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第1回医用画像データマネージメント研究会イメージングスタディと医用画像（イメージングCRO の役割とFDA ガイダンスも少しだけ）2017/1/18 （水）　小林　達明　 ACE： DM分科会 , 医用画像データマネージメント研究会

+本研究会の目的本研究会は、臨床開発の第一線で活躍されている方、実際に医用画像を運用されておられる方、これから医用画像を積極的に活用したいとお考えの方に向けて、医薬品・医療機器開発と市販後安全性調査に係る現場に必要な医用画像のノウハウの提供を通じて、会員が経験と知識の向上をはかることを活動の目的とします。

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+五○　友厚五代　友厚• 明治期に現在の大阪取引所や大阪商工会議所などの設立に尽くし、大阪経済の礎を築いた実業家、五代友厚（ 1836～ 85年）。• 一番の業績：商工会議所を作ったこと。

• 色々な業種の会社が集まってできた寄り合いの場• 当時の大阪の課題

• バラバラな標準• バラバラなやり方• 閉塞的な業界で独りよがり

みんなでやれば、もっとより良くできる。3 © Visionary Imaging Services, Inc.

+代表世話人：小林達明の略歴 昭和大学診療放射線専門学校（早々に放射線技師ライセンスを取り、臨床で働きたかった。） 神奈川県の地域病院で 5年間放射線科に勤務（主に CTやMRIの検査に従事）（医師とのレベルの差を肌で感じる） 北里大学大学院医療系研究科医科学修士修了（医療画像解析） イメージング CROでおよそ 3年勤務（専門性を高めたコメディカルが病院の外でも生きていけるか実践） ビジョナリーイメージングサービス（株）を設立

さぎぬま脳神経クリニックとのコアラボビジネスタイアップ（技師を兼務、遠隔読影医とのコネクション） ニュートン・グラフィックスとの事業提携（横浜サテライトを運営中）

CROと連携した技術コンサル、画像システム構築、画像解析などが主なサービス

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+本日は、本日の第 1回は、イメージングスタディと医用画像と題して、臨床試験や臨床研究における医用画像の利用のされ方や、運用方法までの全体像をつかんでいただけるような内容で構成いたします。 自由な発言、参加者との交流など、皆さんで楽しみながら知識を深めましょう。

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本日の流れ

18:20　開場 18:30　開始挨拶：研究会発起のご挨拶 18:35　イメージングスタディと医用画像 18:55　グループディスカッション 19:30　ディスカッション内容発表 19:40　総括 19:50　片付け・解散 20:00　退室

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イメージングスタディと医用画像プレースホルダーまでドラッグするかアイコンをクリックして図を追加

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+医用画像ミクロ（細胞診断） マクロ（画像診断）

原発性肝細胞がんの例

今回は放射線医学的なマクロな医用画像についてお話しさせていただきます。

※ 形態的イメージングと機能的イメージングがあります。8 © Visionary Imaging Services, Inc.

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• 一般 X線撮影• X線透視（血管撮影など）• 骨塩定量• 超音波• CT• MRI• PET• PET-CT• PET-MRI• SPECT• SPECT-CT• Etc　眼底カメラなども

放射線医学で利用される代表的なイメージング機器

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+このような機器（モダリティ）から取得された画像を利用するプロセス検査や治療のオーダー（ HIS）検査や治療の計画検査や治療の手技の実施その手技の評価（画像確認：検像など）画像診断やレポーティング 保管：放射線部門システム（ PACS）

プロセス

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イメージングプロセスに関わる技術をメディカルイメージング技術と呼んでいます。© Visionary Imaging Services, Inc.

