1

1. ĐẶT VẤN ĐỀ

Cefuroxim la khang sinh ban tông hơp phô rông , thuôc nhom cephalosporin . Sau

khi uông (dang axetil), thuôc đươc hâp thu qua đương tiêu hoa va nhanh chong bi thuy

phân ơ niêm mac ruôt va trong mau đê phong thich cefuroxim (la dang co tac dung khang

khuân) vao hê tuân hoan.

Thuôc đươc hâp thu tôt nhât khi uông trong bưa ăn . Khi uông viên nen 500 mg,

nông đô đinh huyêt tương đat đươc khoang 7 – 10 mg/ lít sau khoang 2-3 giơ. Cefuroxim

không bi chuyên hoa va thai trư dươi dang không biên đôi . Thuôc thai trư chu yêu qua

đương thân, chi môt lương rât nho qua đương mât . Liều thương dung cho ngươi lơn la

250 – 500mg/lân, 2 lân/ngay tuy theo tinh trang nhiêm khuân.

Căn cứ trên hơp đồng nghiên cứu số 02-IV/VKN-BD đươc kí giữa Viên Kiểm

nghiêm Thuốc Trung ương va Công ty Dươc – TTB Y tê Binh Đinh ngay 18/12/2008,

chúng tôi tiến hanh nghiên cứu tương đương sinh học chế phẩm Bifuroxim 500.

2. MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

Đanh gia tương đương sinh học in vivo viên nén bao phim Bifuroxim 500 của

Công ty Dươc – TTB Y tê Binh Đinh sản xuât so với viên nén bao phim Zinnat tablets 500

mg của Công ty Glaxo Operations UK Limited sản xuât khi uống liều đơn (1 viên 500mg)

trên ngươi tinh nguyên khoẻ manh.

3. KẾ HOẠCH VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

3.1. Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu chéo, ngẫu nhiên, 2 thuốc, 2 nhom, 2 giai đoan,

liều đơn, trên ngươi tinh nguyên khoẻ manh trong tinh trang đoi.

Thử nghiêm trên 12 ngươi tinh nguyên (NTN) khoe manh.

Sử dung phân mềm Excel để xac định ngẫu nhiên loai thuốc NTN sẽ uống trong giai

đoan 1. Mỗi NTN sẽ uống cả 2 loai thuốc, cach nhau 7 ngay.

Đề cương đươc phê duyêt kèm theo trong phu luc 1.

3.2. Tuyển chọn ngƣời tình nguyện

Nguồn gốc: Tuyển chọn NTN la sinh viên của cac trương đai học va môt số ngươi đang

lam viêc trong khu vực Ha Nôi.

Tiêu chuẩn chấp nhận:

- Tiêu chuẩn chung: nam giới khoẻ manh, tuổi 18 – 40. Chi số BMI về cân nặng va

chiều cao phải trong khoảng từ 18 – 25kg/m2, theo cach tính chiều cao, cân nặng của

Metropolitan Index 1983 cho ngươi lớn;

- Đanh gia chung về tinh hinh sức khoẻ, kham tổng quat về tim mach, tiêu hoa,

thân kinh, huyết ap, nhịp thở, tât cả phải trong giới han binh thương;

2

- Cac chi số xét nghiêm đều phải trong giới han binh thương. Xét nghiêm mau bao

gồm: hồng câu, bach câu, tiểu câu, hemoglobin, hematocrit; Xét nghiêm sinh hoa lâm

sang: AST(GOT), ALT(GPT), creatinine, glucose; urea.

- Xét nghiêm khang thể HIV va khang nguyên viêm gan B phải âm tính.

Tiêu chuẩn loại trừ:

- NTN nghiên ma tuý, rươu hoặc thuốc la;

- Ngươi đang co những rối loan về tim mach, hô hâp, thân, tiêu hoa, miên dịch,

huyết học, nôi tiết, hê thân kinh hoặc bênh tâm thân (đươc xac định bởi bac sỹ

lâm sang);

- Ngươi co cac gia trị xét nghiêm nằm ngoai khoảng binh thương;

- Ngươi nghi ngơ co nhiêm HIV va HbsAg (dương tính với phép thử nhanh)

- Ngươi co tiền sử dị ứng với Cefuroxim hoặc cac thuốc cung nhom;

- Ngươi mới bị ốm trong vòng 2 tuân trước khi uống thuốc giai đoan I (đươc xac

định bởi bac sỹ lâm sang);

- Ngươi đã dung bât kỳ môt loai thuốc nao gây cảm ứng hoặc ức chế chuyển hoa

thuốc ở gan trong vòng 28 ngay trước khi uống thuốc giai đoan I;

- Ngươi mới cho mau với lương > 450mL trong vòng 28 ngay trước khi uống

thuốc giai đoan I;

- Ngươi đã dung cung loai thuốc nghiên cứu trong vòng 7 ngay trước khi uống

thuốc giai đoan I;

- Ngươi co tiền sử kho nuốt, hoặc bênh đương tiêu hoa co thể ảnh hưởng tới hâp

thu của thuốc;

Qui trình kiểm tra NTN khi tuyển chọn: Tuyển chọn va kiểm tra NTN theo cac chi tiêu

trên trong vòng 2 tuân trước khi bắt đâu uống thuốc giai đoan 1.

