1

Asthma und allergische Rhinitis

Ein Atemweg, eine Erkrankung,

ein Therapieansatz

2

Prävalenz von Asthma und allergischer Rhinitis Prävalenz von Asthma und allergischer Rhinitis

• 20 - 50% aller Rhinitispatienten leiden auch an Asthma

• allergische Rhinitispatienten haben ein 3x höheres Risiko,

ein Asthma zu entwickeln

• 80 % aller Asthmapatienten leiden auch an allergischer

Rhinitis

3

Asthma und allergische Rhinitis haben viel gemeinsam

• Häufig gemeinsame Auslöser

• Beteiligung der gleichen Gewebe

• Gleich ablaufende Entzündungsprozesse

– Gemeinsame Entzündungszellen

– Gemeinsame Entzündungsmediatoren

– Gleicher Verlauf der Früh- und Spätreaktion

• Klinische Zusammenhänge

4

• Inhalationsallergene

– Pollen– Schimmelpilze– Hausstaubmilben– Tierhaare

• Nichtinhalationsallergene

– Nichtsteroidale Antiphlogistika Azetylsalizylsäure

Gemeinsame Auslöser von Asthma und Rhinitis

5

Asthma und AR* basieren auf einer Entzündungsreaktion

**IgE = Immunglobulin E

Asthma basiert auf einer bronchialen Entzündungsreaktion

• Die Entzündung der unteren Atemwege führt zu Broncho-

konstriktion und bronchialer Hyperreaktivität.

Allergische Rhinitis basiert auf einer IgE**-vermittelten Ent-

zündungsreaktion der Nasenschleimhaut

• Die Entzündung der Nasenschleimhaut als Reaktion auf

eine Allergenexposition löst nasale Symptome aus.

*AR = Allergische Rhinitis

6

Gleiche Entzündungszellen und –mediatoren

Frühreaktion

SpätreaktionT-

ZellenEntzündungs-

mediatoren

Allergen

Zytokine

HistamineLeukotriene

ProstaglandinePlättchen-aktivierender

Faktor (PAF)

Eosinophile

Membran- gebundenes

IgE Mastzelle

7

Gleiche Entzündungsprozesse der Schleimhaut

Eos = Eosinophile; Neut = Neutrophile; MC = Mastzellen; Ly = Lymphozyten; MP = Makrophagen

Einwanderung von Eosinophilen

Allergische Rhinitis Asthma

Nasenschleimhaut Bronchialschleimhaut

8

Korrelierende Symptome der Früh- und Spätreaktion

Asthma

Nasaler Symptomenscore

Zeit nach Provokation (h)

1Allergen-provokation

3–4 8–12 24

Frühreaktion Spätreaktion

FEV1**

Änderung in

%

Zeit (h)

0

50

100

1 10 240 2 3 4 5 6 7 8 9

Obere Atemwege

Untere Atemwege

Allergische Rhinitis

** FEV1: Forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde

Schnupfen,Nasenjucken,-verstopfung,Rhinorrhoe

9

Untersuchung der bronchialen Hyperreagibilität bei Patienten (mittleres Alter 20 Jahre) mit Heuschnupfen. Provokationen erfolgten im Herbst und ca. 6 Monate später

60

50

40

30

20

10

0

% der Patienten

Außerhalb der Pollensaison

während der Pollensaison

(n=27)

11

48

p<0,02

Allergische Rhinitis und bronchiale Hyperreagibilität

Erhöhte bronchiale Hyperreagibilität¹ bei AR während der

Pollensaison

¹PD20 <1 mg nach Carbachol-Provokation (PD=Provokationsdosis)

10

Asthmapatienten mit AR: Erhöhter Bedarf an Notfallspray

Inanspruchnahme medizin. Dienste durch Erwachsene im Alter von 16 bis 55 Jahren mit Asthma und AR in einer allgemeinärztlichen Praxis in Großbritannien (Retrospektive Kohortenstudie (Price D et al. Clin Exp Allergy 2005)

Patienten mit Asthma+ allergischer Rhinitis

n=4 611

Patienten mit Asthman=22 692

3,33,2

3,1

3,0

2,92,82,72,62,52,4

0

Verordnungen

pro Patient

und Jahr

3,2

2,7

p<0,0001

Notfallspray = kurzwirksame ß2-Agonisten ABAs)

