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1
Contribution à l’étude mécanistique de la métallation à distance. Mise en évidence de la formation intermédiaire d’un gem-dialcoolate
dimétallique (Li ou K), premier groupement ortho-directeur doublement chargé
Présentée dans le cadre de l’obtention d’un doctorat en chimie fine
par
David TILLY
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2
CO2H
CO2H
CO2HSélectivité optionnelle de site
Etude du mécanisme de la métallation à distance
Travail de thèse
Métallations régiosélectives des acides biphénylcarboxyliques
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3
Structure biphényle clé pour l’industrie pharmaceutique
N
N
OH
Cl
Bu
N NN
HN
Losartan
CO2H
CF3
Xénalepin
Alcaloïdes, agents physiologiquement actifs, cristaux liquides, ligands de catalyse homogène…
CO2H
R1
R2
Teraryles
O
R1R2
Fluorén-9-ones
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4
Plan de l’exposé
1- Rappels bibliographiques
Métallations dirigées par CO2H
2- Métallations des acides biphénylcarboxyliques
Métallations dirigées - généralités
Orthométallations
Métallations à distance
4- Conclusions et perspectives
3- Métallations – substitutions initiées par ajout
d’électrophiles
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1- Rappel bibliographique
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6
Métallations dirigées : généralitésOrthométallations
DMG*
LiDMG*
H RLi
* Groupe Directeur de Métallation
Principaux groupes directeurs
CONR2 OCONR2
CONHR NHCORCO2H NHCO2RCSNHR SO2NR2
SO2tBuP(O)Ph2
OMeN
O
Bases utilisées
- alkyllithiums (pKa 45)≃n-BuLi, s-BuLi, t-BuLi...
- Amidures de lithium (pKa≃36)
NLi
NLi
Diisopropylamidure de lithium
2,2,6,6-tétraméthylpipéridure de lithium
- LiCKOR
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7
Le concept CIPE*
* Complex Induced Proximity Effect
R2NO
MeH
H
pKa = 10R2N
O
MeH
Li
NaH, DMSO, TA R2NO
MeH
Beak, P. ; Meyers, A. I. Acc. Chem. Res. 1986, 19, 356.
R2NO
MeH
H
s-BuLi
-78°Cs-BuLi, THF, -78 °C
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8
Les différents mécanismes de lithiation
Mécanisme de coordination
N N
H
R
Li
N
Li
Mécanisme acide-base
F
H
F
Li
RLi
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Métallations dirigées : généralitésMétallations à distance de biaryles
Déprotonations sur le cycle aromatique
Déprotonations latérales
X
GDM
X = O, SO2, P(O)Ph,NR2, C
n
O
Xn
1°) base2°) H2O
n =0, 1
X
GDM
n
O
Xn
1°) base2°) H2O
n =0, 1
X = O, SO2, P(O)Ph,NR2, C
GDM* = CONR2, OCONR2, CO2R, CO2H
* Groupe Directeur de Métallation
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10
Groupe directeur CO2H – généralitésOrtholithiation de l’acide benzoïque
CO2H CO2Lii. s-BuLi/TMEDA THF, -90 °C Li
Mortier et coll J. Org. Chem. 1994, 59, 4042
Pouvoir directeur intermédiaire
