1 2 3 4 5 6 7 8 revisie richtlijn mammacarcinoom tekste… · conceptstukken modulaire revisie...
TRANSCRIPT
-
Conceptstukken modulaire revisie richtlijn borstkanker. Nog niet geautoriseerd. www.iknl.nl 1
van 57
1
2
3
4
5
6
7
8
Revisie richtlijn mammacarcinoom 9
10
Bijgaand vindt u een voorstel voor aanpassing/vernieuwing van de richtlijn mammacarcinoom. We zijn 11
bezig met een modulaire revisie, wat inhoudt dat niet de gehele richtlijn in n keer aangepast wordt, 12
maar dat verschillende onderdelen op verschillende momenten worden herzien. 13
14
Deze ronde bestaat uit de volgende onderwerpen: 15
1. Hernoeming van de richtlijn mammacarcinoom in richtlijn borstkanker 16
2. Wat is de waarde van ovarile suppressie toegevoegd aan adjuvante endocriene therapie bij 17
hormoon-receptor-positieve borstkanker bij premenopauzale vrouwen? 18
3. Adjuvante therapie met botsterkte benvloedende (calcium-regulerende) middelen: 19
bisfosfonaten (oraal en intraveneus) en denosumab. 20
4. Aanbevolen duur van adjuvante endocriene therapie bij hormoonreceptor-positieve 21
borstkanker bij premenopauzale vrouwen. 22
5. Systemische behandeling locoregionaal recidief 23
6. Molecular Breast Imaging 24
7. Locoregionale behandeling van het invasief carcinoom 25
Direct naar lokale behandeling 26
Direct naar regionale behandeling 27
8. Screening buiten Bevolkingsonderzoek borstkanker 28
29
30
31
32
33
34
35
36
conceptversie november 2016 37 38
http://www.iknl.nl/http://werken.iknl.nl/sites/IKNL-20092013015015/Teamdocumenten/mammacarcinoom#_De_term_
-
Conceptstukken modulaire revisie richtlijn borstkanker. Nog niet geautoriseerd. www.iknl.nl 2
van 57
39
1 De term mammacarcinoom wordt vervangen door borstkanker. Waar mogelijk wordt ook de term 40 mamma aangepast in borst. 41
42
43
2 Wat is de waarde van ovarile suppressie toegevoegd aan adjuvante 44 endocriene therapie bij hormoonreceptor positieve borstkanker bij 45 premenopauzale vrouwen? 46 47
Literatuurbeschrijving 48
En systematische review vergeleek adjuvante behandeling met tamoxifen of aromataseremmers met 49
ovarile suppressie met adjuvante behandeling met alleen tamoxifen bij premenopauzale vrouwen 50
met borstkanker [Yan 2015]. Yan et al [2015] poolden de resultaten van 4 gerandomiseerde studies. 51
In totaal werden er 6279 patinten gencludeerd. 52
53
Kwaliteit van bewijs 54
De kwaliteit van de systematische review is goed, alhoewel de kwaliteit van de gencludeerde studies 55
niet bepaald is. 56
57
Effect op totale overleving 58
Yan et al rapporteerden geen significant verschil in 5-jaars totale overleving tussen tamoxifen met 59
ovarile suppressie en tamoxifen alleen (RR=0,91 (0,80-1,03)[Yan 2015]. 60
61
Effect op ziektevrije overleving 62
Yan et al rapporteerden geen significant verschil in 5-jaars ziektevrije overleving tussen tamoxifen met 63
ovarile suppressie en tamoxifen alleen (RR=0,92 (0,84-1,00)[Yan 2015]. 64
65
Effect op progressievrije overleving 66
Er zijn geen studies gevonden die naar het effect op progressievrije overleving gekeken hebben. 67
68
Effect op kwaliteit van leven 69
Er zijn geen studies gevonden die naar het effect op kwaliteit van leven gekeken hebben. 70
71
Effect op toxiciteit 72
Twee gerandomiseerde studies hebben de bijwerkingen genoteerd [Fancis 2015, Tevaarwerk 2014] 73
3][4]. Een meta-anaIyse van beide studies laat zien dat er meer bijwerkingen (graad 3 of hoger) 74
gerapporteerd zijn in de groep tamoxifen met ovarile suppressie dan in de groep met alleen 75
tamoxifen (RR=1,42 (95% BI 1.23-1.62). 76
77
Conclusies 78
Er is bewijs van hoge kwaliteit dat bij premenopauzale vrouwen met een hormoonreceptor positieve 79
borstkanker er geen verschil is in de 5-jaars totale overleving tussen tamoxifen met ovarile 80
suppressie en alleen tamoxifen. 81
Yan 2015 82
83
Er is bewijs van hoge kwaliteit dat bij premenopauzale vrouwen met een hormoonreceptor positieve 84
borstkanker er geen verschil is in de 5-jaars ziektevrije overleving tussen tamoxifen met ovarile 85
suppressie en alleen tamoxifen. 86
Yan 2015 87
88
Er is bewijs van hoge kwaliteit dat bij premenopauzale vrouwen met een hormoonreceptor positieve 89
borstkanker er meer bijwerkingen gerapporteerd zijn met tamoxifen met ovarile suppressie dan met 90
alleen tamoxifen. 91
http://www.iknl.nl/file:///C:/Users/TVe0409.10239/AppData/Local/Microsoft/Windows/Temporary%20Internet%20Files/Content.Outlook/QHN0GBY0/PICO%20OS%20adjuvant_Carolien.docx%23_ENREF_3file:///C:/Users/TVe0409.10239/AppData/Local/Microsoft/Windows/Temporary%20Internet%20Files/Content.Outlook/QHN0GBY0/PICO%20OS%20adjuvant_Carolien.docx%23_ENREF_4
-
Conceptstukken modulaire revisie richtlijn borstkanker. Nog niet geautoriseerd. www.iknl.nl 3
van 57
Francis 2015, Tevaarwerk 2014 92
93
Overwegingen 94
Er is en systematische review verschenen waarin adjuvante behandeling met alleen tamoxifen 95
vergeleken is met tamoxifen met ovarile suppressie bij premenopauzale vrouwen met borstkanker 96
[Yan 2015]. Deze review omvat 4 gerandomiseerde studies: de ZIPP studie [Baum 2006], de ABC 97
studie [Bliss 2007 6], de ECOG E-3193 studie [Tevaarwerk 2014] en de SOFT studie [Francis 2015]. 98
Yan et al vonden een niet-significante afname in kans op recidief (DFS RR 0.92; 95%CI 0.84-1.00) en 99
in totale sterfte (OS RR 0.91; 95%CI 0.80-1.03) ten gunste van toevoegen van ovarile suppressie 100
aan tamoxifen. In de ZIPP studie (43%), de ABC studie (100%) en de SOFT studie (53%) was 101
adjuvante chemotherapie voorafgaande aan de antiendocriene therapie toegestaan. Yan et al 102
rapporteren voor de subgroep die ook adjuvant chemotherapie kreeg een significante afname in totale 103
sterfte (OS 0.76; 95%CI 0.60-0.97; p=0.03), dit werd niet gevonden voor de groep zonder adjuvante 104
chemotherapie (OS 1.10 (0.80-1.51; p=0.55). Een jonge leeftijd (< 35 of < 40 jaar) zou een factor 105
kunnen zijn die de resultaten van tamoxifen met ovarile suppressie zou kunnen benvloeden, maar in 106
deze review konden de auteurs hier geen subgroep meta-analyse voor doen. 107
Een review van de ASCO Guideline Panel onderzocht de literatuur vanaf 2011 en includeerde 4 108
gerandomiseerde studies naar de waarde van ovarile suppressie bij adjuvante endocriene therapie 109
bij premenopauzale vrouwen [Burstein 2016]. Deze update van de ASCO Guidelines omvat de ECOG 110
E-3193 studie [Tervaarwerk 2014], de SOFT en de TEXT studie [Francis 2015], de TEXT studie 111
[Pagani 2014] en de ABCSG-12 studie van Gnant [Gnant 2015]. De duur van ovarile suppressie 112
bedroeg in alle studies 5 jaar, met uitzondering van de ABCSG-12 studie waarbij de behandelduur 3 113
jaar bedroeg. In de TEXT studie en de ABCSG-12 studie kregen alle patinten adjuvante ovarile 114
suppressie, in combinatie met tamoxifen of met een aromataseremmer. Noch de ABCSG-12 noch de 115
TEXT studie lieten een overlevingsvoordeel zien van een aromataseremmer met ovarile suppressie 116
versus tamoxifen met ovarile suppressie. De bijwerkingen verschilden wel tussen beide 117
behandelingen ten nadele van aromataseremmers. In de TEXT studie, de SOFT studie en de 118
ABCSG-12 studie kreeg een deel van de patinten ook adjuvante chemotherapie voorafgaand aan de 119
endocriene therapie. Ook de ASCO review rapporteerde geen significante overlevingswinst voor de 120
toevoeging van ovarile suppressie aan adjuvante endocriene therapie. De SOFT studie rapporteerde 121
voor patinten die ook adjuvante chemotherapie hadden ondergaan maar premenopauzaal waren 122
gebleven een significante winst in 5-jaars ziektevrije overleving (82.5% voor tamoxifen en ovarile 123
suppressie versus 78% voor alleen tamoxifen, HR 0.78; 95%CI 0.60-1.02) [Francis 2015]. Deze 124
patinten die adjuvante chemotherapie ondergingen waren vaker jong ( 2 cm of een graad 3 tumor. De winst in ziektevrije overleving was het grootst 126
bij vrouwen jonger dan 35 jaar: 78.9% voor tamoxifen en ovarile suppressie versus 67.7% voor 127
alleen tamoxifen. Zowel de ASCO guidelines als de St Gallen Consensus 2015 adviseren derhalve om 128
ovarile suppressie toe te voegen aan adjuvante endocriene therapie bij hoog-risico hormoonreceptor 129
positieve borstkanker bij premenopauzale patinten [Burstein 2016, Coates 2015]. De ASCO 130
guidelines hanteren hierbij als definitie van hoog-risico ziekte borstkanker met een indicatie voor 131
adjuvante chemotherapie, de St Gallen Consensus spreekt over een leeftijd < 35 jaar en/of 4 of meer 132
kliermetastasen. 133
134
De toevoeging van ovarile suppressie aan tamoxifen gaat gepaard met toename van klachten 135
gerelateerd aan oestrogeen-depletie, zoals opvliegers, seksuele klachten, slaapproblemen, depressie 136
en osteopenie of osteoporose. In de SOFT trial stopte zon 20% van de vrouwen voortijdig met 137
ovarile suppressie of met tamoxifen, grotendeels door de bijwerkingen. Uiteraard dient in de 138
afweging van toevoeging en continueren van ovarile suppressie de tolerantie voor ovarile 139
suppressie en de voorkeur van de patint meegenomen te worden. 140
141 142
http://www.iknl.nl/
-
Conceptstukken modulaire revisie richtlijn borstkanker. Nog niet geautoriseerd. www.iknl.nl 4
van 57
Aanbevelingen 143
Overweeg bij jonge vrouwen (< 35 jaar) met hormoonreceptor positieve borstkanker en een indicatie 144
voor (neo)adjuvante chemotherapie volgens de Nederlandse richtlijn ovarile suppressie toe te 145
voegen aan de adjuvante behandeling met tamoxifen, indien de premenopauzale status persisteert. 146
147
Bij een indicatie voor adjuvante endocriene therapie bij premenopauzale patinten maar een contra-148
indicatie voor tamoxifen valt een aromataseremmer met LHRH agonist te overwegen. 149
150
Referenties 151
1. Baum M, Hackshaw A, Houghton J, Rutqvist, Fornander T, Nordenskjold B, et al. Adjuvant 152
goserelin in pre-menopausal patients with early breast cancer: results from the ZIPP study. Eur J 153
Canceer 2006; 42: 895-904. 154
2. Bliss J et al. Ovarian ablation or suppression in premenopausal early breast cancer: results from 155
the international adjuvant breast cancer ovarian ablation or suppression group. J Nat Cancer Inst 156
2007; 99: 516-25. 157
3. Burstein HJ, Lacchetti C, Anderson H, Buchholz TA, Davidson NE, Gelmon KE, et al. Adjuvant 158
endocrine therapy for women with hormone receptor-positive breast cancer: American Society of 159
Clinical Oncology clinical practice guideline update on ovarian suppression. J Clin Oncol 2016; 160
34: 1-15. 161
4. Coates AS, Winer EP, Goldhirsch A, Gelbert RD, Gnant M, Piccart-Gebhart M, et al. Tailoring 162
therapies-improving the management of early breast cancer: St Gallen International Expert 163
Consensus on the primary therapy of early breast cancer 2015. Ann Oncol 2015; 26: 1533-46. 164