+臨床試験におけるイメージングOncology（腫瘍学）Cardiac imaging(循環器 )Neuroimaging(中枢神経 )Musculoskeletal(筋骨格系 )Body Composition(身体成分 )Contrast Agent（造影剤）

特に大活躍

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+Oncology（腫瘍学）世界的に利用されている判定基準を利用して抗腫瘍薬の効果判定を実施

クライテリア 対象疾患Choi criteria GIST(gastrointestinal stromal tumor) 消化管間質腫瘍

RECISTMalignant mesotheliomaPediatricsSolid tumors

悪性中皮腫 小児がん固形腫瘍

RECIST1.1 Malignant lymphnodeSolid tumors

悪性リンパ節 固形腫瘍

Macdonald and Rano criteriaSupratentorial malignant gliomaHigh-grade gliomas テント上悪性神経膠腫

ハイグレード神経膠腫 CRPC,PCWG2 Castration-resistant prostate cancer 去勢抵抗性前立腺癌

Immune-related response criteria Melanoma 黒色腫 Wolchock criteria Melanoma 黒色腫

Image-guided tumor ablation Solid tumors 固形腫瘍Cheson Malignant lymphoma 悪性リンパ腫

Hallek criteria Chronic lymphocytic leukemia 慢性リンパ性白血病Multiple myeloma Myeloma 骨髄腫

PERCIST Solid tumorsLymphoma

固形腫瘍リンパ腫

Sarcoma Sarcoma 肉腫Metastic urogenital cancer Solid tumors 固形腫瘍Hepatocellular carcinoma Solid tumors 固形腫瘍

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対象とした腫瘍をモニタリングする。

Oncology（腫瘍学） RECIST1.1の例

ベースライン Visit1 Visit2

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+Cardiac imaging(循環器 )Modality Key measurement

EchocardiographyWall thicknessCardiac chamber sizeValvular anatomy and functionIntracardiac hemodynamics

Cartid ultrasound Intima-media thicknessIntravascular ultrasound

Plaque volume and characteristics within the vessel wall and degree of luminal stenosis

Optical coherence tomography

LipidCalciumFibrosis

Cardiac CT angiography

VesselsCarcium content

Cardiac MRI Structure and function of the myocardiumCoronary angiography Anatomy of the coronaly vesselsSPECT Perfusion defects

いろんな装置で評価項目を算出

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+Cardiac imaging(循環器 )　左室容積測定の例

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+Neuroimaging(中枢神経 )

脳腫瘍 ( オンコロジー領域のクライテリアを利用 )アルツハイマー病（受容体占拠率 etc）Functional MRI（脳血流と脳内活性）

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+Neuroimaging(中枢神経 )　アルツハイマーの例

VSRAD(Voxel-based Specific Regional analysis system for Alzheimer‘s Disease)アルツハイマー型認知症に特徴的に見られる海馬傍回付近の萎縮の度合いを表示、解析することにより数値化しアルツハイマー型認知症の診断支援情報を提供するシステム

VSRAD

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+Musculoskeletal(筋骨格系 ) 骨粗鬆症の例 骨折や変形の有無等を確認

くさび型 両凹（上下） 圧壊

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+Musculoskeletal(筋骨格系 ) 関節リウマチの例関節の状態をスコアリング

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+Body Composition(身体成分 )

CT画像

DXA

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+Contrast Agent（造影剤） ヨード造影剤（ X線用） MRI 造影剤 超音波造影剤

ダイナミック検査

血管造影検査

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イメージングスタディと医用画像これまでに見てきた画像の評価はイメージングスタディで利用されます。まずは、スタディという用語の定義から再認識していきましょう。

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+臨床試験と臨床研究の違い（”スタディ”という同じ呼称でも・・・）臨床試験（治験） 臨床研究 国に認められて実施される試験。 メディカルスタッフが患者の同意のもと、自身の熱意で行う研究。

• 成果物は主に論文• 成果物は主に製品（医薬品・医療機器）や医療サービス

• 実施にかかる主な規制は、医薬品医療機器等法 • 実施にかかる主な規制は、人を対象とする医学系研究に関する倫理指針

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+イメージングスタディ？画像評価から導き出す評価項目 (イメージングエンドポイント )から医療技術の有効性・安全性を評価する臨床試験や臨床研究のことをイメージングスタディと呼びます。

20mm 12mm 消失

投与から数ヶ月～数年間の画像評価により腫瘍の縮小率を判定することで有効性を判断 奏効なし

奏効あり

副作用がなく、奏功効果があるかどうかを定量化

肺がんの画像評価（ RECIST1.1）の例24 © Visionary Imaging Services, Inc.

