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Pharmakurs

Allgemeine Pharmakologie & Toxikologie

Schilddrüse, Sexualhormone und Osteoporose

Wintersemester 2017/18Prof. Dr. med. Heinfried H. RadekeFolien unter [email protected]

1 ‐ Hypo‐/Hyperthyreose

Kursablauf

2 ‐ Sexualhormone2.1. – Zentrale Regulation der Sexualhormone2.2. – Sexualhormone der Frau + Osteoporose2.3. – Sexualhormone des Mannes

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1 ‐ Hypo‐/Hyperthyreose

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Biosynthese der Schilddrüsenhormone

Rang et al. pharmacology 6th Ed

(JodiSation in Dt.)

L-Thyroxin

Thionamide

Biosynthese der Schilddrüsenhormone


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Biologische Wirkung der Schilddrüsenhormone an Zielzellen

2018 Karow 731 - 01

Störungen des Schilddrüsenhormon‐Regelkreises

2018 Karow 738 - 03

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Pharmakotherapie der Hypothyreose

Kontraindikationen– Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder sonstigen Bestandteile,– unbehandelte Hyperthyreose– unbehandelte adrenale oder hypophysäre Insuffizienz– akuter Myokardinfarkt, akute Myokarditis, akute Pankarditis

L-Thyroxin

Indikationen- Hypothyreose- Benigne Struma mit euthyreoter Funktionslage- Begleittherapie bei thyreostatischer Behandlung der Hyperthyreose- Nach Thyreoidektomie wegen Schilddrüsenmalignom

UAW: zu Beginn der Behandlung Symptome wie bei Überfunktion der Schilddrüse; z.B. Herzklopfen, Herzrhythmusstörungen, insbesondere Tachykardie, pektanginöseBeschwerden, Muskelschwäche, -krämpfe, Hitzegefühl, Hyperhidrosis, Tremor, innere Unruhe, Schlaflosigkeit, Diarrhö, Gewichtsabnahme, Kopfschmerzen, Menstruationsstörungen. Untypische Symptome: Fieber, Erbrechen sowie Pseudotumor cerebri (besonders bei Kindern) ---- ---DosisanpassungWW: Viele! z.B. Orale Antidiabetika, Cumarin, Al-, Fe-, Ca-haltige Medikamente, Resorption, Verdrängung aus Plasmaeiweißbindung, Cyp450 Induktion, Propylthiouracil, Glukokortikoide und Betarezeptorenblocker inhibieren die Umwandlung von T4 in T3.

Euthyreote Struma

2018 Karow 745 - 05

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Pharmakotherapie der Hyperthyreose

2018 Karow 729 - 02

Pharmakotherapie der Hyperthyreose ‐ Thionamide

Kontraindikationen– Überempfindlichkeit gegen Thiamazol, gegen Carbimazol, etc.– Blutbildveränderungen (Granulozytopenie),– früherer Knochenmarkschädigung nach Behandlung mit Carbimazol/Thiamazol,– Cholestase.

Thiamazol, Carbimazol = Hemmung der Iodisation

Indikationen- Hyperthyreose- Intervalltherapie ergänzend zu einer Radioiodtherapie- Thyreotoxische Krise

UAW: 0,3 – 0,6% der Fälle treten Agranulozytosen (selten auch andere „penien“)Sehr häufig: Allergische Hauterscheinungen (Pruritus, Exanthem, Urtikaria)Gelegentlich: Geschmacksstörungen (Dysgeusie, Ageusie) bzw. Geruchsstörungen; Arzneimittelfieber, Ödem

WW: Iodmangel erhöht, Iodüberschuss vermindert das Ansprechen der Schilddrüse auf Thiamazol. Weitere direkte Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten sind nicht bekannt.