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Groupe directeur CO2H – généralitésConditions de déprotection des principaux groupes
directeurs
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Groupe directeur CO2H – généralités Travaux du laboratoire
CO2H
X
CO2H
X
CO2H
X
Métallation régiocontrôlable des acides carboxyliques aromatiques
Sélectivité optionnelle de site
Métallation des acides 3-halobenzoïques
CO2H
X
CO2Li
X
Li
CO2H
E
X
i. 2,2 équiv. LTMPTHF, -50 °C ii. "EX", -50 °C
iii. HCl 4N (pH 1)
Y Y Y 38-86%
X = Cl, F, BrY = H, F
Gohier, F. ; Mortier, J. J. Org. Chem. 2003, 68, 2030
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13
Groupe directeur CO2H – généralités Travaux du laboratoire
Métallation des acides 4-halobenzoïques
CO2H
X
CO2H
X
CO2Li
X
CO2Li
X
CO2H
X
COR
X
CO2Li
CO2H
N
CO2H
N
Li E
Li
E
X = FX = ClX = Br
addition de RLi
E+
E+
-LiX LTMP/HTMP
RLi ou LTMP
RLi ouLTMP
Thèse de doctorat de l’Université du Maine, Gohier, F. 2003
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14
CO2H
X
CO2Li
X
CO2Li
X
CO2Li CO2Li
CO2H
CO2H
A
CO2H
A
CO2H
X
CO2H
X
D Me3Si
SiMe3D
Li
Li N
X = FX = ClX = Br
réduction
base
base
Me3SiCl
Me3SiCl
D2O
-LiX LTMP
3
6
Li
CO2H
N
HTMP
D2O
Gohier, F. ; Mortier, J. Org. Lett. 2003, 5(11), 1919
Métallation des acides 2-halobenzoïques
Groupe directeur CO2H – généralités Travaux du laboratoire
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Orthométallations
CO2H
CO2H
CO2H
2- Métallations des acides biphénylcarboxyliques
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16
Orthométallation – substitution de l’acide 4-biphénylcarboxylique
CO2H
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17
CO2H
Ph
Base, T, THF
2h
CO2Li
Ph
LiD2O
CO2H
Ph
D
243D-24
COR
Ph
253Li-24
Orthométallation – substitution de l’acide 4-biphénylcarboxylique
Entrée Base Equiv. T ( °C) 3D-24 (%)
3H-24 (%)
25 (%)
1 LDA 2.2 -78 0 61 - 2 LiTMP/TMSCl 2.2 -78 0 70 - 3 n-BuLi/t-BuOK 3.5 -78 0 64 - 4 n-BuLi 2.2 -78 0 39 40 5 s-BuLi 2.2 -78 16 36 38 6 n-BuLi/TMEDA 2.2 -78 0 56 12 7 s-BuLi/TMEDA 2.2 -78 34 23 36 8 s-BuLi/TMEDA 2.2 -100 30 35 30
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18
Orthométallation – substitution de l’acide 4-biphénylcarboxylique
Entrée Base Equiv. T ( °C) 3D-24 (%)
3H-24 (%)
25 (%)
1 LDA 2.2 -78 0 61 - 2 LiTMP/TMSCl 2.2 -78 0 70 - 3 n-BuLi/t-BuOK 3.5 -78 0 64 - 4 n-BuLi 2.2 -78 0 39 40 5 s-BuLi 2.2 -78 16 36 38 6 n-BuLi/TMEDA 2.2 -78 0 56 12 7 s-BuLi/TMEDA 2.2 -78 34 23 36 8 s-BuLi/TMEDA 2.2 -100 30 35 30
CO2H
CO2H
Ph
Base, T, THF
2h
CO2Li
Ph
LiD2O
CO2H
Ph
D
24 3D-24
COR
Ph
253Li-24
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19
Orthométallation – substitution de l’acide 4-biphénylcarboxylique
Entrée Base Equiv. T ( °C) 3D-24 (%)
3H-24 (%)
25 (%)