5. Francis PA, Regan MM, Fleming GF, Lang I, Ciruelos E, Bellet M, et al. Adjuvant ovarian 165
suppression in premenopausal breast cancer. NEJM 2015; 372: 436-46. 166
6. Gnant M, Mlineritsch B, Stoeger H, Luschin-Ebengreuth G, Knauer M, Moik M, et al. Zolendronic 167
acid combined with adjuvant endocrine therapy of tamoxifen versus anastrazol plus ovarian 168
function suppression in premenopausal early breast cancer: final analysis of the Austrian Breast 169
Cancer and Colorectal Cancer Study Group Trial 12. Ann Oncol 2015; 26: 313-20. 170
7. Pagani O, Reg Tan MM, Walley BA, Fleming GF, Colleoni M, Lang I, et al. Adjuvant exemestane 171
with ovarian suppression in premenopausal breast cancer. NEJM 2014; 371: 107-18. 172
8. Tevaarwerk AJ, Wang M, Zhao F, Fetting JH, Cella D, Wagner LI, et al. Phase III comparison of 173
tamoxifen versus tamoxifen plus ovarian function suppression in premenopausal women with 174
node-negative, hormone receptor-positive breast cancer (E-3193, INT-0142): a trial of the 175
Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 2014; 32: 3948-58. 176
9. Yan S, Li K, Jiao X, Zou H. Tamoxifen with ovarian function suppression versus tamoxifen alone 177
as an adjuvant treatment for premenopausal breast cancer: a meta-analysis of published 178
randomized controlled trials. Onco Targets Ther 2015; 8: 1433-41 179
180
181
http://www.iknl.nl/
-
Conceptstukken modulaire revisie richtlijn borstkanker. Nog niet geautoriseerd. www.iknl.nl 5
van 57
3 Adjuvante therapie met botsterkte benvloedende (calcium-regulerende) 182 middelen: bisfosfonaten (oraal en intraveneus) en denosumab. 183 184 Literatuurbeschrijving 185
Twee van de drie gepubliceerde studies betreffende adjuvant oraal clodronaat bij borstkanker lieten 186
een overlevingsvoordeel zien [Diel 2008, Powles 2006]. Een studie toonde geen verschil [Saarto 187
2004]. Resultaten van een andere orale bisfosfonaat, te weten ibandronaat, volgen op korte termijn uit 188
de TEAM-IIB studie. Met betrekking tot intraveneus (iv) zoledroninezuur zijn er drie studies [Gnant 189
2009, Eidtmann 2013, Hadji 2015 ], die een ziektevrij overlevingsvoordeel voor de toevoeging van 190
zoledroninezuur aan adjuvant endocriene therapie beschreven. Calcium en vitamine D werden in alle 191
studies standaard toegevoegd aan de behandeling met zoledroninezuur. De Oostenrijkse 192
borstkankerstudiegroep randomiseerde 1.800 premenopauzale vrouwen met hormoonreceptor 193
positieve stadium I-II borstkanker tussen 3 jaar tamoxifen met gosereline of 3 jaar anastrozol met 194
gosereline, en tussen wel of niet zoledroninezuur 4 mg iv 1x6 maanden voor 3 jaar (2x2 factorial 195
ontwerp). Slechts 5,4% van de patinten had (neo-)adjuvante chemotherapie gekregen. 85% van de 196
patinten had een sterk hormoonreceptor positieve tumor. Er was geen verschil in recidiefvrije 197
overleving tussen tamoxifen of anastrozol, maar er was wel een 35% vermindering in recidiefkans 198
voor de groep die zoledroninezuur had gekregen (HR 0,65; 95%CI 0,46-0,92). Daarnaast viel op dat in 199
de groep die zoledroninezuur had ontvangen ook significant minder viscerale metastasen waren 200
opgetreden, naast botmetastasen [Gnant 2009]. Vergelijkbare resultaten werden gerapporteerd voor 201
stadium I-IIIa postmenopauzale hormoonreceptor positieve borstkankerpatinten die 5 jaar adjuvant 202
letrozol kregen en gerandomiseerd werden tussen direct starten met zoledroninezuur of pas bij het 203
optreden van een fractuur dan wel een verhoogd fractuurrisico. Zoledroninezuur werd gedoseerd 4 mg 204
iv 1x6 maanden gedurende 5 jaar [Eidtmann 2013]. Na een mediane follow-up van 60 maanden bleek 205
dat direct starten met zoledroninezuur een 34% risico reductie gaf op recidief borstkanker (HR 0,66) 206
[Eidtmann 2013]. In de AZURE studie werden 3.360 patinten met stadium II-III borstkanker 207
gerandomiseerd tussen wel of geen zoledroninezuur (6x4mg iv q 3 a 4 weken, 8x4mg iv q 3 maanden, 208
en 5x4 mg iv q 6 maanden) toegevoegd aan standaard adjuvant systemische therapie gedurende 5 209
jaar. Hiervan was slechts 31% van de patinten meer dan 5 jaar postmenopauzaal, 78% had ER+ 210
ziekte, 32% had een T1 tumor, en 95% had adjuvant chemotherapie ontvangen. Met een mediane 211
follow-up van 84 maanden (7 jaar) jaar was er geen verschil in ziektevrije overleving. Wel verminderde 212
zoledronaat het optreden van skeletmetastasen, zowel als eerste event (HR 078, 95% CI 063-096; 213
p=0020) als gedurende de follow-up [Coleman 2014]. In vooraf gedefinieerde subgroepanalyses 214
bleek ER status geen rol te spelen, maar wel de menopauzale status. Bij de vrouwen die meer dan 5 215
jaar postmenopauzaal waren, gaf toevoeging van zoledroninezuur een significante verbetering van de 216
ziektevrije overleving (HR 077, 95% CI 063096), echter niet significant voor overleving (HR 081, 217
95% CI: 0631.04). 218
Coleman (2010) concludeerde uit data van de AZURE studie dat adjuvant bisfosfonaten alleen werken 219
in een oestrogeenarm milieu. 220
221
De meta-analyse [EBCTCG Lancet 2015] laat eveneens alleen in postmenopauzale patinten een 222
voordeel van bisfosfonaten zien ten aanzien van recidief reductie (RR 086, 95% CI 078094; 223
2p=0002), recidief op afstand (082, 074092; 2p=00003), skelet recidief (072, 060086; 224
2p=00002), en borstkanker mortaliteit (082, 073093; 2p=0002). In ruim 11.000 postmenopauzale 225
vrouwen was er een 10-jaars overleving winst van 3.3%; de borstkanker sterfte reduceerde van 18% 226
in de controle arm naar 14.7 % in de bisfosfonaat arm. De Europese consensus groep [Hadji 2015] 227
adviseert op basis van deze data om adjuvant bisfosfonaten (clodronaat 1600 mg dagelijks oraal of 228
zoledronaat 4 mg 2x per jaar iv gedurende een periode van 3 jaar) aan te bieden aan intermediair of 229
hoog risico postmenopauzale (natuurlijk of genduceerde) patinten. Intermediair of hoog risico 230
postmenopauzaal werd niet verder gedefinieerd. 231
Met betrekking tot denosumab, een ander botsterkte benvloedend middel, is er nog geen publicatie. 232
Op het San Antonio Breast Cancer Symposium 2015 werd de impact van adjuvant denosumab op 233
ziektevrije overleving gepresenteerd door M. Gnant [ABCCSG, SABCS 2015]. Adjuvant denosumab 234
http://www.iknl.nl/
-
Conceptstukken modulaire revisie richtlijn borstkanker. Nog niet geautoriseerd. www.iknl.nl 6
van 57
60 mg 2 keer per jaar, gedurende nog een te definiren aantal jaren verbeterde de DFS met een 235
borderline significantie (HR0.8, 0=0.051). Follow-up data en data van de (neo)adjuvante D-CARE trial 236
waarin denosumab 120mg wordt bestudeerd volgen. 237
238
Toxiciteit 239
Bij een derde van de patinten behandeld met een bisfosfonaat treedt bij de eerste toediening van iv 240
of maandelijkse orale dosis bisfosfonaat een acute fase reactie op met onder andere koorts, spierpijn, 241
en lymfopenie [Watts 2010]. Hypofosfatemie komt bij > 10% voor. Nierfunctiestoornissen komen bij 1-242
10% voor. Controle op nierfunctiestoornissen door middel van bloedonderzoek op kreatinine voor en 243
na starten wordt geadviseerd. Bisfosfonaten (iv, oraal) kunnen alleen bij een klaring van minstens 30 244
ml/min gegeven worden. Nierfunctiestoornissen zijn gerelateerd aan de piekdosis en bij correcte iv 245
toediening treden deze nauwelijks op [Watts 2010]. Spierpijn, anemie, hoofdpijn en hypocalciemie 246
komen bij 1-10% voor. 247
Osteonecrose van de kaak is een relatief zeldzame (0,1-1%), maar ernstige complicatie, gedefinieerd 248
als bloot liggend kaakbot dat niet binnen 8 weken heelt [Khosla 2007]. Bij orale bisfosfonaten lijkt 249
osteonecrose van de kaak zelden voor te komen [Woo 2006]. Orale bisfosfonaat therapie voor 250
osteoporose en clodronaat in een oncologische indicatie leidt zelden tot deze aandoening (1 op 251
10.000 tot
-
Conceptstukken modulaire revisie richtlijn borstkanker. Nog niet geautoriseerd. www.iknl.nl 7
van 57
kans op recidief ziekte die nog behaald kan worden nadat de patint de adjuvante systeemtherapie 288
zou hebben afgerond. Gesteld dat de indicatie voor adjuvante behandeling geldt indien de winst op 289
10-jaars overleving 3% of meer is, dan kan berekend worden welke patinten hiervoor in aanmerking 290
zouden kunnen komen. Bij een HR van 0.82 voor adjuvante bisfosfonaten ten opzichte van geen 291
adjuvante bifosfanaten kan gesteld worden dat patinten met een 10-jaars overleving van 84% of 292
minder nadat (neo)adjuvante systemische therapie is meegerekend in aanmerking zouden kunnen 293
komen voor adjuvante behandeling met een bisfosfonaat . Zowel oraal clodronaat als iv zoledronaat 294
zijn opties en werden in de studies 3 jaar gegeven. Clodronaat betreft dan dagelijkse inname van 295
meerdere tabletten met vooral risico op maagdarmbezwaren, terwijl zoledroninezuur 2x per jaar in een 296
dosis van 4mg intraveneus wordt gegeven en meer acute infuus reacties en osteonecrose geeft. 297
Resultaten van ibandronaat volgen op korte termijn uit de TEAMIIB studie. Er zijn geen gepubliceerde 298
gegevens dat alendroninezuur, pamidroninezuur en/of risedroninezuur effect hebben voor een 299
oncologische indicatie. Er zijn nog geen gepubliceerde gegevens over de waarde van denosumab als 300
oncologische behandeling. 301
302
Bij start en tijdens gebruik van de behandeling dient de nierfunctie gecontroleerd te worden, waarbij 303
over de frequentie geen eenduidig advies te geven is. Bij start van bisfosfonaten dient indien er geen 304
sprake is van hypercalciemie calcium en vitamine D te worden toegevoegd (minimaal 500 mg 305
respectievelijk 400IE). 306
Bij start van de behandeling is het van belang genformeerd te zijn over de gebitsstatus en 307
laagdrempelig de tandarts te consulteren. Kaakbotnecrose kan deels worden voorkomen door tijdens 308
de behandeling geen ingrepen door de tandarts of kaakchirurg te laten verrichten, behalve wanneer 309
dit strikt noodzakelijk is. 310
311 Aanbevelingen 312
Bij postmenopauzale vrouwen met stadium 2-3 borstkanker en een 10-jaars overleving van 84% of 313
minder, nadat het effect van de adjuvante systeemtherapie is meegerekend, dient toevoeging van een 314
bisfosfonaat (clodronaat oraal of zoledroninezuur intraveneus) aan de adjuvante systemische therapie 315
voor de duur van 3 jaar in combinatie met calcium en vitamine D overwogen en met de patint 316
besproken te worden. 317
318 Referenties 319
1. Clzardin P, Ebetino FH, Fournier PG. Bisphosphonates and cancer-induced bone disease: 320
beyond their antiresorptive activity. Cancer Res. 2005 Jun 15;65(12):4971-4. 321
2. Coleman RE, Thorpe HC, Cameron D, et al. Adjuvant Treatment with Zoledronic Acid in Stage 322
II/III Breast Cancer. The AZURE Trial (BIG 01/04). Cancer Res 2010;70(24 Suppl.): Abstract nr 323