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2 ‐ Sexualhormone2.1. – Zentrale Regulation der Sexualhormone2.2. – Sexualhormone der Frau2.3. – Sexualhormone des Mannes


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Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse

Hypothalamus

Hypophyse

Gonaden

LHFSH

GnRH-R

Hemmung durch Antagonisten

Hemmung durch „Superagonisten“

GnRH

GnRH (Gonadotropin-Releasing-Hormon)

Pulsatile Freisetzung

GnRH = Gonadoliberin = Gonadorelin

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GnRH und Analoga: Wirkung und Indikationen

physiologisch therapeutisch

In beiden Fällen: Versiegen der Hormoninkretion

GnRH -Analoga

GnRH = Gonadoliberin = Gonadorelin

GnRH-Analoga, „Super-Agonisten“

GnRH-Analoga, Antagonisten

Buserelin (s.c., intranasal)Leuprorelin (s.c.) Goserelin (Implantat) Nafarelin (intranasal)Triptorelin

CetrorelixGanirelix

D-Aminosäure: Aktivität und Wirkdauer

D-Aminosäuren: Antagonismus

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Diagnostik: GnRH-Test zur Differentialdiagnose eines Hypogonadismus

Gabe von GnRH (i.v: Injektion von 100g GnRH, Relefact®)

LH-Plasmaspiegel wird gemessen

Substitutionstherapie: pulsatile Applikation mittels Pumpe i.v.

- Frau: Ovulationsauslösung, Bsp. Lutrelef®

- Mann: Kryptorchismus

(4 Wochen intranasale Tagesdosis von 1,2 mg .Kryptocur®)

Bei Fertilitätsstörungen werden mit Hilfe einer Infusionspumpe der

Patientin alle 90min, dem Patient alle 120min 5-20g Lutrelef appliziert.

UAW: ovarielle Überstimulation, Mehrlingsschwangerschaften

GnRH und Analoga, Indikationen

GnRH-Analoga, „Superagonisten“ (Reline

Bsp. Leuprorelin, Goserelin, Buserelin etc):

Suppression der Gonadotropin-Sekretion- Prostatakarzinom (und/oder Antiandrogene)- Mammakarzinom, Endometriose, Myome- Pubertas praecox

UAW: Entzug der Geschlechtshormone

- Hitzewallungen, Schweißausbrüche, Libidoverlust, Impotenz, Osteoporose

Gabe eines Relins

GnRH-Analoga, Antagonisten (Relixe):

Bsp. Cetrorelix,Ganirelix; DEGARELIX

bisher nur für assistierte Reproduktion zugelassenBlockieren hypophysäre GnRH-Rezeptoren, nur zus. mit HMG/FSH zur Hemmung einer verfrühten Ovulation. PROSTATAKARZINOM

GnRH und Analoga, Indikationen

„Paradoxe Hemmung“ von LH und Testosterondurch kontinuierliche Stimulation

Wiederholung: „Superagonist“

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FSH-Untereinheit rot, β-Untereinheit grün

Kohlenhydrat-Seitenketten, Disulfidbrücken

Gonadotropine als Pharmaka

Struktur: Glykoproteine

Herstellung:

• Aufreinigung aus menschlichem Urin

• Herstellung rekombinant in Säugerzellen

(CHO = Chinese hamster ovary cells)

Hypophysäre Gonadotropine

• FSH = Follitropin ( und ) Follikel-stimulierendes Hormon

• LH = Lutropin Luteinisierendes Hormon

Plazenta

• HMG = humanes Menopausen-Gonadotropin= FSH + LH in intakter Form

• HCG = humanes Chorion-Gonadotropin(ähnlich wie LH)

Aufrechterhaltung des Corpus luteum

Auch hochgereinigte Präparate enthalten unterschiedlich glykosylierte Fraktionen, die sich in der biologischen Wirkung unterscheiden. Die Menge wird in Einheiten biologische Wirkung angegeben.

FSH

Urofollitropin Aus Urin von Frauen in der Postmenopause

Assistierte Reproduktion bei Mann + FrauFollitropin

Rekombinant in CHO-Zellen

Follitropin

LH Lutropin Rekombinant

Sterilität bei FrauenFSH+LH

Menotropin;

humanes Menopausen-

Gonadotropin

Urin von Frauen in der Postmenopause

HCGChoriongonadotropin

Aus Urin von schwangeren Frauen

Ovulationsauslösung,

Kryptorchismus

Choriongonadotropin Rekombinant Anovulation, Auslösung einer Superovulation

Gonadotropine als Pharmaka

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Gonadotropine: Indikationen, UAW

Diagnostik:

- Schwangerschaftstest (HCG)

- Ovulationszeitpunkt (LH)

