Disordine del metabolismo glicidico Disordine del metabolismo glicidico causato da assenza di insulina o da causato da assenza di insulina o da inadeguata secrezione insulinica inadeguata secrezione insulinica

associata a insulino-resistenza, da associata a insulino-resistenza, da cui deriva iperglicemiacui deriva iperglicemia

Definizione Diabete MellitoDefinizione Diabete Mellito

• NGT: glicemia basale <110 mg/dlNGT: glicemia basale <110 mg/dl

• DM: glicemia basale DM: glicemia basale 126 mg/dl, oppure 126 mg/dl, oppure glicemia >200 mg/dl a 120’ dell’OGTT glicemia >200 mg/dl a 120’ dell’OGTT

• IGT: glicemia compresa tra 140 e 200 mg/dl a IGT: glicemia compresa tra 140 e 200 mg/dl a 120’ dell’OGTT120’ dell’OGTT

• IFG: glicemia basale compresa tra 110 e 126 IFG: glicemia basale compresa tra 110 e 126 mg/dl e glicemia a 120’ dell’OGTT <140 mg/dlmg/dl e glicemia a 120’ dell’OGTT <140 mg/dl

ADA (1997) WHO (1998)ADA (1997) WHO (1998)

• Diabete di tipo 1Diabete di tipo 1

Forma autoimmune 1AForma autoimmune 1A

Forma idiopatica 1BForma idiopatica 1B

• Diabete di tipo 2Diabete di tipo 2ObesoObeso

Non obesoNon obeso

• Altri specifici tipi di diabeteAltri specifici tipi di diabete • Diabete gestazionale (GDM)Diabete gestazionale (GDM)

ClassificazioneClassificazione

ClassificazioneClassificazioneAltri specifici tipi di diabeteAltri specifici tipi di diabete• Difetti genetici di funzione della Difetti genetici di funzione della -cellula -cellula • Difetti genetici di azione insulinica Difetti genetici di azione insulinica • Patologie del pancreas esocrinoPatologie del pancreas esocrino• EndocrinopatieEndocrinopatie• Farmaci e agenti chimiciFarmaci e agenti chimici• Diabete legato a malnutrizioneDiabete legato a malnutrizione• InfezioniInfezioni• Forme autoimmunitarie meno comuniForme autoimmunitarie meno comuni• Altre sindromi genetiche associate al diabeteAltre sindromi genetiche associate al diabete

• Intolleranza ai Carboidrati (IGT)Intolleranza ai Carboidrati (IGT)• Impared fasting glucose (IFG)Impared fasting glucose (IFG)• Classi di rischio statisticoClassi di rischio statistico

1. Pregressa alterata tolleranza ai carboidrati 1. Pregressa alterata tolleranza ai carboidrati (Prev-AGT)(Prev-AGT)

2. Potenziale alterata tolleranza ai carboidrati 2. Potenziale alterata tolleranza ai carboidrati (Pot-AGT)(Pot-AGT)

ClassificazioneClassificazione

Eziopatogenesi Eziopatogenesi e Clinica del e Clinica del

Diabete Mellito tipo 1Diabete Mellito tipo 1

DEFINIZIONEDEFINIZIONE

Disordine del metabolismo glicidico causato da una progressiva e selettiva distruzione, su base

autoimmunitaria, delle cellule del pancreas endocrino in soggetti

geneticamente predisposti

BETA CELLULABETA CELLULA

SUSCETTIBILITA’ GENETICA

AGGREGAZIONE FAMILIAREAGGREGAZIONE FAMILIAREFamiliare con DM tipo 1 rischio (%)Gemello omozigote 35Padre 6Madre 2Popolazione generale 0,4

CONCORDANZA GEMELLI MONOCORIALI = 35%

SUSCETTIBILITA’ GENETICA

SISTEMA HLA (Crom 6)

SUSCETTIBILITA’ GENETICA

SISTEMA HLA -DR

HLA-DR3: RISCHIO AUMENTATO

HLA-DR4: RISCHIO AUMENTATO

HLA-DR2: RISCHIO DIMINUITO

SUSCETTIBILITA’ GENETICA

L’AUMENTATO RISCHIO DI DM TIPO 1 PER HLA-DR3 E HLA-DR4 SEMBRA

LEGATO A UN LINKAGE DISEQUILIBRIUM CON ALCUNI

APLOTIPI DQ

SUSCETTIBILITA’ GENETICAAPLOTIPO HLA-DQ-B1

• Aplotopi ad alto rischio hanno in posizione 57 della catena beta del DQ un residuo diverso dall’acido aspartico (57 non Asp)

• Aplotipi a basso rischio hanno in posizione 57 della catena beta del DQ un residuo di acido aspartico (57 Asp)

SUSCETTIBILITA’ GENETICA

APLOTIPO HLA-DQ-A (meno imp)

• Aplotopi ad alto rischio hanno in posizione 52 (52 Arg) della catena alfa del DQ

• Aplotipi a basso rischio hanno in posizione 52 della catena alfa del DQ un residuo diverso dall’arginina (52 non Arg)

SUSCETTIBILITA’ GENETICAGENI non HLA

• CROM 2: gruppo Kidd• CROM 14: catena pesante Ig• CROM 7: recettore per T linfociti• CROM 11: insulina• CROM 21: recettore IFN

FATTORI DIETETICI

MIMETISMO MOLECOLARE

ICA69 peptide ABBos dell’albumina sierica bovina

Riscontro nel siero di pazienti con DM tipo 1 di anticorpi anti-BSA (Danerman, 1991)

FATTORI AMBIENTALIVIRUS

• Pathogenesis of viral-induced diabetes (Clin. Diag. Virol, Apr, 9: 2-3, 85-88, 1998)

COXACKIEVIRUS B

• Viruses and other perinatal exposures as initiating events for beta-cell distruction (Ann Med, Oct, 29:5, 413-417, 1997)

VIRUS ROSOLIA

FATTORI AMBIENTALIVIRUS

• Enterovirus infections and insulin dependent diabetes mellitus evidence (Clin. Diag. Virol, Apr, 9: 2-3, 78-84, 1998)

ENTEROVIRUS (?)

FATTORI AMBIENTALIVIRUS

Mimetismo molecolareANTIGENE PANCREATICO ANTIGENE ESTRANEO

insulina proteina p73 di retrovirus endogeno di topo

GAD proteina PC2 di Coxsackievirus

38K citomegalovirus

52K virus rosolia

Storia naturale

Fattori ambientali

Insulite asintomatica

DM 1

Suscettibilitàgenetica

QUADRO CLINICO DEL DIABETE MELLITO TIPO 1

• Soggetti Normopeso• Insorgenza prevalentemente infanto-giovanile• Esordio acuto• Perdita di peso notevole• Poliuria, polidipsia, polifagia • Disidratazione• Chetoacidosi di grado variabile fino al coma• C-peptide indosabile

LADA (Late Autoimmunity Diabetes Adult)

NIRAD (Non Insulin Requiring Autoimmune Diabetes)

• Patogenesi autoimmune

• Insorgenza nell’adulto

• Esordio lento

• C-peptide basso o indosabile