S4-5. 324
3. Coleman R, de Boer R, Eidtmann H, et al. Zoledronic acid (zoledronate) for postmenopausal 325
women with early breast cancer receiving adjuvant letrozole(ZO-FAST Study): final 60-month 326
results. Ann Oncol 2013;24:398-405. 327
4. Diel IJ, Jaschke A, Solomayer EF, et al. Adjuvant oral clodronate improves the overall survival of 328
primary breast cancer patients with micrometastases to the bone marrow: a long-term follow-up. 329
Ann Oncol. 2008; 19:2007-11. 330
5. Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG), Coleman R, PowlesT et al. 331
Adjuvant bisphosphonate treatment in early breast cancer: metaanalysesof individual patient data 332
from randomised trials. Lancet 2015; 386:13531361. 333
6. Gnant M,Mlineritsch B,Schippinger W, et al: Endocrine therapy plus zoledronic acid in 334
premenopausal breast cancer. N Engl J Med 2009;360:679-691. 335
7. Hadji P, Coleman RE, Wilson C, et al. Adjuvant bisphosphonates in early breast cancer: 336
consensus guidance for clinical practice from a European Panel. Ann Oncol 2016. 337
8. Khosla S et al: Bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw: report of a task force of the 338
American Society for Bone and Mineral Research. J Bone Miner Res. 2007 Oct;22(10):1479-91. 339
http://www.iknl.nl/file:///C:/Users/jrkroep/AppData/Local/Microsoft/Windows/Temporary%20Internet%20Files/Content.Outlook/H9U3LLPP/Cancer%20Res.%202005%20Jun%2015;65(12):4971-4http://www.springerlink.com/index/T1055R73771T754U.pdfhttp://www.springerlink.com/index/T1055R73771T754U.pdfhttp://www.google.nl/url?sa=t&rct=j&q=&esrc=s&source=web&cd=1&cad=rja&ved=0CDMQFjAA&url=http%3A%2F%2Fwww.ncbi.nlm.nih.gov%2Fpubmed%2F18664560&ei=C5E4UZX1A4nYPM6WgLgK&usg=AFQjCNGLBDRXGYOorKoZa7WNRhQxWoOF-Q&sig2=mOYCfvgK-_xuQUlGmSNoBQhttp://www.google.nl/url?sa=t&rct=j&q=endocrine%20therapy%20plus%20zoledronic%20acid%20in%20premenopausal%20breast%20cancer.&source=web&cd=1&cad=rja&ved=0CDgQFjAA&url=http%3A%2F%2Fwww.nejm.org%2Fdoi%2Ffull%2F10.1056%2FNEJMoa0806285&ei=jN84Ufa3CsnvOsXFgNgE&usg=AFQjCNHrTMzqW7LexcnRaXD0efJ0LAUCLw&bvm=bv.43287494,d.d2khttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17663640
-
Conceptstukken modulaire revisie richtlijn borstkanker. Nog niet geautoriseerd. www.iknl.nl 8
van 57
9. Powles T, Paterson A, McCloskey E, et al. Reduction in bone relapse and improved survival with 340
oral clodronate for adjuvant treatment of operable breast cancer [ISRCTN83688026]. Breast 341
Cancer Res. 2006;8(2):R13. 342
10. Saarto T, Vehmanen L, Virkkunen P, et al. Ten-year follow-up of a randomized controlled trial of 343
adjuvant clodronate treatment in node-positive breast cancer patients. Acta Oncol. 344
2004;43(7):650-6. 345
11. Watts NB, Diab DL. Long-term use of bisphosphonates in osteoporosis. J Clin Endocrinol Metab. 346
2010 Apr;95(4):1555-65. 347
12. Woo S-B, Hellstein JW, Kalmar JR. Systematic review: Bisphosphonates and osteonecrosis of 348
the jaws. Ann Int Med 2006; 144:753-61. 349
350
http://www.iknl.nl/http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16542503http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16542503http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=2004%5Bpdat%5D+AND+Saarto%5Bfirst+author%5D&cmd=detailssearchhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=2004%5Bpdat%5D+AND+Saarto%5Bfirst+author%5D&cmd=detailssearchhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20173017http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16702591
-
Conceptstukken modulaire revisie richtlijn borstkanker. Nog niet geautoriseerd. www.iknl.nl 9
van 57
4 Aanbevolen duur van adjuvante endocriene therapie bij hormoonreceptor 351 positieve borstkanker bij premenopauzale vrouwen. 352 353
Literatuurbeschrijving 354
Twee systematische review vergeleken adjuvante behandeling met 5 jaar endocriene therapie met 355
een langere duur bij pre- en postmenopauzale vrouwen [Al-Mubarak 2014, Petrelli 2013]. Alleen in de 356
systematische review van Al-Mubarak et al (2014) is de uitkomstmaat recurrence gestratificeerd voor 357
menopauzale status [Al-Mubarak 2014]. Twee gerandomiseerde klinische studies (randomized clinical 358
trials, RCTs) zijn gevonden met de juiste vergelijking en premenopauzale vrouwen [Davies 2013, 359
Tormey 1996]. 360
361
Kwaliteit van bewijs. 362
In de systematische review van Al-Mubarak et al (2014) is geen protocol gedentificeerd, geen 363
gedupliceerde studie-selectie uitgevoerd, geen lijst van gexcludeerde studies gegeven, de details 364
van de gencludeerde studies zijn niet beschreven, de studies zijn niet beoordeeld en de publication 365
bias is niet beschreven [Al-Mubarak 2014]. Dit alles kan leiden tot bias. De review van Petrelli heeft de 366
uitkomstmaat niet gestratificeerd voor menopauzale status en deed geen meta-analyse van gegevens 367
op patintenniveau [Petrelli 2013]. 368
369
De studie van Davies et al (2013) heeft geen details gerapporteerd over de allocation concealment en 370
de blindering van de persoon die de uitkomstmaat scoorde [Davies 2013]. De studie van Tormey et al 371
(1996) heeft geen details gerapporteerd over blindering van de patinten, zorg-personeel en de 372
persoon die de uitkomstmaat scoorde, geen details over missing data en er is geen protocol genoemd 373
[Tormey 1996]. 374
375
Effect op totale overleving 376
Er zijn geen studies gevonden die naar het effect op totale overleving gekeken hebben. 377
378
Effect op ziektevrije overleving. 379
Er zijn geen studies gevonden die naar het effect op ziektevrije overleving gekeken hebben. 380
381
Effect op progressievrije overleving 382
Er zijn geen studies gevonden die naar het effect op progressievrije overleving gekeken hebben. 383
384
Effect op kwaliteit van leven 385
Er zijn geen studies gevonden die naar het effect op kwaliteit van leven gekeken hebben. 386
387
Effect op toxiciteit 388
De ATLAS studie van Davies rapporteerde bij patinten behandeld met nogmaals 5 jaar tamoxifen 389
vaker longembolie (41 versus 21 patinten), beroerte (130 versus 119) en endometriumcarcinoom 390
(116 versus 63). In de studie van Fisher werd endometriumcarcinoom gerapporteerd bij 6 patinten 391
met tamoxifen en bij 3 patinten met placebo [Fisher 2001]. 392
393
Effect op recurrence 394
Er is een niet significant verschil gevonden tussen premenopauzale patinten behandeld met een 395
adjuvante endocriene therapie van 5 jaar of een adjuvante endocriene therapie van langer dan 5 jaar 396
(OR 0.80 (95%-BI:0.60 to 1.06)) [Davies 2013, Tormey 1996]. 397
398 Conclusie 399
Er is bewijs van lage kwaliteit dat bij premenopauzale vrouwen met een hormoonreceptor positieve 400
borstkanker er geen verschil is in het optreden van recidief ziekte tussen de groep met een tien of vijf 401
jaar durende adjuvante endocriene therapie met tamoxifen 402
Davies 2013, Tormey 1996 403
http://www.iknl.nl/
-
Conceptstukken modulaire revisie richtlijn borstkanker. Nog niet geautoriseerd. www.iknl.nl
10 van 57
Overwegingen 404
Twee systematische reviews vergeleken de standaard duur van adjuvante endocriene behandeling 405
(gedefinieerd als vijf jaar) met een langere behandelingsduur (gedefinieerd als langer dan vijf jaar) bij 406
zowel pre- als postmenopauzale patinten [Al-Mubarak 2014, Petrelli 2013]. De review van Petrelli 407
(2013) poolde de resultaten van 8 gerandomiseerde studies die een behandelduur van 5 jaar met 408
tamoxifen en/of een aromataseremmer vergeleken met een langere behandelduur [Petrelli 2013]. 409
Deze review vond een afname in recidief (RR 0.72; 95%CI 0.56-0.92) en in borstkanker-gerelateerde 410
sterfte (RR 0.78; 95%CI 0.68-0.9), maar deed geen meta-analyse op patintenniveau en omvat 411
voornamelijk postmenopauzale patinten. De review van Al-Mubarak (2014) omvat 5 412
gerandomiseerde studies die 5 jaar tamoxifen vergeleken met een langere behandelduur [Al-Mubarak 413
2014]. Beide reviews includeerden de aTTom trial (2013), een RCT die alleen nog als abstract maar 414
niet als full paper is gepresenteerd. Het overgrote merendeel van de patinten in beide reviews is 415
postmenopauzaal. Beide studies geven geen aparte resultaten over 5 jaar versus langere 416
behandelduur voor premenopauzale patinten, en Al-Mubarak vond geen verschil in optreden van 417
recidief tussen pre- en postmenopauzale patinten. Het risico op recidief bleek met een langere 418
behandelduur van tamoxifen bij premenopauzale patinten niet significant lager (RR 0.80; 95%CI 419
0.57-1.12) dan bij postmenopauzale patinten (RR 0.86; 95%CI 0.64-1.14), maar wel lager bij 420
klierpositieve ziekte (pre -en postmenopauzaal) (RR 0.76; 95%CI 0.63-0.92) [Petrelli 2013]. 421
422
Vier RCTs zijn gevonden met de vergelijking van 5 jaar of langer tamoxifen bij (onder andere) 423
premenopauzale vrouwen [Davies 2013, Tormey 1996 3,4]. Er zijn bij premenopauzale vrouwen geen 424
RCTs naar een langere duur van andere vormen van adjuvante endocriene therapie. 425
Tormey randomiseerde 194 klierpositieve borstkankerpatinten (waarvan 106 premenopauzaal) die in 426
2 ECOG studies (ECOG 4181 en ECOG 5181) waren behandeld met operatie, adjuvant 427
chemotherapie en 5 jaar tamoxifen naar al dan niet nogmaals 5 jaar tamoxifen [Tormey 1996]. De 428
mediane follow-up was 5.6 jaar sinds randomisatie. Na 5 jaar was de ziektevrije overleving 85% met 429
tamoxifen en 73% in de controle groep (p=0.10), en de overleving 86% met tamoxifen en 89% in de 430
controle groep (p=0.52). Recidief trad op bij 7/57 premenopauzale patinten met tamoxifen en 9/49 431
geobserveerde premenopauzale patinten (RR 0.67; 95%CI 0.27-1.66, p=0.38). Bij postmenopauzale 432
patinten met tamoxifen werd bij 8/43 een recidief vastgesteld tegen 14/44 geobserveerde patinten 433
(p=0.16). In deze studie overleden 6 patinten met tamoxifen en 2 geobserveerde patinten, allen 434
zonder recidief borstkanker. 435
Fisher vond in een tweede randomisatie van 1172 patinten in de NSABP B-14 geen voordeel van 436
een verlenging van de behandelduur van tamoxifen van 5 naar 10 jaar [Fisher 2001]. Na een mediane 437
follow-up van 7 jaar was de DFS 78% in de tamoxifen groep versus 82% in de placebo groep 438
(p=0.03). Bij 305 patinten jonger dan 50 jaar was de DFS 86% met tamoxifen en 90% met placebo 439
(RR=1.50, 95%CI 0.86-2.60). 440
De Schotse Adjuvant Tamoxifen Trial van Stewart [2001] randomiseerde 342 patinten (van wie de 441
meesten postmenopauzaal) behandeld met 5 jaar adjuvant tamoxifen naar chronisch tamoxifen tot 442
aan relaps of naar observatie [Stewart 2001]. Deze studie vond geen voordeel van voortzetten van 443
tamoxifen: recidief trad op bij 49/173 patinten met chronisch tamoxifen en bij 38/169 van de 444