UAW:

- Übelkeit, Erbrechen, Leibschmerzen

- Ovarialhypertropie, -zysten

- Mehrlingsschwangerschaften

- Pubertas praecox

Therapie:

• Gonaden-Unterfunktion Mann + Frau

- primäre Amenorrhoe (Ausbleiben

der Menstruation)

- Kryptorchismus (HCG)

• Infertilitätsbehandlung

- Ovulationsauslösung

- Anregung der Spermatogenese

2 ‐ Sexualhormone2.1. – Zentrale Regulation der Sexualhormone2.2. – Sexualhormone der Frau

2.2.1. Kontrazeptiva2.2.2. Menopause, Hormonersatztherapie2.2.3. Osteoporose

2.3. – Sexualhormone des Mannes

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IUPHAR Compendium of the Pharmacology and Classification of the Nuclear Receptor Superfamily 2006

Rezeptorfamilie der Ligand-gesteuerten Transkriptionsfaktoren:Rezeptoren für Thyroxin, Retinoide, Fettsäuren, Cholesterol, Vitamin D, Steroidhormone, …

ER NR3A1 Estradiol-17, Tamoxifen, Raloxifene

ER NR3A2 Estradiol-17, verschiedene synthetische Verbindungen

GR NR3C1 Cortisol, Dexamethason, RU486

MR NR3C2 Aldosteron, Spirolacton

PR NR3C3 Progesteron, Medroxyprogesteronacetat, RU486

AR NR3C4 Testosteron, Flutamid

Steroidhormon-Rezeptoren

Regelkreise der weiblichen Sexualhormone


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Cholesterin

Pregnenolon

17-Hydroxypregnenolon

Dehydroepiandrosteron

3,17-Dihydroxy-5-androsten

Progesteron

17-Hydroxyprogesteron

4-Androsten-3,17-dion

Testosteron

5-Dihydrotestosteron

Aldosteron

Cortisol

Estron

Estradiol

Estriol

CYP19, Aromatase

5-Reduktase

Steroidhormon-Synthese

Produktion- Frau, Zyklus-abhängig 25-100 µg/Tag

- Ende der Schwangerschaft: 30 mg/Tag

- Postmenopause: 5-10 µg/Tag

- Mann: 2-25 µg/Tag

Pharmakokinetik- hoher first pass-Effekt

Estrogensubstitution mit Estradiol:oral 1-2 mg, transdermal 25 -100 µg/Tag

- HWZ 50 min

- hohe Bindung an SHBG („sex hormone bindingglobulin“ & Albumin

Metabolismus

- Inaktivierung hauptsächlich in der Leber: Estradiol Estron & Estriol

- weitere Hydroxylierung und Konjugation

- Ausscheidung renal oder billär

Estrogene

H3C OH

HO

OH

Estriol (Hauptmetabolit)

H3C

HO

O

Estron

1/3 Wirkstärke

1/10 Wirkstärke

Bildungsorte-Ovar (Follikelepithelien) -Plazenta (Schwangerschaft)- NNR, Hoden, Leber, Fettgewebe

H3C OH

HOEstradiol

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Zyklische Veränderungen der Uterusschleim-

Haut und der Viskosität des Zervikalsekrets

(Zervikalsekret„ spinnbar“)

Metabolismus

Protein-anabole Wirkung

Knochenwachstum Ca2+-Einbau in die Knochen Epiphysenschluss in der Pubertät

SexualorganeEntwicklung der weiblichen Sexualorgane

+ sekundären Geschlechtsmerkmale

Estrogene: Wirkungen

HDL, LDL

Gesteigerte Cholesterinausscheidung:

Gallensteinbildung

• gesteigerte Bildung von Gerinnungsfaktoren • bei gleichzeitiger Abnahme von gerinnungshemmenden

Proteine

Lipidstoffwechsel Gerinnung

Natrium und Wasserretention

Direkte Wirkungen von Estrogenen auf Blutgefäße

GefäßeGefäße

Direkte Wirkungen von Estrogenen auf Blutgefäße

GefäßeGefäße

BrustwachstumPubertät

Senken den peripheren Gefäßwiderstand (Dilatation u.a. über

eine erhöhte NO-Bildung)