1 LDA 2.2 -78 0 61 - 2 LiTMP/TMSCl 2.2 -78 0 70 - 3 n-BuLi/t-BuOK 3.5 -78 0 64 - 4 n-BuLi 2.2 -78 0 39 40 5 s-BuLi 2.2 -78 16 36 38 6 n-BuLi/TMEDA 2.2 -78 0 56 12 7 s-BuLi/TMEDA 2.2 -78 34 23 36 8 s-BuLi/TMEDA 2.2 -100 30 35 30
CO2H
CO2H
Ph
Base, T, THF
2h
CO2Li
Ph
LiD2O
CO2H
Ph
D
24 3D-24
COR
Ph
253Li-24
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20
CO2H
Orthométallation – substitution de l’acide 3-biphénylcarboxylique
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21
CO2H
1°) base, T, THF2°) D2O
21
CO2H
D
R
O
4D-21 22
R = n-Bu, s-Bu, t-Bu, Ph
Orthométallation – substitution de l’acide 3-biphénylcarboxylique
Entrée Base Equiv. T (°C) 4D-21 (%)
4H-21 (%)
22 (%)
1 n-BuLi 2.2 -78 0 54 46 2 s-BuLi 2.2 -78 0 62 34 3 t-BuLi 2.2 -78 0 59 32 5 LTMP 2.2 -78 0 45 - 6 LTMP/TMSCl 2.2 -78 0 30 - 7 n-BuLi/TMEDA 2.2 -78 0 85 11 8 s-BuLi/TMEDA 2.2 -78 0 88 12 9 n-BuLi/PMDTA 2.2 -78 0 83 0
10 n-BuLi/t-BuOK 3.5 -78 28 42 0 11 n-BuLi/t-BuOK 3.5 -78 puis TA 52 37 10
TMEDA : N,N,N’,N’-tétraméthyléthylènediamine
PMDTA : N,N,N’,N’’,N’’-pentaméthyldiéthylènetriamine
CO2H
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22
CO2H
1°) base, T, THF2°) D2O
21
CO2H
D
R
O
4D-21 22
R = n-Bu, s-Bu, t-Bu, Ph
Orthométallation – substitution de l’acide 3-biphénylcarboxylique
Entrée Base Equiv. T (°C) 4D-21 (%)
4H-21 (%)
22 (%)
1 n-BuLi 2.2 -78 0 54 46 2 s-BuLi 2.2 -78 0 62 34 3 t-BuLi 2.2 -78 0 59 32 5 LTMP 2.2 -78 0 45 - 6 LTMP/TMSCl 2.2 -78 0 30 - 7 n-BuLi/TMEDA 2.2 -78 0 85 11 8 s-BuLi/TMEDA 2.2 -78 0 88 12 9 n-BuLi/PMDTA 2.2 -78 0 83 0
10 n-BuLi/t-BuOK 3.5 -78 28 42 0 11 n-BuLi/t-BuOK 3.5 -78 puis TA 52 37 10
TMEDA : N,N,N’,N’-tétraméthyléthylènediamine
PMDTA : N,N,N’,N’’,N’’-pentaméthyldiéthylènetriamine
CO2H
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23
CO2H
1°) base, T, THF2°) D2O
21
CO2H
D
R
O
4D-21 22
R = n-Bu, s-Bu, t-Bu, Ph
Orthométallation – substitution de l’acide 3-biphénylcarboxylique
Entrée Base Equiv. T (°C) 4D-21 (%)
4H-21 (%)
22 (%)
1 n-BuLi 2.2 -78 0 54 46 2 s-BuLi 2.2 -78 0 62 34 3 t-BuLi 2.2 -78 0 59 32 5 LTMP 2.2 -78 0 45 - 6 LTMP/TMSCl 2.2 -78 0 30 - 7 n-BuLi/TMEDA 2.2 -78 0 85 11 8 s-BuLi/TMEDA 2.2 -78 0 88 12 9 n-BuLi/PMDTA 2.2 -78 0 83 0
10 n-BuLi/t-BuOK 3.5 -78 28 42 0 11 n-BuLi/t-BuOK 3.5 -78 puis TA 52 37 10
CO2H
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24
Orthométallation – substitution de l’acide 3-biphénylcarboxylique
CO2H
position non déprotonéedans les conditions testées
n-BuLi/t-BuOK, THF -78 °C à TA
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25
Orthométallation – substitution de l’acide 2-biphénylcarboxylique. Optimisation
CO2H
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26
Orthométallation – substitution de l’acide 2-biphénylcarboxylique
CO2H CO2H
Me1°) RLi (n équiv), T, THF2°) MeI, T
COR
8 3Me-8 9
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27
Orthométallation – substitution de l’acide 2-biphénylcarboxylique
CO2H CO2H
