MIN

D M

AP

02 April 2007

Setiap melakukan terapi yang menggunakan obat, perlu dipilih/menetapkan bentuk sediaan obat dari masing-masing jenisnya secara tepat.

Faktor-faktor yang dijadikan bahan pertimbangan

faktor penderita,

penyakit,

sifat obat, dan

bioavailabilitas.

MIN

D M

AP

02 April 2007 Definisi

Definisi Bioavailabilitas

Bioavailabilitas secara umum didefinisikan sebagai kinetik danperbandingan kadar zat aktif yang mencapai peredaran darahterhadap jumlah obat yang diberikan.

Fraksi dari obat yang tidak berubah (unchanged drug) yang mencapai sirkulasi sistemik setelah dengan cara pemberianapapun.

BA menunjukkan suatu pengukuran laju dan jumlah obat yg aktifterapetik yang mencapai sirkulasi umum.

Bioavailabilitas menyangkut proses masuknya zat aktif ke dalamtubuh dan dapat mencerminkan perubahan zat aktif tersebutdalam darah.

MIN

D M

AP

02 April 2007 Kesetaraan Obat

Jenis-Jenis Kesetaraan Obat

Kesetaraan Farmakoklinik : Merupakan kesetaraan antara dua obat yang mempunyai molekul kimia berbeda tetapi

mempunyai aktivitas intrinsik yang sama dan secara in vivo bekerja pada substratmolekuler aktif yang sama. Contohnya adalah bentuk ester dan bentuk asam dari suatusediaan obat.

Kesetaraan Kimia : Yaitu kesetaraan antara dua obat yang mempunyai zat aktif yang sama dengan sifat

kimia yang sama dan diberikan dalam bentuk sediaan yang sejenis (misalnya bentuktablet dan kaplet) serta dosis yang sama.

Kesetaraan Farmasetika : Yaitu kesetaraan yang memenuhi persyaratan farmakope (misalnya kinetik pelepasan

zat aktif secara in vivo) antara dua obat yang mempunyai zat aktif, bentuk sediaan dandosis lazim yang sama.

Kesetaraan Biologik (bioekivalen) : Yaitu kesetaraan antara dua obat yang mempunyai kesetaraan farmasetika, yang bila

diberikan dengan pengaturan dosis (posologi) yang sama, dengan mengacu pada kadarobat dalam darah akan memberikan bioavailabilitas yang sama pada setiap individu.

Kesetaraan Klinik (Kesetaraan Terapetik) : Yaitu obat-obat yang mempunyai kesetaraan farmakologi, kimia atau farmasetika, yang

bila diberikan pada subjek yang sama dan dengan pengaturan dosis yang sama akanmemberikan efek terapetik yang sama serta mempunyai toksisitas yang sama.

MIN

D M

AP

02 April 2007 AUC; BA relatif & Absolut

BIOAVAILABILITAS RELATIF DAN ABSOLUT

Area dibawah kurva konsentrasi obat - waktu (AUC) berguna sebagai ukuran dari jumlah total obat yang utuh tidak berubah yang mencapai sirkulasi sistemik.

F Do

AUC = ------------

Ke.Vd

F = Fraksi dosis terabsorpsi

MIN

D M

AP

02 April 2007

BIOAVAILABILITAS RELATIF DAN ABSOLUT

Setelah pemberian iv, F=1,

Setelah pemberian obat secara oral F dapat berbeda mulai dari F=O (obat tidak diabsorpsi) sampai F=1 (obat terabsorpsi sempurna).

Kecepatan bioavailabilitas dapat diukur dengan membandingkan T max (dan T lag), sedangkan derajat bioavailabilitas dapat dibandingkan dengan mengukur (Cmax dan AUC).

MIN

D M

AP

02 April 2007 Pengertian

BIOAVAILABILITAS RELATIF DAN ABSOLUT

Bioavailabilitas absolut yaitu suatu angka yang menunjukkan rasio ketersediaan hayati suatu obat yang diberikan ekstravaskuler terhadap intravaskuler, dapat diukur dengan membandingkan AUC produk yang bersangkutan setelah pemberian oral dan iv.