> Wirkungsverlängerung

Veresterung mit Fettsäuren: z.B. Estradiol-17-valerat

H3C OH

HO

17

3

> Oral wirksame Substanzen

H3C OH

HO

C CH17

3

H3C OH

C CH

O

CH3

17

3

Substituent in 17: z.B. 17-Ethinylestradiol Mestranol (Prodrug)

Synthetische Estrogene

Einführung einer Ethinylgruppe= Verlangsamung der Metabolisierung

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Kontrazeption (Empfängnisverhütung) Zyklisch, in Kombination mit Gestagenen

Verschiedene gynäkologische Indikationen

Estrogene: Indikationen

Klimakterium Ggf. in Kombination mit Gestagenen

= Einsatz bei prinzipiell gesunden Personen

Hypoplasie des Uterus und dessen FolgeerscheinungenEstrogenmangel infolge Ovarialinsuffizienzprimärer und sekundärer AmenorrhöPrimären (Laktationshemmung) und sekundären (Laktationsunterdrückung) Abstillen

- Ovar: Corpus luteum

- Schwangerschaft: Plazenta

- Hoden, NNR

Progesteron

- hoher first pass Effektkeine orale Applikation

- HWZ etwa 5 min

- hohe Bindung an Albumin

- Lebermetabolisierung, Glucuronidierung renale Elimination

- Proliferationsphase ~1 mg/Tag

- Lutealphase ~20 mg/Tag

- Schwangerschaft bis 250 mg/Tag

Bildungsorte

Produktion

Pharmakokinetik

- Steuerung des Menstruationszyklus

- Hypophyse: Blockade des LH-Gipfels

- Endometrium: Sekretorische Umwandlung

- Erhöht die Viskosität des Zervikalsekretes

- Erhaltung der Schwangerschaft unentbehrlich

- erhöht die Ruhetemperatur (um ca.0,5 °C)

- fördert die Drüsenbildung in den Brüsten

-Senkt die Zahl der Estrogenrezeptoren

Hohe Dosen:

- katabole Wirkung, Glucosetoleranz

Wirkungen

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Ziele: orale applizierbare bzw. länger wirksame Gestagene

Synthetische Gestagene

mit androgener WirkungskomponenteNorethisteronLynestrenolLevonorgestrelNorgestrelDesogestrelGestoden

mit antiandrogener WirkungskomponenteCyproteronacetatMegestrolacetatChlormadinonacetat

Drospirenon*

glucocorticoide Wirkung

antimineralocorticoide Wirkung

* siehe FDA safety report 2011:erhötes VTE Risiko bei Yasmin®


2.2.1. Kontrazeptiva2.2.2. Menopause, Hormonersatztherapie


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Hormonelle Kontrazeptiva

1. Orale Kontrazeptiva

- Estrogen/Gestagen-Kombinationen

- Nur Gestagene (Minipille / Desogestrel)

2. Dreimonatsspritze (Gestagene)

Nachteil: nach Absetzen länger anhaltende Amenorrhö

3. Hormonimplantate (Gestagene)

4. Transdermale Kontrazeption20 cm2 großes Matrixpflaster, tägliche Hormonabgabe 20 µg Ethinylestradiol und 150 µg Norelgestromin

5. Intrauterinspirale (Levonorgestrel)

6. VaginalringTägliche Hormonabgabe 15 µg Ethinylestradiol + 120 µg Etonogestrel

Hormone des Menstruationszyklus

2018 Karow 1158 - 08

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Ethinylestradiol, Mestranol

5-19.Tag nur Estrogendann Estrogen-Gestagen

Gemisch

5-24.TagEstrogen-Gestagen

Gemisch

Orale Kontrazeptiva

MethodeAnzahl

Mio

Anzahl

%Pearl-Index

Orale Kontrazeptiva 6,6 38,5 % 0,1-0,9

Minipille << 1 % 0,5-3

Östrogenfreier Ovulationshemmer 1 % 0,14

Dreimonatsspritze 1 % 0,88

Hormonimplantat 1 % 0-0,08

Kupferspirale 6 % 0,9-3

Hormonspirale 6 % 0,16

Kondome 4,8 28 % 2-12

Natürliche Familienplanung 8 %

Sterilisation FrauSterilisation Mann

8 %2 %

Pearl-Index: Versagerquote

(Zahl der Schwangerschaften)

bezogen auf 100empfängnisfähige

Frauenjahre)

!!!!!Die meisten Versager bei der hormonellen Kontrazeption sind auf Einnahmefehler zurückzuführen!!!!!