geobserveerde patinten. 445
De ATLAS studie van Davies randomiseerde 12894 vrouwen met borstkanker die 5 jaar adjuvant 446
tamoxifen hadden gebruikt naar al dan niet nogmaals 5 jaar adjuvant tamoxifen [Davies 2013]. Van de 447
6846 vrouwen met hormoonreceptor positieve borstkanker was 10% premenopauzaal en 19% jonger 448
dan 45 jaar. Na inclusie gebruikte 84% van de patinten na 2 jaar nog de voorgestelde tamoxifen. Van 449
alle in leven zijnde patinten was 15 jaar na de diagnose nog 77% in follow-up en de mediane duur 450
van follow-up bedroeg 7.6 jaar. Er waren 617 recidieven bij de patinten met tamoxifen versus 711 451
recidieven bij de controle patinten (RR 0.84; 95% CI 0.76-0.94). Bij premenopauzale patinten werd 452
bij 64 in de tamoxifen groep en bij 73 in de controle groep een recidief vastgesteld (RR 0.82; 95%CI 453
0.61-1.10). Borstkanker-gerelateerde sterfte was na 5 jaar na inclusie (dus na totaal 10 jaar tamoxifen 454
of na 5 jaar tamoxifen en 5 jaar follow-up) 5.8% bij behandelde patinten versus 6.0% bij de controle 455
patinten (RR 0.97; 95%CI 0.79-1.18) en na 10 jaar respectievelijk 12.2 versus 15.0% (RR 0.71; 456
http://www.iknl.nl/file:///C:/Users/TVe0409.10239/AppData/Local/Microsoft/Windows/Temporary%20Internet%20Files/Content.Outlook/QHN0GBY0/PICO%20Duur%20adjuvant%20HT%20premeno%20CS.DOCX%23_ENREF_3file:///C:/Users/TVe0409.10239/AppData/Local/Microsoft/Windows/Temporary%20Internet%20Files/Content.Outlook/QHN0GBY0/PICO%20Duur%20adjuvant%20HT%20premeno%20CS.DOCX%23_ENREF_4
-
Conceptstukken modulaire revisie richtlijn borstkanker. Nog niet geautoriseerd. www.iknl.nl
11 van 57
95%CI 0.58-0.88). In de ATLAS trial was het risico op endometriumcarcinoom 3.1% bij 10 jaar 457
tamoxifen versus 1.6% bij 5 jaar tamoxifen (RR 1.74; 95%CI 1.30-2.34). Voor longembolie was het RR 458
met 10 jaar versus 5 jaar tamoxifen verhoogd met 1.87 (95%CI: 1.13-3.07). 459
De in 2013 gerapporteerde Britse RCT aTTom trial met 6953 patinten is in 2016 nog niet als full 460
paper gepubliceerd en kon derhalve niet worden beoordeeld. 461
462
Meer dan de helft van alle recidieven bij hormoonreceptor positief borstkanker treedt pas op na 5 jaar 463
na de primaire diagnose. Uit de Oxford EBCTCG overview [EBCTCGC 2011] blijkt dat (2 tot) 5 jaar 464
adjuvant tamoxifen het risico op recidief en borstkanker-gerelateerde sterfte met 1/3 doet afnemen en 465
dat dit effect aanhoudt tot zeker 10 jaar na stoppen van tamoxifen [EBCTCG 2011]. Dit effect is in 466
deze overview iets onderschat omdat zeker 18% van de patinten binnen 2 jaar voortijdig stopte met 467
tamoxifen. 468
De Oxford overview [EBCTCGC 2011] en de systematische review van Al-Mubarak [2014] vinden 469
daarnaast geen verschil in voordeel van 5 jaar adjuvant tamoxifen tussen pre- en postmenopauzale 470
patinten. De meeste studies naar de waarde van 10 versus 5 jaar adjuvant tamoxifen tonen met een 471
langere behandelduur minder recidief ziekte zonder overlevingswinst. Hierbij dient opgemerkt te 472
worden dat een aantal studies hiervan underpowered zijn en dat een minderheid van de patinten 473
premenopauzaal was. Er zijn bij premenopauzale vrouwen geen studies naar een langere duur van 474
andere vormen van adjuvante endocriene therapie zoals tamoxifen en/of een aromataseremmer met 475
ovarile suppressie. In absolute zin is het voordeel van een adjuvante behandeling groter bij een 476
hoger risico op recidief borstkanker. Bij postmenopauzale patinten vermindert voortzetting van 477
adjuvante endocriene therapie met een aromataseremmer na 5 jaar de kans op recidief en 478
borstkanker gerelateerde sterfte van patinten met klierpositieve ziekte [Goss 2005]. Factoren die in 479
de ATAC studie correleerden met een risico op relapse na 5 jaar waren tumorgrootte, lymfklierstatus 480
en bepaalde genexpressieprofielen [Sestak 2013]. Het lijkt derhalve logisch om bekende risicofactoren 481
voor recidief zoals lymfklier-positieve ziekte mee te wegen in de beslissing tot verlenging van de duur 482
van adjuvante endocriene therapie. Uiteraard dient in deze afweging de tolerantie voor tamoxifen en 483
de voorkeur van de patint meegenomen te worden. 484
485
Aanbevelingen (zwak volgens GRADE methodologie) 486
Overweeg bij premenopauzale vrouwen met hormoonreceptor positieve borstkanker met lymfklier-487
positieve ziekte adjuvante behandeling met tamoxifen gedurende een behandelduur van 10 jaar. 488
489
Referenties 490
1. Al-Mubarak M, Tibau A, Templeton AJ, et al. Extended adjuvant tamoxifen for early breast cancer: 491
a meta-analysis. PloS one. 2014; 9: e88238. PMC3930532. 492
2. Davies C, Pan H, Godwin J, et al. Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years 493
versus stopping at 5 years after diagnosis of oestrogen receptor-positive breast cancer: ATLAS, a 494
randomised trial. Lancet. 2013; 381: 805-16. PMC3596060. 495
3. EBCTCGC. Relevance of breast cancer hormone receptors and other factors to the efficacy of 496
adjuvant tamoxifen: patient-level meta-analysis of randomized trials. Lancet 2011; 378: 771-84 497
4. Fisher B et al. Five versus more than five years of tamoxifen therapy for lymph node-negative 498
breast cancer: updated findings from the Nationael Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-499
14 randomized trial. J Natl Cancer Inst 2001; 93: 684-90. 500
5. Goss PE, Ingle JN, Martino S, et al. Randommized trial of letrozole following tamoxifen as 501
extended adjuvant therapy in receptor-positive breast cancer: updated findings from NCIC CTG 502
MA.17. J Natl Cancer Inst 2005: 97: 1262-71 503
6. Petrelli F, Coinu A, Cabiddu M, Ghilardi M, Lonati V, Barni S. Five or more years of adjuvant 504
endocrine therapy in breast cancer: a meta-analysis of published randomised trials. Breast cancer 505
research and treatment. 2013; 140: 233-40. 10.1007/s10549-013-2629-4. 506
7. Sestak I, Dowsett M et al. Factors predicting late recurrence for estrogen receptor-positive breast 507
cancer. J Natl Cancer Inst 2013; 105: 1504-11. 508
http://www.iknl.nl/
-
Conceptstukken modulaire revisie richtlijn borstkanker. Nog niet geautoriseerd. www.iknl.nl
12 van 57
8. Stewart HJ et al. Scottish adjuvant tamoxifen trial: a randomized study updated to 15 years. J Natl 509
Cancer Inst 2001; 93: 456-62. 510
9. Tormey DC, Gray R, Falkson HC. Postchemotherapy adjuvant tamoxifen therapy beyond five 511
years in patients with lymph node-positive breast cancer. Eastern Cooperative Oncology Group. 512
Journal of the National Cancer Institute. 1996; 88: 1828-33. 513
514
http://www.iknl.nl/
-
Conceptstukken modulaire revisie richtlijn borstkanker. Nog niet geautoriseerd. www.iknl.nl
13 van 57
5 Systemische behandeling van een locoregionaal recidief 515 516
Dit is een samenvoeging van de module systemische behandeling locoregionaal recidief uit de 517
richtlijn 2012 en de nieuwe uitgangsvraag Bij patinten met een lokaal en/of regionaal recidief, is het 518
behandelen met aanvullend chemotherapie van invloed op de OS, PFS en/of RR?. 519
520
Literatuurbespreking 521
Door de positieve resultaten van adjuvante systemische behandeling na primaire locoregionale 522
behandeling van stadium I en II borstkanker en de veelal trage groeisnelheid van borstkanker wordt 523
een locoregionaal recidief vaak pas na jaren manifest. In de CALOR trial is de toegevoegde waarde 524
van adjuvante chemotherapie bij behandeling van het locoregionaal recidief uitgezocht [Aebi 2014]. 525
Aebi randomiseerde 162 patinten met een lokaal en/of regionaal recidief naar wel of geen 526
aanvullende chemotherapie. Adjuvante behandeling door middel van radiotherapie, endocriene 527
therapie en/of anti-HER2 targeted therapie was toegestaan. De studie is wegens gebrek aan accrual 528
vervroegd gesloten, en is geanalyseerd met 58 events in plaats van de beoogde 124 events. 529
530
De studie heeft een laag risico op bias voor objectieve uitkomsten (zoals totale overleving). Door de 531
afwezigheid van blindering is er echter een hoog risico op bias voor subjectieve uitkomsten (ziektevrije 532
overleving en recurrence rate). Door het lage aantal events is er afgewaardeerd voor imprecisie. 533
534
Effect op totale overleving 535
Na een mediane follow-up van 4,9 jaar was de totale overleving beter na chemotherapie HR 0.41 536
(95%CI 0.19-0.89, p=0.024). Dit bleek vooral te berusten op de (gestratificeerde) subgroep van 537
estrogeen receptor negatieve patinten (58 patinten). De patinten met een oestrogeenreceptor-538
positieve tumor die chemotherapie kregen, hadden een 5-jaars totale overleving van 94% (95%CI 82-539
98) versus 80% (95%CI 63-90) bij patinten met oestrogeenreceptor-positieve tumoren zonder 540
chemotherapie (HR=0,40 (95%CI 0,12-1,28). Bij de oestrogeenreceptor negatieve patintengroep was 541
dit 79% (95%CI 55-91) versus 69% (95%CI 47-93) (HR=0,43 (95%CI 0,15-1,24) [Aebi 2014]. 542
543
Effect op ziektevrije overleving en recurrence rate 544
Na een mediane follow-up van 4,9 jaar werd een significante verbetering van de ziektevrije overleving 545
gevonden voor de chemotherapie groep van 69% (95%CI 56-79) versus 57% (95%CI 44-67) in de 546
niet-chemotherapie groep (HR=0,59 (95%CI 0,35-0.99) [Aebi 2014]. 547
De patinten met een oestrogeenreceptor negatieve tumor die chemotherapie kregen, hadden een 548
significant betere 5-jaars ziektevrije overleving dan de patinten met een oestrogeenreceptor 549
negatieve tumor die geen chemotherapie kregen (HR 0,32 (95%CI 0,14-0,73). Dit verschil was niet 550
gerapporteerd bij de patinten met oestrogeenreceptor-positieve tumoren [Aebi 2014]. 551
552
De trial van de Swiss Group for Clinical Cancer Research (SAKK) randomiseerde tamoxifen versus 553
geen adjuvante therapie in 178 patinten. Deze trial toonde na 11,6 jaar een verbetering in ziektevrije 554
overleving van 6,5 jaar versus 2,7 jaar, maar geen overlevingswinst [Borner 1994, Waeber 2003]. 555
Enkele studies onderzochten retrospectief de rol van aanvullende chemotherapie, maar vonden geen 556
of geen significant verschil [Danoff 1983, Haylock 2000]. Op basis van de SAKK trial kan secundair 557
adjuvante endocriene therapie worden geadviseerd [Borner 1994, Waeber 2003]. 558
559
Conclusies 560
Bij behandeling van een locoregionaal recidief geeft adjuvante endocriene therapie een verbetering 561
van de ziektevrije overleving. 562
A2 Borner 1994, Waeber 2003 563
564
Er is bewijs van matige kwaliteit dat chemotherapie bij patinten met een locoregionaal recidief leidt 565
tot verbeterde (ziektevrije) 5-jaars overleving. 566
Aebi 2014 567
http://www.iknl.nl/
-
Conceptstukken modulaire revisie richtlijn borstkanker. Nog niet geautoriseerd. www.iknl.nl
14 van 57
Overwegingen 568