Me1°) RLi (n équiv), T, THF2°) MeI, T
COR
8 3Me-8 9
CO2H
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28
Orthométallation – substitution de l’acide 2-biphénylcarboxylique
CO2H CO2H
Me1°) RLi (n équiv), T, THF2°) MeI, T
COR
8 3Me-8 9
CO2H
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29
E=Me: 80% E=MeS : 81%E= Et : 63% E=Me3Si 98%E= Cl : 72% E=Bu3Sn 65%E= Br : 71% E=CHO: 80%E= I : 73% E=PhCH(OH): 93%
O
6
O
O
R1
R2
7 R1 = H, R2 = OH8 R1 = Ph, R2 = H
5 (R = t-Bu)
CORCO 2H
9
E=Me: 95% E=MeS : 91%E= Et : 88% E=Me3Si 0%E= Cl : 82% E= Br : 96% E= I : 92%
CO2HCO2SnBu3
SnBu31°) PhI, Pd(PPh3)2Cl2, PPh3xylène, reflux, 24h.2°) H3O+
59%
13 12
CO2H
8
s-BuLiTHF, -78 °C CO2Li
3Li-8
Lii. Electrophile "E+"
-78 °C à TA
ii. H3O+
CO2H
8 a-j (63-98 %)
EE O
3a-f (82-96 %)
MsOH, 50-60 °C
Orthométallation – substitution de l’acide 2-biphénylcarboxylique. Synthèse régiospecifique de
fluoren-9-ones 1-substituées
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30
Métallation à distance. Mécanisme
2- Métallations des acides biphénylcarboxyliques
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31
HO
HO O
HO OH
OH
O
Tamarix nilotica
O
OH OMe
OMe
R
O
Défucogilvocarcine V
N
OMe
MeO
MeO
OMe
OMe
Imélutéine
O
OHMeO R1
OR2
R1=OH, R2=Me (dengibsinine)
R1=R2=H (dengibsine)
N
OMe
NMe
O
Eupolauramine
O
O
O
B-lapachone
OMe
OH
OH
MeO
MeO
GymnopusineBulbophyllum gymnopus
OMe
OMeMeO
OMe
OMe
précurseur de prekinamycine etde stealthine
Whisler, M.C. ; MacNeil, S. ; Snieckus, V. ; Beak, P. Angew. Chem. Int Ed. 2004, 43, 2206
Depuis 1990, Snieckus utilise cette réaction comme étape clé de synthèses de molécules bioactives dans plus de 30 publications
Métallation à distance du N,N’-diéthyl-2-biphénylcarboxamide avec LDA
![Page 32: 1 Contribution à létude mécanistique de la métallation à distance. Mise en évidence de la formation intermédiaire dun gem-dialcoolate dimétallique (Li](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062417/551d9d82497959293b8bb95b/html5/thumbnails/32.jpg)
32
COOH1°) LiCKORT°C, benzène.
2°) D2O
OD,H
COOH
D,H
1 3 1
Métallation à distance de l’acide 2-biphenylcarboxylique avec LiCKOR
Les anions suivants sont présents avant hydrolyse
COOM
MOM
MO
M=Li, K
M
![Page 33: 1 Contribution à létude mécanistique de la métallation à distance. Mise en évidence de la formation intermédiaire dun gem-dialcoolate dimétallique (Li](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062417/551d9d82497959293b8bb95b/html5/thumbnails/33.jpg)
33
Voie A: métallation du dialcoolate
CO2H
n-BuLi/tBuOKbenzène, 60°C CO2M
M
D2OOD
n-BuLi/tBuOK
MO OM MO OMM
1 2'M-1 6 1D-31H-8M-6
Métallation à distance de l’acide 2-biphenylcarboxylique avec LiCKOR – formation
des intermédiaires
CO2H
Br
12
2 équiv. n-BuLi
Et2O, -78 °C à TA
OLiLiO
1H-6
1H-3 (86%)
O
H2O
OLiLiO
1H-8Li-6
Li
s-BuLi/TMEDA (3 équiv.)
-78 °C à TA, 2h.