11

Asthmapatienten mit AR: Verdopplung der Notfallaufnahmen

Notfallaufnahmen bei Asthmapatienten mit und ohne begleitender allergischer Rhinitis über 52 Wochen

Patienten

(in %)

Patienten mit Asthma

und allergischer Rhinitis

n=893

Patienten

mit Asthma

n=597

4,0

3,5

3,0

2,5

2,0

1,5

1,0

0,5

0

p=0,029

1,7

3,6

12

Ein Atemweg, eine Erkrankung Empfehlungen der internationalen ARIA*-Leitlinie

*ARIA = Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma

13

Allergische Rhinitis ist eine bedeutende Atemwegserkrankung

- häufig

- beeinfluß die Lebensqualität der Patienten

- die Leistungsfähigkeit im Beruf und Alltag

- aufgrund ihrer sozioökonomischen Folgen

- enge Verbindung mit Asthma

- und Begleiterkrankungen wie z. B. Konjunktivitis, Sinusitis…

Allergische Rhinitis ist Risikofaktor für das Entstehen eines Asthma

bronchiale

Auszug aus der internationalen ARIA*-Leitlinie

*ARIA = Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma

14

• Bei persistierender allergischer Rhinitis wird eine Asthma

Abklärung empfohlen: • Anamnese, klinische Untersuchung, Lungenfunktion

• Bei Asthma nach Symptomen einer Rhinitis fragen, eine

klinische Untersuchung der Nase durchführen

ARIA*-Leitlinie: Empfehlungen zur Diagnostik

*ARIA = Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma

15

Wer behandelt das Asthma?

Marktforschungsdaten 2004

Allgemeinärzte60%

Pneumologen13%

Internisten17%

Sonstige1%

Pädiater9%

16

1. Anamnese mit Schwerpunkt Dyspnoe

2. Klinische Untersuchung

3. Spirometrie (eventuell mit Bronchospasmolysetest)

4. Serielle Lungenfunktionsmessung (z.B. PEF)

5. Allergieanamnse und -diagnostik zur Ursachenklärung

(Haut-, Provokations- und eventuell in vitro

Tests)

Basisuntersuchungen bei Verdacht auf Asthma

17

5. Bodyplethysmographie mit Bronchospasmolysetest

oder bronchialer Provokation zur Prüfung der Hyper-

reagibilität (z. B. Carbachol, Acetylcholin, Metacholin,

Histamin)

6. Blutgasanalyse

7. Spiroergometrie

8. Diffusionskapazitätsmessung

9. Evtl. weiterführende Maßnahmen wie Röntgen, CT,

Bronchoskopie, etc.

Weiterführende Untersuchungen

18

Grundlagen der Allergiediagnostik

• Anamnese

• Hauttests

– Pricktest

– Intrakutantests

• Labortests (In-vitro-Diagnostik)

• Provokationstests

19

Drei Fragen zur Diagnostik der allergischen Rhinitis

1) Leiden Sie unabhängig von einer Erkältung unter Niesreiz,

wässrigem Nasensekret, Post Nasal Drip,

Nasenverstopfung?

2) Leiden Sie häufig oder dauernd unter Kopfschmerzen,

Gesichtsschmerzen, verfärbtem Nasensekret?

3) Leiden Sie dauernd unter Geschmacks- und Geruchs-

verlust, Nasenverstopfung ?

20

Indikationen für den RAST-Test in der Praxis

• Hauttestung nicht durchführbar (Ekzem etc.)

• Vor dem Hauttest mit stark sensibilisierenden Allergenen wie Penizillin, Insektengiften )

• Unterbrechung antiallergischer Therapie (Kortikosteroide, Antihistaminika) ungünstig

• Diskrepanz zwischen Anamnese, Haut- und Provokationstest

• Erfolgskontrollen der Hyposensibilisierung

21

• Unklarer Prick- und / oder RAST-Test

• Diskrepanz zwischen Anamnese, Hauttest und RAST

• Gutachterliche Fragestellung (s. Berufsstoffe)

• Geplante Hyposensibilisierung

• Überprüfung der Wirksamkeit einer Hyposensibilisierung

• Therapiekontrolle während / nach Immuntherapie

Indikationen für den nasalen Provokationstest

22

Ein Atemweg, eine Erkrankung

Leukotriene - wesentliche Entzündungsmediatoren bei Asthma und allergischer Rhinitis