Bij patinten met een locoregionaal recidief (zonder metastasen op afstand) kan aanvullende 569
behandeling met chemotherapie overwogen worden na locoregionale behandeling, met name bij 570
oestrogeenreceptor negatieve tumoren. In deze groep werd het relatieve risico voor relapse met bijna 571
2/3 gereduceerd [Aebi 2014]. Patinten met een oestrogeenreceptor positieve tumor en locoregionaal 572
recidief kunnen adjuvant behandeld worden met enkel endocriene therapie [Borner 1994, Waeber 573
2003]. Chemotherapie gevolgd door endocriene therapie kan bij hormoonreceptor positieve patinten 574
met een locoregionaal recidief overwogen worden [Aebi 2014]. Met name in geval van ongunstige 575
tumorkenmerken van het recidief of indien er ten tijde van de primaire diagnose geen (neo)-adjuvante 576
chemotherapie gegeven is. Mede gezien het vervroegd afbreken van deze studie kan de kwaliteit van 577
de studie als matig worden gekwalificeerd, maar geeft wel voldoende overtuiging om deze 578
aanbeveling op te kunnen volgen. Met betrekking tot dit onderwerp is het niet te verwachten dat er 579
andere informatie ter beschikking komt. In geval van locoregionale recidieven die tegelijkertijd met of 580
na afstandsmetastasen optreden, geldt dat op basis van risico-inschatting het relatieve belang van 581
systemische en locoregionale behandeling moet worden afgewogen. In elk geval moet voor ogen 582
worden gehouden dat een ongecontroleerd locoregionaal recidief een grote morbiditeit voor de patint 583
met zich meebrengt en dat locoregionale behandeling in combinatie met systemische behandeling 584
een betere kans heeft dat te voorkomen dan systemische behandeling alleen. 585
586
Ondersteunende zorg, voorlichting 587
De diagnose van een locoregionaal recidief is voor patinten een emotioneel beladen gebeurtenis. 588
Aan de patint moet worden uitgelegd, liefst in aanwezigheid van een partner of vertrouwd persoon, 589
dat de prognose hiermee slechter is geworden en dat aanvullend onderzoek nodig is ter beoordeling 590
eventuele aanwezigheid van afstandsmetastasen. Inschakelen van de hulp van een gespecialiseerd 591
oncologie verpleegkundige is gebruikelijk 592
593
Continuteit van zorg 594
Na behandeling van het locoregionaal recidief moet de behandelaar alert zijn op vragen van de patint 595
en problemen met betrekking tot de verwerking van een terugslag. De kans op een recidief of 596
metastasering is met name de eerste jaren vrij hoog. 597
598
Aanbevelingen 599
Bij patinten met een oestrogeenreceptor negatief locoregionaal recidief (zonder metastasen op 600
afstand) kan na locoregionale behandeling aanvullende behandeling met chemotherapie overwogen 601
worden. 602
603
Bij patinten met een oestrogeenreceptor-positief locoregionaal recidief (zonder metastasen op 604
afstand) kan na locoregionale behandeling chemotherapie voorafgaande aan endocriene therapie 605
overwogen worden in geval van ongunstige tumorkenmerken van het recidief of indien er ten tijde van 606
de primaire diagnose geen (neo)-adjuvante chemotherapie gegeven is. 607
608
Referenties 609
1. Aebi S, Gelber S, Anderson SJ, et al. Chemotherapy for isolated locoregional recurrence of 610
breast cancer (CALOR): a randomised trial. Lancet Oncol 2014; 15: 156-63.10.1016/s1470-611
2045(13)70589-8. 612
2. Borner M, Bacchi M, Goldhirsch A, et al First isolated locoregional recurrence following 613
mastectomy for breast cancer: results of a phase III multicenter study comparing systemic 614
treatment with observation after excision and radiation. Swiss Group for Clinical Cancer 615
Research. J Clin Oncol 1994 Oct;12(10):2071-7. 616
3. Waeber M, Castiglione-Gertsch M, Dietrich D, et al; Swiss Group for Clinical Cancer Research 617
(SAKK). Adjuvant therapy after excision and radiation of isolated postmastectomy locoregional 618
breast cancer recurrence: definitive results of a phase III randomized trial (SAKK 23/82) 619
comparing tamoxifen with observation. Ann Oncol 2003 Aug;14(8):1215-21. 620
http://www.iknl.nl/
-
Conceptstukken modulaire revisie richtlijn borstkanker. Nog niet geautoriseerd. www.iknl.nl
15 van 57
6 Molecular Breast Imaging (MBI) / Breast Specific Gamma Imaging (BSGI) 621 622
Literatuurbespreking 623
Breast specific gamma imaging (BSGI), ook wel molecular breast imaging (MBI) genoemd, is een 624
nucleair geneeskundige techniek die gebruik maakt van een specifiek voor de mamma beeldvorming 625
ontwikkelde gammacamera en 99mTc-gelabeld sestamibi als tumortracer. Opname van deze tracer in 626
tumorcellen is gerelateerd aan neoangiogenese en toegenomen mitochondriale dichtheid in 627
tumorcellen. Bij deze techniek worden de borsten kort na intraveneuze toediening van de radioactieve 628
stof afgebeeld in 2 standaard richtingen, vergelijkbaar met mammografie, onder (pijnvrije) lichte 629
compressie; de totale duur van het onderzoek is ongeveer 40 minuten. 630
631
MBI kan net als MRI aanvullend op mammografie en echografie worden ingezet [SNM/EANM 632
Guidelines, Goldsmith 2010, Aanbevelingen NVNG 2015]. MBI heeft een hoge sensitiviteit, welke 633
onafhankelijk is van de dichtheid van het borstklierweefsel. De huidige wetenschappelijke literatuur 634
suggereert dat MBI een zeer waardevolle aanvullende techniek is voor detectie van borstkanker, met 635
een hoge diagnostische accuratesse, zoals bleek uit een recente meta-analyse [Sun 2013]; hierbij 636
werd een gepoolde sensitiviteit en specificiteit gevonden van respectievelijk 95% en 80% en een 637
sensitiviteit van 84% voor tumoren kleiner dan 1 cm; Vergelijkende studies met MRI zijn nog schaars 638
en veelal retrospectief, echter wijzen op een vergelijkbare sensitiviteit van MBI en MRI, zowel voor 639
invasief ductaal carcinoom als invasief lobulair carcinoom, waarbij MBI mogelijk zelfs het voordeel 640
heeft van een hogere specificiteit [Johnson 2014, Kim 2012, Killelea 2009, Brem 2009, Brem 2007]. 641
MBI heeft zowel diagnostische waarde in de preoperatieve setting ter uitsluiting van multifocaliteit en 642
beoordeling van de uitgebreidheid van de tumor [OConnor 2012, Zhou 2009, Spanu 2009] als voor 643
het oplossen van klinische problemen [Weigert 2012]. Er zijn aanwijzingen dat MRI beter is in het 644
detecteren van DCIS, alhoewel de verschillen klein zijn [Kim 2014, Keto 2012]. In de neoadjuvante 645
setting kan MBI ingezet worden voor respons monitoring voor het vaststellen van het tumorresidu; de 646
beschikbare resultaten suggereren dat MBI het daarbij beter doet bij tumoren van het luminale en 647
Her2 subtype dan MRI [Lee 2014]. 648
Aanvullende voordelen van MBI zijn dat het onderzoek makkelijker en sneller te interpreteren is en 649
aanzienlijk goedkoper dan een MRI. MBI geeft daarentegen nauwelijks morfologische informatie. Een 650
ander nadeel van MBI is de stralenbelasting. Bij MBI wordt momenteel een vergelijkbare 651
radionuclideactiviteit gehanteerd als bij de nucleaire diagnostiek van hart- en bijschildklierafwijkingen. 652
Dit geeft een stralenbelasting van ongeveer 5 mSv, verdeeld over het lichaam, wat maakt dat MBI op 653
dit moment (nog) niet geschikt is voor screeningsdoeleinden. De stralenbelasting van mammografie is 654
weliswaar 10x lager, echter deze is volledig geconcentreerd op de borsten; de stralenbelasting van 655
MBI op de borsten zelf is juist significant lager dan van mammografie. 656
657
MBI is een nieuwe techniek, waarvan de plaats in de dagelijkse praktijk nog nader bepaald moet 658
worden [van Loevezijn 2016]. MBI is in Nederland in drie ziekenhuizen beschikbaar. Buiten Europa 659
heeft MBI zich inmiddels ontwikkeld tot een gestandaardiseerde diagnostische modaliteit. De keuze 660
voor de techniek hangt af van de lokaal beschikbare apparatuur, capaciteit en expertise. 661
662
Referenties 663
1. Brem RF, Ioffe M, Rapelyea JA, et al. Invasive lobular carcinoma: detection with mammography, 664
sonography, MRI, breast specific gamma imaging. AJR Am J Roentgenol 2009; 192:37983. 665
2. Brem RF, Petrovich I, Rapelyea JA et al. Breast-specific gamma imaging with 99m Tc-sestamibi 666
and magnetic resonance imaging in the diagnosis of breast cancer a comparative study. Breast 667
J 2007; 13:465-469. 668
3. Goldsmith SJ, Parsons W, Guiberteau MJ et al. SNM practice guideline for breast scintigraphy 669
with breast-specific y-cameras 1.0. J Nucl Technol 2010;38:219-224. 670
4. Johnson N, Sorenson L, Bennetts L, et al. Breast-specific gamma imaging is a cost effective and 671
efficacious imaging modality when compared with MRI. Am J Surg. 2014; 207:698-701. 672
http://www.iknl.nl/
-
Conceptstukken modulaire revisie richtlijn borstkanker. Nog niet geautoriseerd. www.iknl.nl
16 van 57
5. Keto JL, Kirstein L, Sanchez DP, et al. MRI versus breast-specific gamma imaging (BSGI) in 673
newly diagnosed ductal cell carcinoma-in-situ: a prospective head-to-head trial. Ann Surg Oncol. 674
2012; 19:249-52. 675
6. Kim BS. Usefulness of breast-specific gamma imaging as an adjunct modality in breast cancer 676
patients with dense breast: a comparative study with MRI. Ann Nucl Med 2012; 26:131-137. 677
7. Kim JS, Lee SM, Cha ES. The diagnostic sensitivity of dynamic contrast-enhanced magnetic 678
resonance imaging and breast-specific gamma imaging in women with calcified and non-calcified 679
DCIS. Acta Radiol. 2014;55:668-75. 680
8. Killelea B, Gillego A, Kirsten L, et al. George Peters award: how does breast specific gamma 681
imaging affect the management of patients with newly diagnosed breast Cancer. Am J Surg 682
2009;198:4704. 683
9. Lee HS, Ko BS, Ahn SH, et al. Diagnostic performance of breast-specific gamma imaging in the 684
assessment of residual tumor after neoadjuvant chemotherapy in breast cancer patients. Breast 685
Cancer Res Treat. 2014;145(1):91-100. 686
10. OConnor MK, Hruska CB, Rhodes DJ, et al. Molecular breast imaging (MBI) in the preoperative 687
evaluation of women with biopsy-proven breast cancer. J Nucl Med 2012: 52:660-675. 688
11. Spanu A, Chessa F, Battista Meloni G, et al. Scintimammography with high resolution dedicated 689
breast camera and mammography in multifocal, multicentric and bilateral breast cancer detection: 690
a comparative study. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2009; 53:133-143. 691
12. Sun Y, Wei W, Yang HW, et al. Clinical usefulness of breast-specific gamma imaging as an 692
adjunct modality to mammography for diagnosis of breast cancer: a systemic review and meta-693
analysis. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2013; 40:450-63. 694
13. van Loevezijn AA, van Breda Vriesman AC, Neijenhuis PA, et al. Breast-specific gamma imaging 695
in breast cancer. Ned Tijdschr Geneeskd. 2016;160:A9610. 696
14. Weigert JM, Bertrand ML, Lanzkowsky L, et al. Results of a multicenter patient registry to 697