Möglichkeiten zur Kontrazeption - Sicherheit

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Reine GestagenpräparateStörung der Eireifung, teilweise der Ovulation

Viskosität des Cervixsekrets wird erhöht

Lutealinsuffizienz

Spermienmotilität , Tubenmotilität

Nur Desogestrel wirkt verlässlich als Ovulationshemmer

Estrogen/Gestagen-Kombinationen:Hemmung der Ovulation, verhindern Einnistung des Eis, hemmen Penetrationsvermögen

der Spermien

VorteileEinnahme in Stillzeit möglichUAW der Estrogene fallen weg

NachteileMinipille: Zeitfenster von ca. 3 h > geringere kontrazeptive Sicherheit

Gestagen-Implantate dagegen sehr sicher

Postkoitale KontrazeptionEthinylestradiol + Gestagen oder hohe Dosen Gestagen oder Antigestagen

Veränderungen des Endometriums, Herabsetzung der Implantierfähigkeit des Embryos, Herabsetzung der Tubenmotilität

Hormonelle Kontrazeptiva - Wirkungsmechanismus

Thromboembolie-Risiko „VTE“Mehr als 50 µg Estrogen hohes Risiko

Weniger als 50 µg Estrogen 2,1- bis 4,4-fach erhöhtes Risiko

Risikofaktoren:

Gerinnungsstörungen, Alter, Rauchen

Hormonelle Kontrazeptiva - Unerwünschte Wirkungen

Kardiovaskuläres RisikoRauchen allein 3-11-faches Risiko

Rauchen und OC 20-87-faches Risiko

Hypertonus und OC 4-17-faches Risiko

Brustkrebsrisiko:Bisherige Studien zeigen keine Erhöhung z.B. Women´s CARE aus 2002

Thromboembolien,

Herzinfarkte,

Hypertonus,

Gallenblasenerkrankungen,

Leberzelladenome,

Harnwegsinfekte,

Migräne und andere Kopfschmerzen,

Soorkolpitis,

Depressionen

Vorteile neben der Kontrazeption:

Zyklusregulation, Dysmenorrhoe Endometriumkarzinom (0,4 relatives Risiko)

Ovarialkarzinom (0,4 relatives Risiko)

Brustkrebsrisiko:Neuere Studien zeigen eine Erhöhung

NEJM Dec 2017: Dosis- und Zeit-abhängig

21

Interaktionen (Auswahl)Enzyminduktoren (Rifampicin, Barbiturate, Phenytoin, Carbamazepin);

Cholestyramin; Antibiotika; HIV-Medikamente; Johanniskrautpräparate

Hormonelle Kontrazeptiva –Interaktionen und Kontraindikationen

Absolute KontraindikationenSchwangerschaft

Kardiovaskuläre Erkrankungen und deren Risikofaktoren

Thromboembolie, Myokardinfarkt, Schlaganfall, etc.

Hypertonie, Diabetes mellitus, Raucherinnen > 35 Jahre

Immobilisierung

Migräne

Mammakarzinom

Leberstoffwechselstörungen, Lebertumoren, Leberzirrhose, akute Hepatitis

Uteruswirksame Pharmaka

OxytocinHypophysenhinterlappenhormon

(Wirkung abhängig von Estrogen/Gestagen-Quotienten)

Physiologische Dosen

lösen rhythmische Kontraktionen des Uterus aus

hohe Dosierung/direkte Injektion Dauerkontraktionen (Tetanus uteri)

IndikationenEinleitung der Geburt,

während der Geburt bei Wehenschwäche,

zur Kontraktion der Gebärmutter

bzw. Lösung der Plazenta nach einer Geburt

Weitere uteruskontrahierende Substanzen sind Prostaglandin-Derivate(Dinoprost, Gemeprost)und Mutterkornalkaloide.

Tokolytika (Wehenhemmer, Fenoterol) werden bei drohender Frühgeburt oder bei geburtshilflichen Notfällen (Sectio) eingesetzt.