1D-3 (61%)
O
D2O
D
Etude de la voie A : C(OLi)2 premier GDM dichargé
![Page 34: 1 Contribution à létude mécanistique de la métallation à distance. Mise en évidence de la formation intermédiaire dun gem-dialcoolate dimétallique (Li](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062417/551d9d82497959293b8bb95b/html5/thumbnails/34.jpg)
34
Voie B: passage par un trianion
CO2H CO2M
n-BuLi/t-BuOKbenzène, 60°C
Mn-BuLi/t-BuOK
CO2M
M
M
M MO OM D2O OD
1 3M-1 3M, 2'M-1 1H, 8Li-6 1D-3
Métallation à distance de l’acide 2-biphenylcarboxylique avec LiCKOR – formation
des intermédiaires
CO2H
1°) s-BuLi (2.2 équiv.)THF, -78 °C
H,DOLi
CO2Li CO2H
1°) n-BuLi/t-BuOK (3.5 équiv.)THF, -78 °C à TA
D,H
71 % (ratio D/H : 77/23) 28 % (ratio D/H : 71/29)1 3Li-1 3 1
2) D2O
Etude de la voie B
3Li-1 donne aussi 3
![Page 35: 1 Contribution à létude mécanistique de la métallation à distance. Mise en évidence de la formation intermédiaire dun gem-dialcoolate dimétallique (Li](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062417/551d9d82497959293b8bb95b/html5/thumbnails/35.jpg)
35
CO2H
3
2'
3H-1
CO2M
CO2M
M
M
3M-1
3H-2'M-1
CO2H
D
D2O
3D-1
LiCKORlent
LiCKOR lent
CO2M
M
3M-2'M-1
M
HM OMMO
1H-8M-6
rapidevoie B
HDO
D2O
1D-3
OMMO
1H-6
OD2O
1H-3
rapide
voie ALiCKOR
Métallation à distance de l’acide 2-biphenylcarboxylique avec LiCKOR- Mécanisme
proposé
![Page 36: 1 Contribution à létude mécanistique de la métallation à distance. Mise en évidence de la formation intermédiaire dun gem-dialcoolate dimétallique (Li](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062417/551d9d82497959293b8bb95b/html5/thumbnails/36.jpg)
36
Synthèse de fluorén-9-ones 1-substituées par métallation à distance - ortho métallation de 1
OE
1E-3
CO2H
1H-6
OMMO1) LiCKOR (3.5 équiv.)60°C, benzène, 1h 2) n-BuLi (2 équiv.), 2h
1
3) EX4) H3O+
M
M = Li, K
OMMO
![Page 37: 1 Contribution à létude mécanistique de la métallation à distance. Mise en évidence de la formation intermédiaire dun gem-dialcoolate dimétallique (Li](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062417/551d9d82497959293b8bb95b/html5/thumbnails/37.jpg)
37
Métallation à distance du N,N’-diéthyl-2-biphénylcarboxamide avec LDA. Mécanisme de
Snieckus
N(iPr)2
CONEt2
Li
Fu, J.-M.; Zhao, B.-P.; Sharp, M. J.; Snieckus, V. J. Org. Chem. 1991, 56, 1683
Métallation à distance régiosélective et conséquence d’un effet CIPE « assisté par
d’autres facteurs »
L’ortholithiation régiosélective et conséquence d’un effet CIPE
Sharp, M.J.; Cheng, W.; Snieckus, V. Tetrahedron Lett. 1987, 28 (43), 5093
![Page 38: 1 Contribution à létude mécanistique de la métallation à distance. Mise en évidence de la formation intermédiaire dun gem-dialcoolate dimétallique (Li](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062417/551d9d82497959293b8bb95b/html5/thumbnails/38.jpg)
38
CONEt2
1°) LDA/TMSiCl (4 équiv.) -90°C à TA2°) H3O+
CONEt2
SiMe3
23Me3Si-2
65 %
CONEt2 CONEt2
SMe
2 3SMe-2
CONEt2
Li
3Li-2
Stable à TA
1°) s-BuLi/TMEDA -78°C à TA
2°) (SMe)23°) H2O
81 %
CONEt2
Li
CONEt2Li
3Li-2 2'Li-2
L’effet CIPE dirige régiosélectivement la métallation de l’amide 1 avec LDA en position C3
L’équilibre 3Li-2 2’Li-2 n’existe pas
Métallation à distance du N,N’-diéthyl-2-biphénylcarboxamide avec LDA. Mécanisme.
O
CONEt21°) LDA, 2.5 équiv.THF, 0°C à TA, 12h.
84%
CONEt2Li
22'Li-2 3
LDA déprotone en position C2’
l’amide 1 entre 0 °C et TA
![Page 39: 1 Contribution à létude mécanistique de la métallation à distance. Mise en évidence de la formation intermédiaire dun gem-dialcoolate dimétallique (Li](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062417/551d9d82497959293b8bb95b/html5/thumbnails/39.jpg)
39
Métallation à distance du N,N’-diéthyl-2-biphénylcarboxamide avec LDA. Mécanisme.