determine the clinical impact of Breast-Specific Gamma Imaging, a molecular breast technique. 698
Am J Roentgenol 2012;198:W69-W75. 699
15. Zhou M, Johnson N, Gruner S, et al. Clinical utility of breast-specific gamma imaging for 700
evaluating disease extent in the newly diagnosed breast cancer patient. Am J Surg 2009;197:159-701
163. 702
703
http://www.iknl.nl/
-
Conceptstukken modulaire revisie richtlijn borstkanker. Nog niet geautoriseerd. www.iknl.nl
17 van 57
7 Locoregionale behandeling van het invasief carcinoom 704
7.1 Primaire lokale behandeling van cT1-2N0-1M0 borstkanker 705
In dit hoofdstuk wordt de locoregionale behandeling van borstkanker besproken, met classificatie cT1-706
2N0-1M0 [UICC 2010]. De locoregionale behandeling kan bestaan uit borstsparende therapie (MST) of 707
een amputatie en wordt gecombineerd met een okselklierstadirende ingreep. Het histologisch 708
subtype speelt hierbij geen rol van betekenis: dit geldt dus ook voor het lobulair carcinoom [Arpino 709
2004]. 710
711
MST levert ten minste even goede resultaten als een mastectomie in termen van lokale controle en 712
overleving [Litiere 2012, van Maaren 2016]. Een mastectomie wordt verricht indien het de voorkeur 713
van patint heeft of indien er een contra-indicatie bestaat voor MST. Indien voor MST gekozen wordt 714
mogen er in principe geen contra-indicaties zijn voor radiotherapie. 715
716
7.1.1 Disseminatie onderzoek 717
718
Er is geen plaats voor stadirend onderzoek bij cT1-2N0M0 borstkanker [van der Hoeven 1999, Simos 719
2015, Rusch 2016]. Bij cN+ kan stadirend onderzoek overwogen worden, met name als er 720
verdenking is op 4 of meer pathologische klieren (zie hoofdstuk 2). 721
722
Conclusies 723
Niveau 3
Bij patinten met cT1-2N0-1M0 borstkanker heeft het standaard uitvoeren van pre-
operatief disseminatie onderzoek geen aanvullende waarde.
C van der Hoeven 1999, Simos 2015, Rusch 2016
724
Aanbevelingen 725
Bij cT1-2N0 borstkanker is pre-operatief disseminatie onderzoek obsoleet. 726
727
728 7.1.2 Borstsparende therapie (MST) 729
Onder MST wordt verstaan: een excisie van de tumor, al of niet gecombineerd met een 730
schildwachtklier-biopsie, meestal gevolgd door radiotherapie. 731
732
Doel van de MST is het verkrijgen van een overleving vergelijkbaar met die na een mastectomie, met 733
een optimaal cosmetisch resultaat van de behandelde borst en een zo klein mogelijke kans op een 734
locoregionaal recidief. De medisch inhoudelijke afweging van de keuze tussen MST en een 735
mastectomie behoort een multidisciplinair proces te zijn. Indien er op medische gronden geen 736
evidente voorkeur bestaat voor een van beide behandelingen dienen beide opties met de patint 737
besproken te worden 738
Bij relatief grotere tumoren, kan neo-adjuvante systeemtherapie ingezet worden om een sparende 739
ingreep te kunnen verrichten met meer kans op vrije snijvlakken en acceptabele cosmetiek (zie 740
relevante hoofdstuk). De waarde van oncoplastische sparende excisies staat beschreven in de richtlijn 741
mammareconstructie [NVPC 2015]. 742
743
Peroperatieve markering van het operatiegebied middels clips optimaliseert de radiotherapie planning. 744
De clips dienen in overleg met de radiotherapeut op een gestandaardiseerde manier geplaatst te 745
worden in het tumorbed, bijvoorbeeld volgens het UK protocol [Coles 2009] met 5 clips. Sluiting van 746
de ontstane holte voorkomt postoperatieve complicaties en late therapie gerelateerde complicaties 747
[Mukesh 2012]. 748
749
We maken onderscheid tussen focaal niet-vrije snijvlakken, waarvoor geen re-excisie vereist is, en 750
meer dan focaal niet-vrije snijvlakken, waarvoor een re-excisie is aangewezen (appendix pathologie). 751
http://www.iknl.nl/
-
Conceptstukken modulaire revisie richtlijn borstkanker. Nog niet geautoriseerd. www.iknl.nl
18 van 57
De re-excisie kan door een herhaalde sparende ingreep, of door een mastectomie plaatsvinden. 752
Absolute contra-indicatie voor MST is het persisteren van meer dan focaal niet-vrije snijvlakken 753
(inclusief DCIS) na adequate pogingen tot lokale excisie. 754
Volgens de gerandomiseerde Nederlandse COBALT studie blijkt peroperatieve echografie bij 755
palpabele tumoren de incidentie van een heringreep voor meer dan focaal niet-vrije snijvlakken te 756
herleiden van 28% naar 11% [Krekel 2013]. Hierbij is het resectie volume onder echogeleide kleiner 757
en het cosmetisch resultaat beter [Haloua 2016]. Een review [Pan 2013] toont een meer dan halvering 758
van de kans op meer dan focaal niet-vrije snijvlakken bij peroperatief gebruik van de echografie en 759
een 25-45% afname van het risico op meer dan focaal niet-vrije snijvlakken bij peroperatieve echo 760
inzet voor niet palpabele laesies. 761
Een RCT vergeleek resectie van een extra peroperatieve marge, een cavity shave, met een 762
standaard resectie van de tumor. Een extra resectie van de marge halveerde de kans op een 763
heringreep (10% vs 21%) [Chagpar 2015]. Echter in beide studies ligt het aantal meer dan focaal niet-764
vrije snijvlakken in de controlearm ver boven het in Nederland geobserveerde gemiddelde (NBCA 765
2015: 4% meer dan focaal niet vrije marges na MST voor niet-neo-adjuvant behandeld invasief 766
carcinoom, en 19% bij DCIS, weliswaar zonder centrale PA review).De winst van peroperatieve echo 767
en shave in de dagelijkse praktijk is mogelijk beperkter dan in de RCT. 768
769
In Nederland blijkt MST veilig: het vijfjaars locoregionaal recidief percentage na MST in de 770
Nederlandse populatie is
-
Conceptstukken modulaire revisie richtlijn borstkanker. Nog niet geautoriseerd. www.iknl.nl
19 van 57
toepassen van adjuvante systemische therapie [Liu 2015, Aalders 2016]. Hierbij dient tevens 805
meegewogen te worden dat een boost de cosmetiek negatief benvloedt [Vrieling 2016]. In geval van 806
een (focaal) niet vrije snijrand wordt een boost eveneens geadviseerd. Bij deze overwegingen dienen 807
uitdrukkelijk ook de patinten voorkeuren betrokken te worden. 808
809
Ad 2: De rol van partile borst radiotherapie (PBI) 810
Omdat 70-80% van de lokale recidieven optreden ter plaatse van het originele tumorgebied, heeft dit 811
geleid tot de ontwikkeling van de partile borst radiotherapie waarbij alleen het tumorgebied wordt 812
bestraald en niet de gehele borst. Vanuit de ESTRO (www.estro.org) en ASTRO (www.astro.org) zijn 813
richtlijnen opgesteld voor wie partile borst-radiotherapie van toepassing zou kunnen zijn; dit zijn de 814
laagrisico patinten voor lokaal recidief, zoals de oudere patinten, tumor 2 cm, N0, vrije snijvlakken, 815
ER+, geen uitgebreid DCIS rond het invasieve ductaal carcinoom. 816
Er zijn tot nu toe 6 gerandomiseerde trials gepubliceerd die de lokale recidief kans vergeleken tussen 817
PBI en radiotherapie op de gehele borst 3 tot 10 jr. na radiotherapie: Hongaarse trial (N= 258) [Polgar 818
2010], GEC-ESTRO (N=1184) [Strnad 2016], ELIOT trial (N=1305) [Veronesi 2014], Universiteit van 819
Florence (N=520) [Livi 2015], Hospital Esperanza [Rodriguez 2013], IMPORT low, (N=680) [Coles 820
2016]. Met uitzondering van de ELIOT-trial, vond geen enkele studie een significant verschil in lokale 821
recidieven. In de ELIOT-trial werd op 5 jr. in 4.4 % van de patinten die met PBI waren behandeld 822
ipsilaterale tumor terugkeer gevonden, en slechts in 0.4% bij de groep die radiotherapie op de gehele 823
borst kreeg. Dit grote verschil werd waarschijnlijk veroorzaakt door niet adequate selectie; indien de 824
ASTRO en ESTRO consensus werd toegepast op de ELIOT gegevens, was in de geschikt bevonden 825
groep de kans op ipsilaterale tumor terugkeer niet significant groter dan na radiotherapie op de 826
gehele borst. 827
In de andere studies was de kans op tumor terugkeer in de ipsilaterale borst vrijwel altijd lager dan 828
0.5% per jaar. De meeste studies lieten een tenminste even goede tot betere cosmetiek zien na PBI, 829
echter een interim analyse van de RAPID trial [Olivotto 2013] liet een significant slechtere 830
cosmetische uitkomst zien na uitwendige PBI met 10 x 3.85 Gy in 1 week, vergeleken met standaard 831
radiotherapie op de hele borst. Alle boven beschreven studies gebruikten verschillende 832
inclusiecriteria, verschillende technieken, en verschillende fractioneringsschemas. 833
834
Samengevat hebben multipele studies aangetoond dat bij goede selectie van laag risico patinten 835
partieel borstbestraling resulteert in een heel kleine kans op tumorterugkeer in de ipsilaterale borst. Of 836
dit echter ook altijd tot een betere cosmetische uitkomst leidt is onduidelijk; dit is waarschijnlijk 837
afhankelijk van de gebruikte techniek en het fractioneringsschema. Hierover kan echter nog geen 838
eenduidige aanbeveling gegeven worden. 839
840
Ad 3: Wanneer kan radiotherapie weggelaten worden bij MST? 841
Omdat de kans op locoregionaal recidief na MST leeftijdsafhankelijk is, is er in diverse studies 842
gekeken naar de noodzaak voor radiotherapie na een sparende ingreep bij met namen oudere 843
vrouwen [Fyles 2004, Hughes 2004, Smith 2006]. In de meeste studies werd daarbij echter wel 844
endocriene therapie gegeven, hoewel deze endocriene therapie volgens deze richtlijn niet gendiceerd 845
zou zijn, gezien het lage risico op afstandsmetastasen. In de BASO II trial werden [Blamey 2013] 1135 846
patinten gerandomiseerd na excisie van de tumor, tussen 1) geen aanvullende therapie; 2) 847
radiotherapie van de borst; 3) endocriene therapie, of 4) radiotherapie en endocriene therapie. De 848
borstkanker specifieke overleving na 10 jr. was hoog, 96%. Wel werd een hoog lokaal recidief 849
percentage gezien bij groep1: 2.2% per jr. zonder aanvullende radiotherapie; in groep 2 en 3 werd een 850
recidief percentage gezien van 0.8% per jr., en in groep 4 werd na radiotherapie en endocriene 851
therapie het laagste recidief percentage gezien van 0.2% per jr. Welke behandeling tot de beste 852
kwaliteit van leven leidt, is onderwerp van lopende en nog te starten studies. 853
In het algemeen kan gesteld worden dat de indicatie voor totale borstbestraling bij patinten met een 854
extreem laag risico borstkanker (> 70 jr., pT1a,b G1-2 pN0, ER positief, her2/neu negatief, meer dan 855
focaal niet vrij) gesteld moet worden met nadrukkelijke betrekken van patinten voorkeuren, en 856
rekening houdend met de co-morbiditeit en levensverwachting. 857
http://www.iknl.nl/http://www.estro.org/http://www.astro.org/
-
Conceptstukken modulaire revisie richtlijn borstkanker. Nog niet geautoriseerd. www.iknl.nl
20 van 57
Conclusies 858
Niveau 1
De overlevingskans van MST bij cT0-2N0-1M0 borstkanker is ten minste vergelijkbaar
met mastectomie.