Bioavailabilitas relatif adalah suatu ukuran, yang menunjukkan perbandingan kecepatan dan derajat suatu sediaan obat mencapai sirkulasi sistemik, terhadap sediaan lain pembanding.

MIN

D M

AP

02 April 2007 Persamaan

(AUC) po Dosis iv

F absolut = ---------------------------

(AUC) iv Dosis po

Dari data Urine :

[ Uo ] po x Dosis iv

F absolut = -------------------------

[ Uo ]iv x Dosis po

MIN

D M

AP

02 April 2007

(AUC) A x Dosis B

F relatif = ------------------------

(AUC) B x Dosis A

Data urine :

Uo A x Dosis B

F relatif = ----------------------

Uo B x Dosis A

MIN

D M

AP

02 April 2007

Rute Bioavailabilitas (%) Sifat-sifat

Intravena 100 Kebanyakan mula kerja cepat.

Intramuskular 100Volume yang besar sering mungkinada; mungkin dengan rasa nyeri.

Subkutan 100Volume lebih kecil bila dibandingkanIM; mungkin dengan rasa nyeri.

Oral < 100 Efek first-pass mungkin berarti.

Rektal < 100Efek first-pass lebih kecil biladibandingkan dengan oral.

Inhalasi 100 Mula kerja sering sangat cepat.

Transdermal 100Absorpsi selalu sangat lambat;digunakan untuk menghindari efekfirst-pass, memperlama kerja.

MIN

D M

AP

02 April 2007

MIN

D M

AP

02 April 2007 BA PerOral

Bioavailabilitas Obat Per-Oral

Tingkat absorpsi : Setelah pemberian oral, suatu obat bisa diabsorpsi secara tidak lengkap. Sebagai contoh,

dosis Digoksin hanya 70% yang dapat mencapai sirkulasi sistemik. Hal ini disebabkankarena kurangnya absorpsi melalui usus dan sebagian Digoksin akan mengalamimetabolisme oleh bakteri di usus. Obat-obat yang sangat hidrofilik (misalnya Atenolol) atau sangat lipofilik (misalnya Acyclovir) juga mempunyai bioavailabilitas yang rendahkarena absorpsi tidak lengkap di usus. Mekanisme yang terjadi yaitu bila obat terlaluhidrofilik akan sukar menembus sel membran yang bersifat lipid, sebaliknya jika terlalulipofilik obat tersebut kurang dapat melarut sehingga sukar untuk menembus lapisan air di sekitar sel.

Kecepatan absorpsi : Bentuk sediaan obat yang merupakan hasil olahan farmasetika dari zat aktif baik yang

dicampur maupun yang tidak dicampur dengan bahan tambahan, juga akanmempengaruhi kecepatan bioavailabilitas obat. Sebagai contoh, sediaan obat yang berbentuk larutan kecepatan bioavailabilitasnya akan lebih besar bila dibandingkandengan obat berbentuk suspensi, obat bentuk suspensi kecepatan bioavailabilitasnyalebih besar bila dibandingkan dengan obat berbentuk pulv. Kecepatan bioavailabilitasdapat digambarkan sebagai berikut: larutan > suspensi. pulv. > capsul > tablet. (LihatGambar)

Eliminasi First-Pass : Setelah obat diabsorpsi melalui dinding usus, darah portal akan membawa obat ke hati

sebelum masuk ke dalam sirkulasi sistemik. Obat dapat dimetabolisasi di dinding usus dan dalam darah portal, tetapi yang paling bertanggung jawab dalam metabolisme obatsebelum masuk sirkulasi sistemik adalah hati. Sebagai tambahan hati juga dapatmengeluarkan obat ke dalam empedu. Semua proses ini dikenal sebagai eliminasi first-pass, dan dapat mengurangi bioavailabilitas obat. Pengaruh eliminasi first-pass oleh hatiterhadap bioavailabilitas obat dinyatakan sebagai rasio ekstraksi (ER).

