factores de riesgo?

Cmo gestionar una seal?ImportanteEs un problema de Salud Pblica?-RAM graves, severas o prolongadas?-cuantos pueden ser afectados?-es un frmaco/indicacin importante?Potencial para prevencinPuede reducirse el riesgo?-revisando las indicaciones o las dosis?-aadiendo contraindicaciones?-reforzando o publicando Advertencias /Warnings?-suspensin o revocacin de la Autorizacin?-informando al Pblico o a los Profesionales?

Generacin de seales: evaluacin de la causalidadS sirve para:Disminuir disparidad entre asesores.Clasificar la probabilidad de relacin causal en grandes categoras: posible, probable,..Valorar las notificaciones de casos.Mejorar la base cientfica de la evaluacin individual.

Generacin de seales: evaluacin de la causalidadNO sirve para:Asignar una puntuacin exacta a la probabilidad de la relacin causal.Distinguir los casos vlidos de los no vlidos. Probar la conexin entre un frmaco y un evento.Nivel de contribucin de un Farm al desarrollo de un AA (distinguir entre causa principal o menor, p.ej., en estudios de ingresos hospitalarios).Cambiar incertidumbre en certeza.

Evaluacin de la causalidad: algoritmo del SEFV-HKarch y Lasagna (CPT 1977;21:247-54) modificado:1.- Secuencia temporal2.- Conocimiento previo3.- Efecto retirada medicamento4.- Efecto reexposicin, si existe5.- Existencia de causas alternativas6.- Factores contribuyentes a favor7.- Exploraciones complementarias

Karch y Lasagna (CPT 1977;21:247-54) modificado:1.- Secuencia temporal, categoras: 1-compatible (+2)2-compatible pero no coherente (+1)3-no hay informacin en TA (0)4-incompatible (-1)5-RA aparecida al retirar el FAR (-2)Evaluacin de la causalidad: algoritmo del SEFV-H

Karch y Lasagna (CPT 1977;21:247-54) modificado:2.- Conocimiento previo, categoras:1-RA bien conocida (+2)2-RA en referencias ocasionales (+1)3-RA desconocida (0)4-Informacin en contra de relacin (-1)Evaluacin de la causalidad: algoritmo del SEFV-H

Karch y Lasagna (CPT 1977;21:247-54) modificado:3.- Efecto retirada del medicamento:1-RA mejora (+2)2-RA no mejora (-2)3-No se retira y RA no mejora (+1)4-No se retira y RA mejora (-2)5-No hay informacin en TA (0)6-RA mortal o irreversible (0)7-No se retira y RA mejora/tolerancia (+1)8-No se retira y RA mejora por el trto. (+1)Evaluacin de la causalidad: algoritmo del SEFV-H

Karch y Lasagna (CPT 1977;21:247-54) modificado:4.- Efecto reexposicin, si existe:1-Positiva: aparece la RA (+3)2-Negativa: no aparece la RA (-1)3-No hay o informacin insuficiente (0)4-RA mortal o irreversible (0)5-RA previa similar con medicamento marca (+1)6-RA previa similar con otro frmaco con mecanismo accin similar (+1)Evaluacin de la causalidad: algoritmo del SEFV-H

Karch y Lasagna (CPT 1977;21:247-54) modificado:5.- Existencias de causas alternativas:1-Explicacin alternativa + verosmil (-3)2-Explicacin alternativa +/- verosmil (-1)3-No hay informacin para establecerla (0)4-No hay informacin suficiente para descartarla (+1)Evaluacin de la causalidad: algoritmo del SEFV-H

Karch y Lasagna (CPT 1977;21:247-54) modificado:6.- Factores contribuyentes que favorecen la relacin causal del frmaco con la RA (p.ej.: insuficiencia renal o heptica, lcera pptica, etc.). (+1)

7.-Exploraciones complementarias (p.ej. niveles sricos del frmaco, pruebas alrgicas, etc.) ..(+1)Evaluacin de la causalidad: algoritmo del SEFV-H

RESULTADOS:SEFVU.E.-Definida: >=8 A-Probable: 6-7 A-Posible: 4-5 B-Condicional: 1-3 0-Improbable:

Generacin de seales del SEFV-H-COMITE TCNICO DEL SEFV-COMIT DE SEGURIDAD DE MEDICAMENTOS DE USO HUMANO

Gravedad: evaluacinSe consideran GRAVES las RAM que:ocasionen la muerte, puedan poner en peligro la vida, exijan la hospitalizacin del paciente o la prolongacin de la hospitalizacin ya existente, ocasionen una discapacidad o invalidez significativa o persistente, constituyan una anomala congnita o defecto de nacimiento,Amismo, a efectos de su notificacin, se tratarn como graves todas las sospechas de transmisin de un agente infeccioso a travs de un medicamento.A efectos de su notificacin, se tratarn tambin como graves aquellas sospechas de RAM que se consideren importantes desde el punto de vista mdico, aunque no cumplan los criterios anteriores, como las que ponen en riesgo al paciente o requieren una intervencin para prevenir alguno de los desenlaces anteriores.

-El resto de RAM se consideran NO GRAVES

Inesperabilidad: evaluacinReaccin adversa inesperada: Cualquier reaccin adversa cuya naturaleza, gravedad o consecuencias no sean coherentes con la informacin descrita en la ficha tcnica.Fichas tcnicas: www.aemps.es >> CIMAhttps://sinaem4.agemed.es/consaem/fichasTecnicas.do?metodo=detalleForm&version=new

Lo peor no es cometer un error, sino tratar de justificarlo, en vez de aprovecharlo como aviso providencial de nuestra ligereza o ignorancia. Santiago Ramn y Cajal (1852-1934) Premio Nobel de Fisiologa y Medicina, 1906

Es peor que un crimen, es un error.

Marqus de Talleyrand, estadista francs del S.XVIII

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As a result of the actual broaden scope of PV, the definition of ADR improved and here you have the new definition *