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Antagonismus am Progesteron-Rezeptor

Antagonismus am Glucocorticoid-Rezeptor

IND

Schwangerschaftsabbruch (< 49. Tag)

+ Prostaglandin E1-Analog, z.B. Misoprostol

Anwendung gesetzlich geregelt

Weheneinleitung

bei intrauterinem fötalen Tod

Postkoitale Kontrazeption

Antigestagen: Mifepriston (RU-486)

Selektive Progesteronrezeptor-

Modulatoren (SPRMs)

z.B. Onapriston

Mögliche Indikationen:

Postkoitale Kontrazeption, Endometriose, Myome, Mammakarzinom, assistierte Reproduktion u. a.

Antiglucocorticoide Wirkung:

Fünfmal höhere Affinität zum Rezeptor als Progesteron


2.2.1. Kontrazeptiva2.2.2. Menopause, Hormonersatztherapie


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Estrogene in Kombination mit Gestagenen

Gestagene wegen Risiko eines Endometrium-Karzinoms,bei hysterektomierten Frauen nur Estrogene

Women´s Health Initiative2002 Studienabbruch Estrogen/Gestagen-Kombination:

Risiko ↑ Risiko ↓Mammakarzinom +26 % OberschenkelfrakturenKoronare Herzkrankheit +29 % Kolorektales KarzinomSchlaganfälle +41 %Lungenembolie +100 %

2004 Studienabbruch Estrogen-Monotherapie bei Patientinnen mit Hysterektomie:Schlaganfall-Risiko Herzinfarktrisiko: kein Nutzen

Hormonersatztherapie in der Postmenopause

Leitlinie Hormontherapie in Klimakterium und Postmenopause

Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (DGGG)

Stand: 2004

Wie soll man handeln?

Tibolon: 2x estrogen + 1x gestagen/androgen

24

Selektive Estrogen Rezeptor-Modulatoren (SERMs)

ER - Rezeptoren

Uterus (Endometrium)

Ovar

Brustdrüse

Hypophyse

Hypothalamus

ER - Rezeptoren

Ovar (Granulosa-Zellen)

Spermatiden

Prostata

Knochen, Gefäße, ZNS

Niere, Darm, Lunge

SERMs interagieren unterschiedlich mit ER und ERund rekrutieren spezifisch Koregulatoren.

SERMs wirken Zell- und Gen-spezifisch.

SERMs

Cl

O

N

IND Ovulationsauslösung

ER-Antagonist in Hypothalamus

> Gonadotropinausschüttung

Clomifen

IND Mammakarzinom

O

N

ER-Antagonist in Mamma

ER-Agonist in Uterus / Knochen

Tamoxifen

IND Osteoporoseprophylaxein der Postmenopause

HO S

ON

O

OH

Raloxifen

ER-Antagonist in Mamma

ER-Agonist in Knochen

Kompetetiver Antagonist

UAW Hitzewallungen, Übelkeit,

Erbrechen, Ödeme, sowie

Leuko- und Thrombozytopenie

UAW löst Wechseljahre-

beschwerden aus, Beinkrämpfe

und tromboembolische Beschwerden

UAW Mehrlingsschwanger-

schaften, Ovarialzysten

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UAW Estrogen Tamoxifen Raloxifen

Hitzewallungen

Uterusblutungen ↔

Risiko Endometriumkarzinom

↔

Hemmung des postmenopausalen Knochenabbaus

Risiko Mammakarzinom

Günstiges Lipidprofil

Thrombosen

N Engl J Med 2003;348:618-29.

SERMs

IND Mammakarzinom

UAW Aromatase-Inhibitoren und Antiestrogene:

Hitzewallungen, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Osteoporoserisiko

Antiestrogen

KI

Fulvestrant ist kontraindiziert bei schweren Einschränkung der Leberfunktion

Fulvestrant

Estrogen-Rezeptor Antagonist

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Hormontherapie Mamma‐Karzinom

2018 Karow 1175 - 09


2.2.1. Kontrazeptiva2.2.2. Menopause, Hormonersatztherapie2.2.3. Osteoporose (Frau/Mann)


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Osteoporose – typische Frakturen

Skript: Erb/Grösch ‐pharmazentrum

1.1. Juvenile OsteoporoseTritt während der Pubertät auf und heilt spontan aus. Die Ursache istUnbekannt (CAVE: iatrogen).