Gesteigerte Sekretbildung

VerminderterSekrettransport Kationische Proteine

(Epithelzellschädigung)

Freisetzung von Tachykininen

Entzündungszellen(z.B. Mastzellen,

Eosinophile)

Sensorische C-Fasern

Glatte Musklatur

Kontraktion und Proliferation

Leukotriene

Bronchial-epithel

Blut-gefäße

Ödem

Leukotriene: Entzündungsmediatoren bei Asthma

24

Leukotriene: Wichtige Mediatoren der nasalen Obstruktion

Studie zur klinischen Bedeutung von LTD4 im Vergleich zu einem Antigen und Histamin bei erwachsenen Patienten (Durchschnittsalter 25,0-26,4 Jahre in allen Gruppen). Die nasale Provokation erfolgte durch seriell gesteigerte Dosen von LTD4, Histamin oder einem Antigen

NAR¹-Veränderung

(%)

Provokation

*

Stunden

150

125

100

1/2 1 3 5 7 9 11

(n=7)

LTD4 war ca. 5000 mal wirksamer als Histamin bei Auslösung nasaler Symptome

¹NAR = Nasaler Atemwegswiderstand *p<0,05 vs. Ausgangswert

*

25

Leukotrien-Freisetzung bei allergischen Rhinitis

Allergische Frühreaktion (innerhalb Minuten)

Allergische Spätreaktion

(innerhalb 4 Stunden)

Vorherrschende Mediatoren

Leukotriene

Histamin

Leukotriene

Cytokine

Häufigste Allergiesymptome

NiesenNasenjuckenRhinorrhöVerstopfte Nase

Anhaltend verstopfte Nase

26Creticos PS et al. N Engl J Med 1984;31:1626-1630

p=0,01**

600

500

400

300

200

100

0

Leukotrien-

konzentration

(pg/0,1mll)

Ausgangs-wert

10Pollen

(n=17)

Provokation mit Beifußpollen

Laktose als “Provokations-

lösung”

100Pollen

1000Pollen

5000Pollen

p=0,03*

p=0,004**

p=0,02**

Leukotrienkonzentration bei zunehmender Provokation

27Volovitz B et al. J Allergy Clin Immunol 1988;82:414-418

LTC4 Konzentration (n=16)

Mittlere LTC4 -Konzen-

tration (ng/ml)

vor während nach

12

10

8

6

4

2

0Beifuß-Saison

MittlererSymptomen-

Score

vor während nach

12

10

8

6

4

2

0Beifuß-Saison

Symptomatik (n=16beifußallergische Kinder)

p<0,001

p<0,05

1,870,43

5,520,7 4,45

1,04

6,81,6

10,61,5

7,82,1

Leukotrienkonzentration bei zunehmender Symptomatik

28

Ein Atemweg, eine Erkrankung, ein Therapieansatz

Montelukast 10 mg bei Asthmapatienten mit saisonaler allergischer Rhinitis

29

Effekt auf die Rhinitissymptome bei Asthmatikern

Asthmapatienten mit saisonaler allergischer RhinitisMultizentrische Studie zum Effekt von Montelukast 10 mg auf die Symptome der allergischen Rhinitis bei Asthmapatienten im Alter von 15 bis 85 Jahren mit saisonaler allergischer Rhinitis. In beiden Gruppen wurden kurzwirksame Beta 2-Agonisten bei Bedarf eingesetzt Philip G et al. Curr Med Res Opin 2004;20(10):1549–1558: 1549–1558:

Phase IEinfachblinde

Einschlußphase

Phase IIDoppelblinde

Behandlungsphase

Plazebo/tgl. (n=416)

Plazebo

Montelukast 10 mg/tgl. (n=415)

3 bis 5 Tage 0 2 Wochen

Studiendesign

30Philip G et al Curr Med Res Opin 2004;20(10):1549–1558.