A1 Siesling 2016, van Maaren 2016
859
Niveau 2
Het gebruik van peroperatieve echografie en cavity shake verkleinen de kans op re-
operatie wegens meer dan focaal niet-vrije snijvlakken.
Krekel 2013, Pam 2013, Chagpar 2015
860
Niveau 2
Een BRCA1/2 genmutatie is geen contra-indicatie voor MST. Het risico op een
contralateraal recidief is weliswaar licht verhoogd, wat in subgroepen mogelijk de
overleving negatief benvloedt.
B Pierce 2010, Kirova 2010, Heemskerk-Gerritsen 2015
861
Niveau 1
Een boost naast radiotherapie van de gehele borst verbetert de lokale controle in alle
patinten, en geeft geen winst in de overleving.
Het absolute voordeel van een boost bij vrije snijvlakken neemt af met toenemende
leeftijd.
A1 Bartelink 2015
862
Niveau 3
De aanwezigheid van meer dan focale tumoruitbreiding in het resectievlak is de
belangrijkste risicofactor voor het optreden van een locoregionaal recidief na MST. Dit
geldt ook voor de DCIS component.
C Borger 1994, Park 2000
863
Niveau 2
Partile borstbestraling leidt vooralsnog tot goede resultaten in selecte patintengroepen
met a priori een laag risico voor lokaal recidief.
Polgar, Strnad, Livi, Rodriguez, Coles
864
Aanbevelingen 865
MST dient bij voorkeur aan de patint te worden aangeboden bij daarvoor in aanmerking komende 866
tumoren 867
868
Indien MST aangeboden wordt dient gefractioneerde radiotherapie van de gehele borst al dan niet 869
aangevuld met een boost een integraal onderdeel van de behandeling te zijn. 870
871
Re-operatie is gendiceerd bij meer dan focaal tumorpositief resectievlak (van de invasieve en/of DCIS 872
component). 873
874
Inzet van peroperatieve echografie en cavity shave, kan de kans op re-excisie verkleinen, 875
876
Bij MST dient de operatieholte gesloten te worden en gemarkeerd met clips. 877
878
De winst door de boost dient afgezet te worden tegen de leeftijd, co-morbiditeit, en de kans op 879
vermindering van het cosmetisch effect. 880
881
http://www.iknl.nl/http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Heemskerk-Gerritsen%20BA%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24947112
-
Conceptstukken modulaire revisie richtlijn borstkanker. Nog niet geautoriseerd. www.iknl.nl
21 van 57
Partile borstbestraling kan besproken worden met de patint indien deze valt binnen de ESTRO- 882
ASTRO criteria. 883
884
885
886
7.1.3 Mastectomie 887
Indien MST gecontra-indiceerd wordt geacht en in geval van voorkeur van de patint, is mastectomie 888
inclusief adequate okselstadiring de aangewezen behandeling. In de Nederlandse populatie wordt 889
3% recidieven gezien na 5 jaar na mastectomie [van der Heiden 2010]. 890
891
Mastectomie gaat gepaard met een 50-80% kans op het ontwikkelen van postoperatief seroom, wat 892
vaak resulteert in frequent polibezoek, puncties en infectie. Twee retrospectieve studies tonen een 893
afname van de seroom incidentie aan naar 15-22% door het zorgvuldig sluiten van de hele wondholte, 894
de quilting techniek [ten Wolde 2014, Ouldamer 2015]. De waarde van deze techniek wordt in 895
gerandomiseerd onderzoek verder gexploreerd [Ouldamer 2016]. 896
897
In elke individuele situatie dient een reconstructie ten minste overwogen en met de patint besproken 898
te worden (zie richtlijn mammareconstructie 2015). 899
900
Radiotherapie van de thoraxwand 901
Postoperatieve radiotherapie vermindert bij patinten de kans op een locoregionaal recidief met een 902
factor 3 4 [EBCTCG 2000, 2014]. Bij patinten met positieve klieren, werd in de EBCTCG-analyse 903
eveneens een betere borstkanker specifieke overleving gevonden bij patinten die met post-904
mastectomie radiotherapie werden behandeld. Uit de EBCTCG data en andere studies [Darby 2005, 905
EBCTCG 2005, Hooning 2006, Hooning 2007, Taylor 2006, Taylor 2007] is ook gebleken dat 906
radiotherapie uit vroegere tijden een oversterfte gaf door cardiale morbiditeit. Dit geldt met name bij 907
linkszijdige tumoren en parasternale bestraling. Het is de verwachting, dat met de huidige technieken 908
(onder andere Deep Inspiration Breath Hold techniek) waarbij het hart maximaal gespaard kan worden 909
het relatieve effect van radiotherapie op de overleving hoger is. Daar staat tegenover dat de absolute 910
recidief kans zonder radiotherapie met de huidige systemische therapie veel lager is dan in de studies 911
van de EBCTCG analyses. De indicatie voor radiotherapie van de thoraxwand hangt af van het 912
geschatte risico op een lokaal recidief zonder radiotherapie. Daarin kunnen 3 risicogroepen 913
onderscheiden worden: 914
1) Hoog risicogroep, met een lokale recidief kans zonder radiotherapie van > 15-20%. Dit betreft 915
patinten met pN2, pT3N1, en patinten met cT4 tumoren [Recht 1999], en patinten bij wie de 916
snijvlakken meer dan focaal niet-vrij zijn, waarbij er geen ruimte is voor een re-excisie. 917
2) Groep met intermediair risico, met een lokale recidief kans van 5-15%. Deze groep bestaat uit 918
patinten met een pT3N0 of een pT1-2N1 tumor, of met een pT1-2N0 tumor met risicofactoren. 919
3) Als laag risicogroep kan gedefinieerd worden patinten met pT1-2N0 ziekte, zonder risicofactoren. 920
921
Voor de hoog risicogroep is een indicatie voor thoraxwand bestraling, bij de laag risicogroep niet. Bij 922
de groep met een intermediair risico is de indicatie voor thoraxwand bestraling onduidelijk, met name 923
door het onzekere absolute effect op de overleving (zie ook regionale bestraling). De SUPREMO trial 924
moet hier duidelijkheid over gaan verschaffen, echter de data zijn nog niet rijp voor analyse. Daarom 925
dienen tot dan, overige risicofactoren en comorbiditeit meegewogen te worden bij het stellen van de 926
indicatie voor thoraxwand bestraling bij deze groep met intermediair risico. Eveneens dienen hier 927
nadrukkelijk de patinten voorkeuren meegewogen te worden. Hierbij kan de bijvoorbeeld de wens tot 928
reconstructie een rol spelen. 929
Voor de indicatie van regionale klierbestraling zie hoofdstuk/paragraaf regionale behandeling. 930
931
Conclusies 932
Niveau 1 Patinten met pN2, pT3N1, of cT4 tumoren hebben, ook bij vrije snijranden en
systemische therapie, een verhoogde kans op een locoregionaal recidief.
http://www.iknl.nl/http://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/mammareconstructie/reconstructie_ablatieve_behandeling.html
-
Conceptstukken modulaire revisie richtlijn borstkanker. Nog niet geautoriseerd. www.iknl.nl
22 van 57
A2 Ragaz 2005, Overgaard 1997, Overgaard 1999
C Recht 1999, Recht 2001, Jager 1999, Katz 2001
933
Niveau 1
Postoperatieve locoregionale radiotherapie vermindert de kans op een locoregionaal
recidief met twee derde en leidt tot een verbeterde overlevingskans.
A1 EBCTCG 2014 Whelan 2000
A2 Ragaz 2005, Overgaard 1997, Overgaard 1999
934
Niveau 1
Postoperatieve locoregionale radiotherapie verbetert de locoregionale controle en overall
survival bij 1-3 positieve klieren.
A2 Ragaz 2005, Overgaard 1997, Overgaard 1999
B Overgaard 2007
935
Niveau 3
Een combinatie van diverse voorspellers voor locoregionaal recidief (jonge leeftijd, N
status, vaso-invasieve groei) geeft een verhoging van het risico op locoregionaal recidief.