1.2. Postmenopausale Osteoporose Typ I (80%; 4-6 Mio in D)zunächst beschleunigter Knochenstoffwechsel, nach ca. 10Jahren von - high turnover low turnover

(durch den Östrogenverlust ist der Knochenabbau bei derpostmenopausalen Frau beschleunigt (high turnover))

1.3. Senile Osteoporose Typ IIErniedrigter Calcitriolkonzentration im Plasma, wenig Vitamin D Aufnahme,verminderte Mobilität und Unterversorgung mit Calcium

Primäre Osteoporosen (95%)

28

Sekundäre Osteoporosen (5%)

(Männer häufiger betroffen als Frauen)

- Endokrine Ursachen: z.B. Hyperthyreose, Hypogonadismus

- Metabolische Ursachen: z.B. Diabetes, Zystische Fibrose

- Onkologische Ursachen: Multiples Myelom, Plasmozytome

- Medikamentöse Ursachen: Glukokortikoide, Heparin, PPIsSchilddrüsenhormone, Schleifendiuretika

- Immunologische Ursachen: Chronische Polyarthritis, Lupus erythematodes

Regulation des Knochenstoffwechsels ‐ Pharmakawirkung

2018 Karow 757 - 07

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Calcitonin

Hauptfunktion: Schutz des Skeletts durch Hemmung der Osteoklastenaktivität

- Peptidhormon (32 AS) aus parafollikulären C-Zellen der Schilddrüse

- senkt die Ca2+ und Phosphatkonzentrationen im Serum

- synthetisches Calcitonin vom Lachs und vom Menschen verfügbar

-Therapeutische Anwendungen

- schwere Hyperkalziämien

- Morbus Paget (Knochenverdickung, Erkrankung am Skelettsystem)

- Sudeck-Syndrom (Komplexes regionales Schmerzsyndrom)

- tumorbedingte Hyperkalziämien und Knochenschmerzen

-Kontraindikationen

- bei Hypokalziämien

1. Wahl- Basis = Bewegung (anabole Knochenstrukturierung)- Calcium (1g -carbonat/d) und Vitamin D3 (1000IE/d)

- Bisphosphonate (Alendronat, Etidronat)- Raloxifen (siehe oben, SERM)

2. Wahl (nur spezielle Indikationen / cave UAW)- Teriparatid (PTH Fragment), seit 2003 zugelassen- Östrogene bzw. Östrogen/Gestagen-Kombi (m.E., s.o.) - Calcitonin (nur bei Tumor und Paget)

Außerdem:Schmerzreduktion, gemäß WHO-Stufenschema- Nichtopiodanalgetika/NSAR- Opiodanalgetika

Therapie der Osteoporose

30

IND

- Osteoporose

- Morbus Paget

- palliativen Therapie tumorinduzierter Osteolysen und

Hyperkalziämien, bei Schmerzen durch Knochenmetastasen

KI

Niereninsúffizienz, Schwangerschaft, Stillzeit,

Schwere akute Entzündungen des Gastrointestinaltraktes

Alendronat, Etidronat

wg. z.T. massiver Schleimhaut-/Ösophagusreizung- Einnahme 30min vor der Mahlzeit - mit viel Flüssigkeit und - mindestens 30min aufrechter Haltung

Bisphosphonate

Regelkreise der weiblichen Sexualhormone – Pharmaka Zsfsg


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Regelkreise der männlichen Sexualhormone


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Dihydrotestosteron

H3C

H3C

O

O

H3C

H3C OH

O

H3C

H3C OH

OH

TestosteronAndrostendion

Androgene

Bildungsorte natürlich vorkommender Androgene

- Leydig-Zellen: Testosteron

- NNR: Dehydroepiandrosteron (DHEA)

- Ovar: Androstendion, DHEA

Produktion von Testosteron

- Mann: 7 mg/d

- zirkadiane Rhythmik: Peak am Morgen

- Frau 0.7 mg/d

Aktive Metabolite von Testosteron

- Dihydrotestosteron (DHT)

- Estradiol (CYP19)