MIN

D M

AP

02 April 2007 BA Tab Sublingual

Bioavailabilitas Tablet Sublingual

Tablet sublingual dibuat untuk menghindari efek "first-pass" oleh hati. Absorpsi sublingual akan memberikan jalan masuknya obat langsung ke dalam vena sistemik dan bukan ke dalam vena porta. Oleh sebab itu bioavailabilitas tablet sublingual bisa 100%.

MIN

D M

AP

02 April 2007 BA Suppositoria

Bioavailabilitas Suppositoria

Obat-obat yang diabsorpsi dari suppositoria di rektumbagian bawah akan memasuki pembuluh darah yang menuju ke dalam vena kava inferior, dengan demikianmelewati hati dengan by-pass. Namun, suppositoriacenderung bergerak ke rektum bagian atas dimanaterdapat vena-vena yang menuju ke hati seperti vena hemorhoidalis superior. Di samping itu, terdapatanastomosis yang ekstensif antara vena hemorhoidalissuperior dan vena hemorhoidalis medialis, sehinggahanya 50% dari dosis rektal yang bisa menghindarihati. Oleh sebab itu, bioavailabilitas suppositoria < 100%.

MIN

D M

AP

02 April 2007 BA Obat Inhalasi

Bioavailabilitas Obat Inhalasi

Walaupun obat yang diberi dengan cara inhalasi tidak mengalami efek first pass di hati, namun paru-paru bisa bertindak sebagai tempat efek first-pass karena obat dapat diekskresi di sini. Oleh sebab itu, bioavailabilitas obat inhalasi 100%.

MIN

D M

AP

02 April 2007 BA obat topikal

Bioavailabilitas Obat Topikal Kulit

Kulit merupakan sawar fisiologik yang penting karena mampu menahan penembusan zatdari lingkungan luar tubuh. Namun, dalam keadaan tertentu kulit dapat ditembus oleh obatatau bahan berbahaya yang dapat menimbulkan efek terapetik atau efek toksik, baik yang bersifat setempat maupun sistemik

a. Preparat transdermal :Penyerapan obat dengan cara pemberian transdermal merupakan gabungan

fenomena penyerapan dari struktur kulit ke dalam peredaran darah atau getah bening. Penembusan terjadi dalam lapisan epidermis dan penyerapan dapat terjadi pada lapisanepidermis yang berbeda. Cara pemberian transdermal memberikan keuntungan yang serupa dengan tablet sublingual. Obat dapat langsung masuk ke dalam vena sistemik, dan bioavailabilitas preparat transdermal bisa < 100%.

b. Obat salep kulit :Faktor fisiologi yang mempengaruhi penyerapan obat ke dalam kulit antara lain

keadaan umur kulit, aliran darah, tempat pengolesan, dan kelembaban suhu. Sedangkanfaktor farmasetika yang berpengaruh adalah faktor fisika-kimia obat dan faktor zatpembawa.Pada keadaan patologis (dermatosis, psoriasis), permeabilitas kulit akan meningkat. Sebagai contoh, kadar Hidrokortison yang melintasi kulit akan berkurang, bila lapisantanduk berjamur. Perubahan debit darah ke kulit secara nyata juga mengubah kecepatanpenembusan molekul obat. Anatomi tempat pengolesan juga akan mempengaruhijumlah molekul obat yang diserap, hal ini disebabkan karena adanya perbedaanketebalan lapisan tanduk.

MIN

D M

AP

02 April 2007 Kegunaan BA

Kegunaan Bioavailabilitas Obat

Evaluasi bioavailabilitas suatu obat atau berbagaibentuk sediaan farmasi yang mempunyai zat aktifyang sama, berguna untuk:

Pengembangan obat baru; dalam hal inibioavailabilitas digunakan untuk menentukan carapemberian dan bentuk sediaan obat baru.