0

–0,1

–0,2

–0,3

–0,4

–0,5

Mittlere

Veränderung*

zum Ausgangs-

wert

–11%

Rhinitissymptomegesamt/24h

Rhinitissymptometagsüber

Nächtliche Symptome

–18%–10,5%

–18,7%

–11,8%

–18,2%

Plazebo/tgl. (n=416)

Montelukast 10 mg/tgl. (n=415)

p0,001

p0,001

p0,001

Asthmapatienten mit saisonaler allergischer Rhinitis*Score gemessen auf einer 4-Punkte-Skala (von 0-3)

Effekt auf die Rhinitissymptome bei Asthmatikern

31

Montelukast reduzierte den Verbrauch von Beta2-Agonistensignifikant (p0.005 vs. Plazebo)

2,8

2,6

2,4

2,2

0

Behandlungs-score

(Mittelwert)

Arzt-einschätzung

Patienten-einschätzung

2,52

2,28

2,52

2,34

Plazebo (n=416)Montelukast 10 mg/tgl. (n=415)

Allgemeine Einschätzung der Asthmaerkrankung*

p<0,01 p<0,05

Effekt auf Asthmasymptome bei Rhinitispatienten

Asthmapatienten mit saisonaler allergischer Rhinitis *bewertet auf einer 6-Punkte-Skala

Philip G et al Curr Med Res Opin 2004;20(10):1549–1558.

32

Wochen

Montelukast 10 mg (1xtgl.) +

Budesonid 800 µg (2 x 400 µg tgl.)

Budesonid 1600 µg (2 x 800 µg tgl.) +

Montelukast Plazebo (1xtgl.)

Budesonid 800 µg/tgl (2 x 400 µg/tgl)

Einschlußphase Einfachblind

Behandlungsphase (12 Wochen)Doppelblind

0 4 161

Plazebo(1 x 1)

Price DB et al. Thorax 2003; 58: 211-16

Studiendesign COMPACT:

Effekt von Montelukast 10 mg auf die Asthmakontrolle

33

p=0,36

Effekt auf den morgendl. Peakflow der Gesamtpopulation

0,0

10,0

20,0

30,0

40,0

50,0

0 4 8 12

Budesonid 800 µg/tgl + Montelukast 10 mg/tgl (n=448)Budesonid 1600 µg/tgl + Plazebo 1xtgl (n=441)

Wochen

Mo

rgen

dli

cher

PE

F*

[l/m

in]

Än

der

un

g g

ege

nü

ber

Au

sgan

gsw

ert

( l/

min

, ad

just

iert

er M

itte

lwe

rt)

*PEF: Expiratorischer Peakflow

Price DB et al.

34

p<0,02

Price DB et al.

Effekt auf den morgendl. Peakflow: Patienten mit A+AR

-20,0

-10,0

0,0

10,0

20,0

30,0

40,0

50,0

60,0

70,0

0 4 8 12

Wochen

Mo

rgen

dli

cher

PE

F**

[l/

min

] Ä

nd

eru

ng

geg

en

üb

er A

usg

ang

swe

rt

Asthmapatienten mit saisonaler allergischer Rhinitis

(l/m

in,

ad

jus

tie

rte

r M

itte

lwer

t)

Budesonid 800 µg/tgl + Montelukast 10mg/tgl (n=33)

Budesonid 1600 µg/tgl + Plazebo (n=23)

35

Ein Atemweg, ein Therapieansatz

• In der Subgruppe der Asthmapatienten mit begleitender

saisonaler allergischer Rhinitis führte die zusätzliche

Gabe von Montelukast 10 mg zu Budesonid zu einer

signifikant stärkeren Verbesserung der morgendlichen

Peak-flow-Werte als die Verdoppelung der Budesonid-

Dosis.

Schlussfolgerung zu Montelukast 10 mg

Price DB et al.

36

• Allergische Rhinitis und Asthma haben viel gemeinsam:

• Die allergische Rhinitis erhöht die Morbidität und den

therapeutischen Aufwand bei Asthmapatienten.

• Bei Vorliegen von Asthma und AR empfiehlt ARIA einen

kombinierten Therapieansatz der oberen und unteren Atemwege.

• Leukotriene sind wesentlliche Entzündungsmediatoren bei

Asthma und bei allergischer Rhinitis.

• Bei Asthmapatienten mit allergischer Rhinitis verbesserte der

Leukotrien-Antagonist Montelukast 10 mg sowohl die Asthma-

als auch die Symptome der allergischen Rhinitis signifikant.

Schlussfolgerungen zum Ein-Atemweg-Konzept