Prostata; Samenblase, Leber und Haut

Androgene

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Präparate und Applikation:

- Transdermal: Testosteron-Pflaster, Gele

- i.m.-Injektion: Testosteron-EsterTestosteron-Enantat

- Oral: Testosteron-UndecanoatMesterolon

Pharmakokinetik von Testosteron

- Wasserunlöslich

- im Blut gebunden an SHBG (98 %)

- hoher First pass-Effekt

-Plasma-HWZ etwa 10 - 20 min

-Abbau hauptächlich in der Leber

Androgene

IndikationenSubstitutionstherapie:

Primärer und sekundärer Hypogonadismus

(Androgenmangel)

Pubertas tarda

z.B. Testosteron-Enantat i.m.

Übermässiges Längenwachstum:

im Alter von 12-16 Jahren bei einer erwarteten Körpergröße von über 2m, wird 1 Jahr lang Testosteronenantat

verabreicht

Seneszenz:

Substitution bei morgendlicher Testosteron-Konz. < 12 nM

DHEA als „Anti-aging“ fraglich

Unerwünschte Wirkungen

Salz- und Wasserretention, ÖdembildungGewichtszunahmeAkneAbnahme des HDL-Cholesterins

Hemmung der Spermatogenese

Kontraindikationen

Prostata-oder Mammakarzinom bei Männern, Schwangerschaft

Androgene - Indikationen, UAW

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Cyproteronacetat (Progesteron-Derivat Androcur®, Virilit®)

IND Prostatakarzinom

und bei männlichen Patienten mit abnormaler oder krankhaft gesteigerter Sexualität

bei Frauen: ausgeprägter Hirsutismus bzw. androgenischer Alopezie (Haarausfall) und

schwerer Acne vulgaris, Hormonersatztherapy in der Menopause

Antiandrogen

Gestagen

UAW

Spermatogenese

Libidoverlust

Gynäkomastie

Leberschäden

Antiandrogene

Hemmt die Testosteronsynthese

Flutamid

IND fortgeschrittenes Prostatakarzinom

Blockade Androgenrezeptor

Bicalutamid

NHCCHH3C

CH3

CF3

NO2

ONH C C CH2 S

O

OH

CH3

O

O

CF3

FNC

UAW Gynäkomastie (Vergrößerung der

Brustdrüse beim Mann),

Brustschmerzen,

Galaktorrhoe (Milchfluss)

Libidoverminderung etc.

Leberfunktionsstörungen

Antiandrogene

Keine Intrinisische Aktivität

35

IND benigne Prostatahyperplasie (5 mg/d)

androgenetische Alopezie (1 mg/d)

UAW Libidoverminderung

Gynäkomastie

Hemmung der Dihydrotestosteronbildung

KI Prostatakarzinom

5-Reduktase-Inhibitor: Finasterid

Dutasterid Hemmt beide Formen der 5-Reduktase

Hormontherapie Prostata‐Karzinom

2018 Karow 1195 - 11

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Regelkreise der männlichen Sexualhormone – Pharmaka Zsfsg


Viel Erfolg bei der Klausur !

Welche der folgenden Aussagen über Estrogene trifft nicht zu?

A. Das wichtigste physiologische Estrogen ist 17-Estradiol.B. Hauptmetabolit der Estrogene ist Estriol.C. Estrogene fördern den Calcium- und Phosphateinbau in den Knochen.D. Estrogene hemmen die Produktion von Gerinnungsfaktoren.E. Estrogene erhöhen die Neigung zur Gallensteinbildung.

Welche der folgenden Zuordnungen von Arzneistoff und Wirkmechanismus trifft zu?

A. Buserelin - GnRH-Analogon; Antagonist am GnRH-RezeptorB. Cetrorelix - GnRH-Analogon; Agonist am GnRH-RezeptorC. Clomifen - Estrogenrezeptor-(ER)-Agonist im HypothalamusD. Raloxifen - Estrogenrezeptor-(ER)-Agonist in der BrustE. Tamoxifen -Estrogenrezeptor-(ER)-Antagonist in der Brust

1 ‐hypo‐/hyperthyreose 2 ‐sexualhormone radeke-hormone ws2017_18... · - pubertas praecox...

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