CONEt2
1°) +LDA (3 équiv.)- HDA, -78°C à TA O
90 %
CONEt2
Li
CONEt2Li
NEt2LiO
H2O
rapide et irréversiblelentlent 2 2'Li-2
3
3Li-2
+HDA- LDA
1°) +LDA (3 équiv.)- HDA, -78°C à TA
+HDA- LDA
Mécanisme proposé : principe de Le Châtelier
![Page 40: 1 Contribution à létude mécanistique de la métallation à distance. Mise en évidence de la formation intermédiaire dun gem-dialcoolate dimétallique (Li](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062417/551d9d82497959293b8bb95b/html5/thumbnails/40.jpg)
40
3- Métallations – substitutions initiées
par ajout d’électrophiles
![Page 41: 1 Contribution à létude mécanistique de la métallation à distance. Mise en évidence de la formation intermédiaire dun gem-dialcoolate dimétallique (Li](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062417/551d9d82497959293b8bb95b/html5/thumbnails/41.jpg)
41
Réactivité des électrophiles avec les espèces lithiées
Electrophiles compatibles à –90 °C
Métallation dirigée – substitution : une réaction séquentielle
Cas particuliers
GDM GDM
Li1°) Base
GDM
E2°) EX
étape déterminante piégeage rapide des anions formésen première étape
CO2H
Cl
CO2H
ClMe3Si
78 %
1°) LiTMP/TMSiCl (2.2 équiv.)
-50 °C, THF
2°) H3O+
CO2H
ClD
4 %
1°) LiTMP (2.2 équiv.)-50 °C, THF2°) D2O
Piégeage in situprincipe de Le Châtelier
Avec LiTMP
Bu3SnCl, HgCl2, Me3SiCl, Me2Cl2Si, (MeO)3B, (iPrO)3B, (CF3)2C=O
Avec n-BuLi
Me3SiCl
Gohier, F. ; Castanet, A.S. ; Mortier, J.
Org. Lett. 2003, 5(11), 1919
![Page 42: 1 Contribution à létude mécanistique de la métallation à distance. Mise en évidence de la formation intermédiaire dun gem-dialcoolate dimétallique (Li](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062417/551d9d82497959293b8bb95b/html5/thumbnails/42.jpg)
42
Réactivité des électrophiles dans les métallations – substitutions
Certaines métallations – substitutions ne sont pas des réactions séquentielles : l’ajout d’électrophiles au milieu
réactionnel peut initier les métallations.
![Page 43: 1 Contribution à létude mécanistique de la métallation à distance. Mise en évidence de la formation intermédiaire dun gem-dialcoolate dimétallique (Li](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062417/551d9d82497959293b8bb95b/html5/thumbnails/43.jpg)
43
Exemple 1 : Echange halogène – lithium / méthylation. Me2SO4 initie une métallation
Mécanisme séquentiel proposé : n-BuLi réagit plus vite avec 57 qu’avec Me2SO4
Nwokogu, G.C.; Hart, H. Tetrahedron Lett. 1983, 24, 5725
![Page 44: 1 Contribution à létude mécanistique de la métallation à distance. Mise en évidence de la formation intermédiaire dun gem-dialcoolate dimétallique (Li](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062417/551d9d82497959293b8bb95b/html5/thumbnails/44.jpg)
44
CO2H
F
CO2H
F
CO2H
F
6 équiv. LTMP, THF-50 °C, 3 h
+
3E-643E,5E-64
E EE
a E = Db E = CO2H
c E = Id E = MeSe E = PhCH(OH)
64
Exemple 2 : Ortholithiation de l’acide 4-fluorobenzoïque avec LiTMP – l’électrophile initie
une seconde métallation
Comment expliquer la formation de produit disubstitué?Thèse de doctorat, Université du Maine, Gohier, F. 2003
![Page 45: 1 Contribution à létude mécanistique de la métallation à distance. Mise en évidence de la formation intermédiaire dun gem-dialcoolate dimétallique (Li](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062417/551d9d82497959293b8bb95b/html5/thumbnails/45.jpg)
45 LiTMP réagit plus vite avec 3E-64 qu’avec Me2S2 ou I2