+全地域年度別利用実績（ Clinical Trials.govより ）

2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 20130

200

400

600

800

1000

1200

1400

Number of Studies

イメージング技術（放射線医学以外のものを含む）を利用したスタディの推定数

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+日本における年度別利用実績（ Clinical Trials.govより ）

2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 20130

2

4

6

8

10

12Number of Studies

イメージング技術（放射線医学以外のものを含む）を利用したスタディの推定数

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ここからもう少し掘り下げていきます。

医用画像の種類や評価法の例 イメージングスタディの意味を確認

イメージングスタディをハンドリングするための技術的な部分についても見ていきましょう。

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+ 臨床試験（治験）の工程

責任医師 製造販売メーカー 承認審査機関 被験者（患者）

つくる 相談して試す治験

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+イメージングスタディの工程 日本の高い技術を持つ CRAやデータマネージャーを中心とした一貫したハンドリングにより実施されています。

① データ収集

② 画像解析と統計解析 ③ 評価結果

一貫したモニタリングとデータマネージメント

データ

Data

でーた

臨床試験の例

データ信頼性保証

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+イメージングスタディの課題放射線医学の固有の複雑さ• 面内空間分解能が一貫していること• ボクセルノイズが安定していること• 再構成 FOVが一貫していること• 再構成スライス厚が一貫していること（体積評価の場合は、 2.5mm 以下であること）• スライス間隔が 0 以下であること• 再構成方法は Filtered Back-Projectionであること• 再構成関数が一貫していること• 上記項目がDICOM ヘッダーあるいは目視で確認できる

CT画像品質確認の例；

どうプロセスの信頼性を担保するか？？30 © Visionary Imaging Services, Inc.

+まとめると、実は課題は 1 つだけ“標準化の範囲と程度”医療技術開発プロセスの信頼性を保証するために、なにを標準として自らの業務を客観的に評価するか？例えば、どんなインフラが必要だろうか？イメージング機器の再現性の保証は必須だろうか？画質点検の細かさはどの程度にしたらいいだろうか？

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標準化とは、何かの標準に合わせる、近づけるという意味。

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+あります。標準化ツール今回は紹介だけです。各自で読んでみて下さい。FDAガイダンス①FDAガイダンス②RSNA-QIBAプロファイル

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+FDAガイダンス①Standards for Clinical Trial Imaging Endpoints August/2011 イメージングスタディの手順書に盛り込むべき要素が詰まったガイダンスです。

これが公開されたのち、臨床的にも本当に使えるのか？が疑問視されていました。そのため、このような疑問に応える形で、もう一つのガイダンスが出ます。

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+FDAガイダンス②Clinical Trial Imaging Endpoint Process Standards, March/2015 FDAガイダンス①で説明できなかった詳細を説明した文書です。作成される手順書をチェックするためのチェック項目も付録についています。

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+RSNA-QIBAプロファイル学際的な世界でのデファクトスタンダード

アクター アクティビティ取得デバイス 被験者取り扱い

画像データ取得 技術者（例えば技師） 被験者取り扱い

画像データ取得画像データ再構成

放射線科医 被験者取り扱い 画像解析

再構成ソフトウェア 画像データ再構成 画像解析ツール 画像解析

臨床試験において、アクターが留意すべき項目を明記した文書。

※QIBAプロトコルもあります。CTV ver1.0の例

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+QIBAプロファイルの開発過程Phase1:研究施設

最新の手順か実行可能か実行可能だが反対されるか

仕様ごとの実行可能性をまとめる

Phase3:チェックリストのテスト

最新の手順かそうでない場合は、仕様に準じた対応が可能か

適合施設（または非適合施設）

Phase2:施設の追加（研究機関を優先）

最新の手順か実行可能か実行可能だが反対されるか

チェックリスト、プロファイル作成

なぜ、デファクトスタンダードなのか？

世界中のアカデミア 世界中の病院（実臨床）36 © Visionary Imaging Services, Inc.