Penetapan mutu suatu obat dan pengaturankondisi pemakaian obat sebagai fungsi darikeadaan penderita.

Penggantian obat; dalam hal ini terutama yang berkaitan dengan undang-undang, yaitu untukmemastikan kesetaraan dihasilkan oleh pabriklain, sehingga memungkinkan adanyapenggantian obat.

MIN

D M

AP

02 April 2007 Evaluasi BA

Evaluasi BioavailabilitasUntuk melakukan evaluasi bioavailabilitas, molekul kimiayang dianalisis dalam sampel berupa zat aktif yang tidakberubah atau bisa juga metabolitnya. Sedangkan sampelyang diambil berupa cairan biologis, yaitu:

Darah; penentuan kadar obat dalam darah merupakanpilihan yang ideal

Ekskreta; bila tidak memungkinkan untukmenganalisa darah, maka analisis bisa dilakukanmelalui ekskreta air kemih. Sedangkan analisis faeces jarang dilakukan. Evaluasi bioavailabilitas melalui air kemih, hanya memungkinkan perhitungan jumlahtotal obat yang keluar melalui ginjal. Cara ini tidakdapat digunakan untuk mengetahui mekanismepengeluaran melalui jalur lainnya (misalnya empedu).

MIN

D M

AP

02 April 2007

MIN

D M

AP

02 April 2007 Bioekivalen

Studi bioekivalensi dilakukan karena banyak produk obat yang dianggap ekivalen farmasetik tidak memberi efek terapetik yang sebanding pada penderita.

Kapan dikatakan suatu sediaan obat adalah bioekivalen?M

IND

MA

P

02 April 2007

GRAFIK

Dua sediaan dikatakan bioekivalen apabila nilai parameter-parameter farmakokinetika yang dibandingkan tidak menunjukkan perbedaan yang bermakna secara statistik, terutama : Cmax, Tmax & AUC,

ataupun kalau ada perbedaan secara statistik, perbedaan tersebut tidak lebih dari 20 %.

MIN

D M

AP

02 April 2007

Obat Uji Tmax (jam) Cmax (g/ml) AUC (mg/ml.jam)

Generik 0,8 + 0,1 2,0 + 0,1 5,8 + 0,7

Non Generik/pembanding. 1,0 + 0,0 2,4 + 0,2 6,9 + 0,8

Nilai ketiga parameter ketersediaan hayati menunjukkan pembanding

cenderung memberikan derajat ketersediaan hayati yang sedikit lebih baik. Ini

dapat dilihat dari Cmax dan AUCo yang sedikit lebih tinggi. Tetapi nilai ini tidak

mencapai kebermaknaan statistik. ( digunakan uji t - pasangan, p > 0,05 ).

Namun demikian, dari segi kecepatan ( Rate ), Generik nampaknya sedikit lebih

baik, ditunjukkan dengan nilai Tmax yang lebih singkat. Tetapi perbedaan inipun

juga tidak bermakna secara statistik.

Kecepatan eliminasi kedua sediaan didapatkan sama, waktu paruh eliminasi

adalah 1,8 0,2 jam dan 1,9 0,3 jam untuk Generik dan Non Generik.

Dari kurva kadar Furosemid vs waktu berikut ini dapat pula lihat bahwa profil

kadar furosemid kedua sediaan menunjukkan kurva yang identik.

MIN

D M

AP

02 April 2007

Dari hasil pengujian dapat disimpulkan bahwa furosemid generik dan non generik adalah

bioekivalen

MIN

D M

AP

02 April 2007

BA

TABEL & Grafik

Aminofilin

Evaluasi

BioavailabilitasObat

DEFINISI

BA RELATIFBA ABSOLUT

Oral

Sublingual

Inhalasi

Topikal

Suppositoria

AnimasiAbsorpsi

BioekivalenTabel & ContohTambahan

HISTORY02 April 2007

Supplemen