Exemple 2 : Ortholithiation de l’acide 4-fluorobenzoïque avec LiTMP – l’électrophile initie
une seconde métallation
![Page 46: 1 Contribution à létude mécanistique de la métallation à distance. Mise en évidence de la formation intermédiaire dun gem-dialcoolate dimétallique (Li](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062417/551d9d82497959293b8bb95b/html5/thumbnails/46.jpg)
46
Exemple 3 : métallation/carboxylation de la benzodioxine. L’électrophile initie une seconde
métallation
t-BuLi réagit plus rapidement avec 1CO2Li-67 qu’avec CO2
Palmer, B.D. ; Boyd, M. ; Denny, W.A. J. Org. Chem. 1990, 55, 438
O
O
Me Me
![Page 47: 1 Contribution à létude mécanistique de la métallation à distance. Mise en évidence de la formation intermédiaire dun gem-dialcoolate dimétallique (Li](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062417/551d9d82497959293b8bb95b/html5/thumbnails/47.jpg)
47
N
S
HN
S
H E
1°) n-BuLi (2.5 équiv.)TA, Et2O2°) EX (-70 °C à TA) E = DMF, N,N-diméthylbenzamide
N,N-diméthyl-4-méthoxybenzamide CO2, RCO2Li (R = Me, Et, Ph)
E = RCOCl seul l'amide est formé
Métallation de la phénothiazine. L’électrophile initie une seconde métallation
Casadevall, E. et coll. Bull. Soc. Chim. Fr. 1960, 1049. Martin, A. et coll. J. Heterocyclic Chem. 1982, 19, 433
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48
E = D2O (90 %) ; E = Me (75 %)
E = Et (68 %) ; E = CO2 (58 %)
E = PhCH(OH) (91 %)
Katritzky, A.R. et coll. Synthesis, 1988, 215
Métallation de la phénothiazine. L’électrophile initie une seconde métallation
![Page 49: 1 Contribution à létude mécanistique de la métallation à distance. Mise en évidence de la formation intermédiaire dun gem-dialcoolate dimétallique (Li](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062417/551d9d82497959293b8bb95b/html5/thumbnails/49.jpg)
49
Métallation de la phénothiazine. L’électrophile initie une seconde métallation
![Page 50: 1 Contribution à létude mécanistique de la métallation à distance. Mise en évidence de la formation intermédiaire dun gem-dialcoolate dimétallique (Li](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062417/551d9d82497959293b8bb95b/html5/thumbnails/50.jpg)
50
Métallation/carboxylation du 2-aminobiphényle. L’électrophile initie la métallation
Narasimhan, N. S.; Alurhar, R. H. Indian J. Chem. 1969, 7, 1280
Narasimhan, N. S.; Chandrachood, P. S.; Shete, N. R. Tetrahedron 1981, 37, 825
X
NH2
X = O, S, NH
Réactivité similaire
R, R’ = Me, D
Mélange de produits non identifiables
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51
![Page 52: 1 Contribution à létude mécanistique de la métallation à distance. Mise en évidence de la formation intermédiaire dun gem-dialcoolate dimétallique (Li](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062417/551d9d82497959293b8bb95b/html5/thumbnails/52.jpg)
52
Métallations – substitutionsinitiées par l’ajout d’électrophiles : Quasi-Dianion
Complex (QUADAC)
![Page 53: 1 Contribution à létude mécanistique de la métallation à distance. Mise en évidence de la formation intermédiaire dun gem-dialcoolate dimétallique (Li](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062417/551d9d82497959293b8bb95b/html5/thumbnails/53.jpg)
53
Application des Quadacs aux ortholithiations
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54
Conclusion
Métallations régiosélectives des acides biphénylcarboxyliques
CO2H
CO2H
CO2H
s-BuLi/TMEDATHF, - 78 °C
n-BuLi/t-BuOKTHF, -78 °C à TA
s-BuLi, THF, -78 °C
n-BuLi/t-BuOKbenzène, 60 °C