+QIBAプロファイルに対応するということ専門的なモニタリングに対応するということ。• 被験者管理• 画像データ取得• 画像データ再構成• 画像解析QIBAプロファイルの仕様に適合した業務を実施する。

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+こういった標準化に対応する方法医用画像に対応するための ITインフラ医用画像に特化した専門人材

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+標準化に対応するために；ITインフラ国際標準規格： DICOMの運用

① データ収集

② 画像解析と統計解析 ③ 評価結果

データ

Data

でーたDICOM CDISC

医用画像データを取り扱うインフラが必要

医用画像保管共有システム 治験情報システム（ EDC）

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+

• 初歩的な基礎医学• 画像解剖の知識• 初歩的な画像診断の知識• 画像検査技術• 画像処理技術• 医療 ITスキル（ DICOM

etc…）• 治験のスキル（ GCP etc…）

モダリティ？部位？

造影？スライス厚？

再構成？画像アーチファクト？

ソフトウェア？

標準化に対応するために；医用画像の専門人材の育成医用画像の品質を確認できるスキル

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+コミュニケーションのためのチームビルディングへの理解も必要医用画像のリテラシーのある者を含むチームビルディングを行うことで全体最適化が期待できます。

イメージングに特化した CROは技術の橋渡しになります

• 高度な技術に伴う、放射線医学の複雑さ• 知識・技術の共有• ワークフローの構造化支援• IT ツール支援

緩　　和

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+オーバークオリティへの配慮 承認実績もありますし、これまでのやり方で問題ありません。これ以上の現状の高品質化は無意味です。

今、世界の意識は変わりつつあります。

大切なことはリスクテイキング

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+事例：MRI画像同一患者、一般的に T1強調画像と言われる撮像方法で取得

医療施設や撮影する技師によって検査条件が変わるため、同じ画質が得られないことがあります。

7.53mm

7.05mm

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+ベンダー間の画質の違いイメージング機器が異なると、得られる画質もばらつきます。評価に影響のない画質を保つことが重要です。

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+ポジトロンエミッショントモグラフィー（ PET）の事例

12の異なる PET/CT 装置でファントムを撮像45 © Visionary Imaging Services, Inc.

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本日の流れ

18:20　開場 18:30　開始挨拶：研究会発起のご挨拶 18:35　イメージングスタディと医用画像 18:55　グループディスカッション 19:30　ディスカッション内容発表 19:40　総括 19:50　片付け・解散 20:00　退室

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+グループディスカッション本日のテーマはイメージングスタディと医用画像目的は、全体像をつかんでいただくこと。ここからみなさんにスタディを実際に運用するために必要なことを考えていただきたいと思います。

+ディスカッションのテーマデータマネージメントの視点から、イメージングスタディのワークフローに磨きをかけてみましょう！

• データマネージメント→治験で発生したデータを管理することが基本的な業務①作成される各種資料のチェック②データを電子化するための入れ物（データベース）を準備③データを入力④入力したデータに不備、不整合等がないかを確認⑤不備、不整合等が認められた場合、治験担当部門や治験実施施設にデータの修正を依頼⑥きれいになったデータを解析部門に提供する

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それでは、始めましょう。

スタートアップチーム スタディのスタートアップに必要なワークフローについて、アイディアを。

スタディコンダクトチーム スタディの実施期間中（ FPI～ LPO）に必要なモニタリングについてアイディアを。

フォローチーム 統計解析に提出するデータに必要な品質保証についてアイディアを。

まずは、チームに分かれます。

Start Conduct Follow

Data Management

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+ディスカッションを始める前にグループディスカッションを始める前に、今から 3分間で次のスライドの内容を各人で考えてみてください。みなさんに行っていただきたいこと→本日のプレゼン内容を参考にしながら、みなさんの力で磨きをかけてください。

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メモ

Start Conduct Follow

キーワード• 標準業務手順書• ITシステム• 施設選定

• CRF作成 /SDV• 中央画像評価 • 手順書との整合性確認

• データバリデーション

それぞれのマイルストーンで、どんなことに気をつけたらいいんでしょう？

• こうやったらうまくいった• こうやったらダメだった• まだこういうところがわからない• どこそこのシステムは便利だったなどもあるといいですね。

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Start Conduct Follow

キーワード• 標準業務手順書• ITシステム• 施設選定

• CRF作成 /SDV• 中央画像評価 • 手順書との整合性確認

• データバリデーション

内容を発表しましょう。

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本日の総括わからないことは何か？から始めましょう。

本日の総括医用画像の概要イメージングスタディの定義イメージングスタディに利用できる標準化ツール医用画像を利用するための課題チームビルディングイメージングスタディを実施するためのマイルストーンの俯瞰と、必要な要素についてディスカッション

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