C Wallgren 2003, Voogd 2005, Jagsi 2005
936
Aanbevelingen 937
Het sluiten van de wondholte na mastectomie kan overwogen worden ter preventie van seroom. 938
939
Indicaties voor postoperatieve radiotherapie van de thoraxwand: 940
meer dan focale snijvlakken 941
cT4, pT4 942
pT3N1 943
pN2 944
945
Postoperatieve radiotherapie van de thoraxwand kan worden overwogen bij: 946
pT1-2pN1, pT1-2N0 in combinatie met risicofactoren 947
948
Er is geen indicatie voor radiotherapie van de thoraxwand bij: 949
pT1-2N0 zonder risicofactoren. 950
951
952
7.1.4 Hypofractionering bij MST en na mastectomie 953
Tot 2010 werd 25 x 2 Gy al of niet met een boost gegeven in fracties van 2 Gy, als standaard 954
fractionering gezien bij radiotherapie van de totale borst en bij radiotherapie van de thoraxwand. In 955
een aantal opeenvolgende gerandomiseerde trials uit Groot-Brittanni en uit Canada is gebleken dat 956
een fractioneringsschema van 15-16 x 2. 66 Gy tot een even lage 10-jaars lokale recidief kans leidt, 957
met een tenminste even goed cosmetisch resultaat. 958
De gelijkwaardigheid van hypofractionering met standaardfractionering lijkt op te gaan voor patinten 959
met pT1-3aN0-1M0 tumoren, al zijn er binnen deze classificaties subcategorien met relatief weinig 960
patinten. In n trial werden lokale recidieven binnen bepaalde subgroepen vergeleken [Whelan 961
2010]. Hypofractionering was gelijkwaardig aan standaardfractionering voor vrouwen jonger dan 50 962
jaar of ouder dan 50 jaar, voor tumoren groter of kleiner dan 2 centimeter, voor oestrogeenreceptor 963
positieve en -negatieve tumoren, en voor patinten die wel of geen systemische therapie hadden 964
gekregen. In de subgroep met hooggradige tumoren waren er meer lokale recidieven in de 965
hypofractioneringsgroep (16,6% vs. 4,7%; HR: 3,08; 95%CI 1,22-7,76). In antwoord op deze 966
bevinding werden de 8-jaars resultaten van de START Trial A en B post hoc geanalyseerd voor de 967
http://www.iknl.nl/
-
Conceptstukken modulaire revisie richtlijn borstkanker. Nog niet geautoriseerd. www.iknl.nl
23 van 57
hooggradige tumoren, waarbij er geen verschil werd gevonden in lokaal recidief (HR: 0,83; 95%CI 968
0,56-1,23) [Haviland 2010]. 969
In deze studies werd het beperkte aantal patinten dat ook regionaal bestraald, niet separaat 970
geanalyseerd. Hoewel er geen evidence is dat deze hypofractionering eveneens tot gelijkwaardige 971
resultaten leidt in geval van regionale bestraling, is dit zeker niet bij voorbaat gecontra-indiceerd. Met 972
adequate hedendaagse radiotherapietechnieken, waarbij de radiotherapievelden op de borst 973
nauwkeurig aansluiten op de radiotherapie velden voor de regionale klierbestraling, kan 974
hypofractionering ook hier zeker overwogen worden. Hetzelfde geldt voor hypofractionering na 975
mastectomie: hoewel er geen aparte evidence is voor hypofractionering in geval van mastectomie, 976
lijken er geen zwaarwegende redenen te zijn hier af te zien van hypofractionering. 977
978
Conclusies 979
Niveau 1
Hypofractionering bij postoperatieve bestraling van een pT1-3aN0-1M0 borstkanker met
tumorvrije resectieranden leidt tot een vergelijkbare vijfjaars overleving, lokale controle en
cosmetiek in vergelijking met conventionele bestralingsschemas.
A1 James 2008
A2 Bentzen 2008 (A), Bentzen 2008 (B), Hopwood 2010, Whelan 2010
980
Overige overwegingen 981
Hypofractionering verkort de behandeling met radiotherapie en is daardoor voor zowel de logistiek in 982
het ziekenhuis als voor de fysieke belasting voor de patint een vooruitgang. 983
984
Aanbeveling 985
Hypofractionering van de postoperatieve bestraling van de borst of thoraxwand, alsmede de regionale 986
klieren, kan universeel worden toegepast bij vrouwen met borstkanker, zolang de tolerantie van de 987
normale weefsels niet overschreden wordt. 988
989
Nieuwe referenties 990
1. Aalders KC, Postma EL, Strobbe LJ, et al. Contemporary Locoregional Recurrence Rates in 991
Young Patients With Early-Stage Breast Cancer. J Clin Oncol. 2016 Jun 20;34(18):2107-14. doi: 992
10.1200/JCO.2015.64.3536. Epub 2016 Mar 14. 993
2. Aalders KC, van Bommel AC, van Dalen T, et al. Contemporary risks of local and regional 994
recurrence and contralateral breast cancer in patients treated for primary breast cancer. Eur J 995
Cancer. 2016 Aug;63:118-26. doi: 10.1016/j.ejca.2016.05.010. Epub 2016 Jun 11. 996
3. Blamey RW, Bates T, Chetty U, et al. Radiotherapy or tamoxifen after conserving surgery for 997
breast cancers of excellent prognosis: British Association of Surgical Oncology (BASO) II trial. 998
Eur J Cancer. 2013 Jul;49(10):2294-302. doi: 10.1016/j.ejca.2013.02.031. Epub 2013 Mar 21. 999
4. Chagpar AB, Killelea BK, Tsangaris TN, et al. A Randomized, Controlled Trial of Cavity Shave 1000
Margins in Breast Cancer. N Engl J Med. 2015 Aug 6;373(6):503-10. doi: 1001
10.1056/NEJMoa1504473. Epub 2015 May 30 1002
5. Coles C, Agarwal R, Ah-See ML, et al. Partial breast radiotherapy for women with early breast 1003
cancer: First results of local recurrence data for IMPORT LOW (CRUK/06/003). Eur J Cancer 1004
2016;57:S4 1005
6. EBCTCG (Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group)*, Mc Gale, Effect of radiotherapy 1006
after mastectomy and axillary surgery on 10-year recurrence and 20-year breast cancer mortality: 1007
meta-analysis of individual patient data for 8135 women in 22 randomised trials Lancet 2014 1008
7. Haloua MH, Volders JH, Krekel NM, et al. Intraoperative Ultrasound Guidance in Breast-1009
Conserving Surgery Improves Cosmetic Outcomes and Patient Satisfaction: Results of a 1010
Multicenter Randomized Controlled Trial (COBALT). Ann Surg Oncol. 2016 Jan;23(1):30-7. 1011
8. Hartogh MD den, van den Bongard HJ, Davidson MT, et al. Full-thickness closure in breast-1012
conserving surgery: the impact on radiotherapy target definition for boost and partial breast 1013
irradiation. A multimodality image evaluation. Ann Surg Oncol. 2014 Nov;21(12):3774-9. doi: 1014
http://www.iknl.nl/
-
Conceptstukken modulaire revisie richtlijn borstkanker. Nog niet geautoriseerd. www.iknl.nl
24 van 57
10.1245/s10434-014-3801-8. Epub 2014 May 30. 1015
9. Heemskerk-Gerritsen BA, Rookus MA, Aalfs CM, et al; HEBON, Hooning MJ, Seynaeve C. 1016
Improved overall survival after contralateral risk-reducing mastectomy in BRCA1/2 mutation 1017
carriers with a history of unilateral breast cancer: a prospective analysis. Int J Cancer. 2015 Feb 1018
1;136(3):668-77. doi: 10.1002/ijc.29032. Epub 2014 Jul 8. 1019
10. Krekel NM, Haloua MH, Lopes Cardozo AM, et al. Intraoperative ultrasound guidance for 1020
palpable breast cancer excision (COBALT trial): a multicentre, randomised controlled trial. Lancet 1021
Oncol. 2013 Jan;14(1):48-54. doi: 10.1016/S1470-2045(12)70527-2. Epub 2012 Dec 4. 1022
11. Litire S(1), Werutsky G, Fentiman IS, et al. Breast conserving therapy versus mastectomy for 1023
stage I-II breast cancer: 20 year follow-up of the EORTC 10801 phase 3 randomised trial. Lancet 1024
Oncol. 2012 Apr;13(4):412-9. doi: 10.1016/S1470-2045(12)70042-6. Epub 2012 Feb 27. 1025
12. Liu FF, Shi W, Done SJ, et al. Identification of a Low-Risk Luminal A Breast Cancer Cohort That 1026
May Not Benefit From Breast Radiotherapy. J Clin Oncol. 2015 Jun 20;33(18):2035-40. doi: 1027
10.1200/JCO.2014.57.7999. Epub 2015 May 11 1028
13. Livi L, Meattini I, Marrazzo L, et al. Accelerated partial breast irradiation using intensity-modulated 1029
radiotherapy versus whole breast irradiation: 5-year survival analysis of a phase 3 randomised 1030
controlled trial. Eur J Cancer 2015;51:451e463. 1031
14. Maaren MC van, de Munck L, de Bock GH, et al. 10 year survival after breast-conserving surgery 1032
plus radiotherapy compared with mastectomy in early breast cancer in the Netherlands: a 1033
population-based study. Lancet Oncol. 2016 Aug;17(8):1158-70. doi: 10.1016/S1470-1034
2045(16)30067-5. Epub 2016 Jun 22. 1035
15. Mukesh MB, Barnett G, Cumming J, et al. Association of breast tumour bed seroma with post-1036
operative complications and late normal tissue toxicity: results from the Cambridge Breast IMRT 1037
trial. Eur J Surg Oncol. 2012 Oct;38(10):918-24. doi: 10.1016/j.ejso.2012.05.008. Epub 2012 Jun 1038
14. 1039
16. Olivotto I, Whelan TJ, Parpia S, et al. Interim cosmetic and toxicity results from RAPID: A 1040
randomized trial of accelerated partial breast irradiation using 3D conformal external beam 1041
radiation therapy. J Clin Oncol 2013;31:4038e4045. 1042
17. Ouldamer L, Bonastre J, Brunet-Houdard S, et al. Dead space closure with quilting suture versus 1043
conventional closure with drainage for the prevention of seroma after mastectomy for breast 1044
cancer (QUISERMAS): protocol for a multicentre randomised controlled trial. BMJ Open. 2016 1045
Apr 4;6(4):e009903. doi: 10.1136/bmjopen-2015-009903 1046
18. Ouldamer L, Caille A, Giraudeau B, et al. Quilting Suture of Mastectomy Dead Space Compared 1047
with Conventional Closure with Drain. Ann Surg Oncol. 2015 Dec;22(13):4233-40. doi: 1048
10.1245/s10434-015-4511-6. Epub 2015 Mar 18. 1049
19. Pan H, Wu N, Ding H, et al. Intraoperative ultrasound guidance is associated with clear 1050
lumpectomy margins for breast cancer: a systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2013 1051
Sep 20;8(9):e74028. doi: 10.1371/journal.pone.0074028. eCollection 2013 1052
20. Polgar C, Major T, Fodor J, et al. Accelerated partial-breast irradiation using high-dose-rate 1053
interstitial brachytherapy: 12-year update of a prospective clinical study. Radiother Oncol 1054
2010;94:274e279. 1055
21. Rodriguez N, Sanz X, Dengra J, et al. Five-year outcomes, cosmesis, and toxicity with 3-1056
dimensional conformal external beam radiation therapy to deliver accelerated partial breast 1057
irradiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2013;87:1051e1057. 1058
22. Rusch P, Hoffmann O, Stickelmann AL, et al. Distant metastasis detected by routine staging in 1059
breast cancer patients participating in the national German screening programme: consequences 1060
for clinical practice. Springerplus. 2016 Jul 7;5(1):1010. doi: 10.1186/s40064-016-2703-6. 1061
eCollection 2016. 1062
23. Shaikh T, Narra V, Goyal S, et al. Lumpectomy closure technique does not affect dosimetry in 1063
patients undergoing external-beam-based accelerated partial breast irradiation. Ann Surg Oncol. 1064
2013 Apr;20(4):1323-8. doi: 10.1245/s10434-012-2775-7. Epub 2012 Dec 11. 1065
24. Simos D, Catley C, van Walraven C, et al. Imaging for distant metastases in women with early-1066
stage breast cancer: a population-based cohort study. CMAJ. 2015 Sep 8;187(12):E387-97. doi: 1067
http://www.iknl.nl/
-
Conceptstukken modulaire revisie richtlijn borstkanker. Nog niet geautoriseerd. ww