Description des premiers mécanismes de métallation à distance
Exemple de l’acide 2-biphénylcarboxyliqueExemple du N,N’-diéthyl-2-biphénylcarboxamide
Nouvelles voies de synthèse de fluorénones substituées
par voie acide
par voie basique
Introduction des QuaDacs aux ortholithiations
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55
Perspectives
Etude du groupe directeur de métallation gem-dialcoolate dimétallique C(OM)2
Etude de la réactivité des électrophiles dans les réactions de métallation – substitution
Application des métallations régiosélectives à la synthèse de molécules bioactives
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56
Merci pour votre attention
![Page 57: 1 Contribution à létude mécanistique de la métallation à distance. Mise en évidence de la formation intermédiaire dun gem-dialcoolate dimétallique (Li](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062417/551d9d82497959293b8bb95b/html5/thumbnails/57.jpg)
57
CO2H
Cl
CO2SnBu3
Cl
SnBu3
1°) s-BuLi/TMEDA 1: 12.2 équiv., THF, -90 °C2°) Bu3SnCl, 2.5 équiv., -78 °C CO2H
Cl
R1
R2
Pd(PPh3)2Cl2, 5mol%PPh3, 10mol%
X
R1
R2
2 équiv., xylène, reflux
75%
X=I, BrR1, R2= H, Me, OMe
19
20
21
CO2H
Cl
CO2H
Cl
CO2H
Cl
OMeCO2H
Cl
OMe
44% 40%33%56%
Synthèse d’acides 2-biphénylcarboxyliques polysubstitués par ortholithiation – Couplage
de Stille
![Page 58: 1 Contribution à létude mécanistique de la métallation à distance. Mise en évidence de la formation intermédiaire dun gem-dialcoolate dimétallique (Li](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062417/551d9d82497959293b8bb95b/html5/thumbnails/58.jpg)
58
Synthèse de fluorén-9-ones polysubstituéespar cyclisation anionique des acides
polysubstitués
CO2HCl
O
Cl
1°) LiCKOR, benzène, 60 °C2°) H2O
CO2HCl
O
Cl
CO2HCl
O
Cl
1°) LiTMP, 0 à TA, THF2°) H2O
CO2HCl
O
Cl
OMe
OMe
OMe
OMe
CO2HCl
O
Cl
OMe
OMe
OMe
OMe
42%32%
53%
54%
27%
Cl
O
O
O
LiN
6Cl-3'OMe-1
via
1°) LiCKOR, benzène, 60 °C2°) H2O
1°) LiCKOR, benzène, 60 °C2°) H2O
1°) LiCKOR, benzène, 60 °C2°) H2O
![Page 59: 1 Contribution à létude mécanistique de la métallation à distance. Mise en évidence de la formation intermédiaire dun gem-dialcoolate dimétallique (Li](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062417/551d9d82497959293b8bb95b/html5/thumbnails/59.jpg)
59
O
CONEt2
1°) LDA (3équiv.), 0°C à TA, THF2°) n-BuLi, 3 équiv., TA3°)D2O
92%
2 3
CONEt2
Li
OLiEt2N
3Li-2 1-Li-24
LiCONEt2
2'Li-2
Li
O
CONEt2
1°) LDA (3équiv.), 0°C à TA2°)H2O
DD,H
83 %
3D-2
ratio D/H : 21.7/78.3
1H/D-3
Métallation à distance du N,N’-diéthyl-2-biphénylcarboxamide avec LDA. Mécanisme.
Confirmation du mécanisme par expériences de deutériolyse
Expérience 1
Les anions suivants sont absents du milieu réactionnel avant hydrolyse
Expérience 2
Comme 1Li-3 n’est pas présent dans le milieu réactionnel 1H-3 provient de la cyclisation de 3H-1
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60
CONEt2
Li
CONEt2
D
CONEt2
D
Li
OLiEt2N D DO
CONEt2
H
CONEt2
H
Li
OLiEt2N H HO
H2O
H2O
rapide
rapide
1°)+LDA2°)-HDAlent
1°)+LDA2°)-HDAlent
1°)+HDA2°)-LDAlent
1°)+LDA2°)-DDArapide
1D-3 18%
1H-3 65%
3D-22'Li,3D-2 1D-24
1H-242'Li-3H-23H-2
3Li-2
Métallation à distance du N,N’-diéthyl-2-biphénylcarboxamide avec LDA. Mécanisme
proposé.
La métallation de 2 par LDA est non régiosélective (C2’et C3). Un effet CIPE n’est pas exclu. L’étape rapide et irréversible de cyclisation de 2’Li-2 en 24 est la force motrice de la formation de fluorén-9-one 3 (principe de Le Châtelier)