Loại bỏ NTN khi phân tích, đánh giá:

Không dùng mẫu của NTN vào phân tích nếu:

- NTN rút lui trong qua trinh nghiên cứu, không tham gia hết cac giai đoan.

- Trong hoặc sau khi nghiên cứu, phat hiên thây NTN không tuân thủ những qui

định của nghiên cứu.

- NTN bị nôn hoặc ia chảy sau khi uống thuốc hoặc co cac phản ứng bât lơi

nghiêm trọng trong khi uống thuốc va lây mẫu.

- Số cac mẫu mau lây bị mât ≥ 4 điểm.

Không dùng số liệu của NTN vào tính thống kê nếu:

- Mât ≥ 2 điểm lây mẫu liên tiếp trong pha hâp thu hoặc xung quanh Tmax.

3

3.3. Thuốc nghiên cứu, liều dùng và cách dùng

Thuốc nghiên cứu:

Nội dung Thuốc thử Thuốc chứng

Tên thuốc Bifuroxim 500

(Viên nen bao phim

Cefuroxim axetil tương

đương 500mg Cefuroxim)

Zinnat tablets 500 mg

(Viên nen bao phim Cefuroxim

axetil tương đương 500mg

Cefuroxim)

Số lô, hạn dùng Số lô: 0408

Ngay SX: 051208

Han dung: 05/12/2010

Số lô: C358120

Ngay SX: 170408

Han dung: 04/2011

Nơi sản xuất, địa chỉ Công ty Dươc – TTB Y tê

Binh Định

Địa chi : 498 – Nguyên Thai Học, TP Qui Nhơn , Binh Đinh, Viêt Nam

Glaxo Operations UK Limited.

Đia chi : Harmire Road,

Barnard Castle, Durham,

United Kingdom.

Số đăng ký ở Việt Nam VNA-3594-05 VN-9590-05

Mô tả

Viên nén thuôn mau trắng,

bao phim, co kẻ ngang trên

môt mặt, môt mặt co khắc

“500”. Đong goi 5 viên/ vi x

02 vi trong hôp carton. Nhãn

trên hôp ghi tên thuốc, ham

lương, nơi sản xuât, số lô,

ngay sản xuât va han dung.

Viên nén thuôn mau trắng,

bao phim, co khắc “GX EG2”

trên môt mặt, môt mặt trơn.

Đong goi 10 viên/ vi x 01 vi

trong hôp carton. Nhãn trên

hôp ghi tên thuốc, ham lương,

nơi sản xuât, số lô, ngay sản

xuât va han dung.

Mã hóa Thuốc A Thuốc B

Cac mẫu thuốc thử va thuốc đối chứng gửi đến Phòng kế hoach tổng hơp, VKNTTW.

Mẫu đươc chia thanh 2 phân: môt phân gửi cho cac phòng thử nghiêm, phân còn lai lưu

tai phòng lưu mẫu của Viên. Cả 2 mẫu thuốc thử va thuốc đối chứng đươc kiểm tra chât

lương theo tiêu chuẩn cơ sở của từng chế phẩm. Hai mẫu đều đat yêu câu chât lương đã

đăng ký, phiếu kiểm nghiêm đươc kèm theo trong phu luc 5.

Chọn ngẫu nhiên: Lựa chọn ngẫu nhiên loai thuốc NTN sẽ uống trong giai đoan I bằng

phân mềm excel. Sau đo, NTN đươc phân nhom va cho uống thuốc như sau:

Nhom 1 = AB

Nhom 2 = BA

Liều dùng, cách dùng:

Liều dung: uống 1 viên x 500mg thuốc thử hoặc thuốc đối chứng trong mỗi giai đoan.

Trước khi uống thuốc, đo huyết ap tư thế ngồi va nhịp tim. Uống thuốc với 200mL nước

âm sau khi đã nhịn đoi qua đêm. Nghiên cứu viên sẽ chuẩn bị thuốc va kiểm soat cho

từng NTN uống thuốc đúng theo giơ đã qui định. NTN chi đươc uống nước 1 giơ trước va

sau khi uống thuốc, không kể khi uống thuốc. Trong vòng 2 giơ sau khi uống thuốc, NTN

không đươc nằm.

Ăn, uống của NTN: NTN ăn bữa trưa (khoảng 4 giơ) va bữa tối (khoảng 10 giơ) sau khi

uống thuốc, theo thơi gian biểu của từng giai đoan. Khẩu phân ăn đươc qui định va đồng

nhât giữa cac NTN. Không đươc dung cac loai nước uống như rươu, nước uống co chứa

4

cồn, caffein trong vòng 48 giơ trước khi uống thuốc va trong suốt thơi gian lây mẫu mau

của mỗi giai đoan.

Dùng thuốc trong thời gian lấy mẫu: Trong thơi gian nghiên cứu, NTN không đươc

dung bât kỳ loai thuốc nao trừ khi cân phải điều trị cac phản ứng bât lơi.

3.4. Lấy mẫu, theo dõi

Thời điểm lấy mẫu của mỗi giai đoạn: trong vòng 1 giơ trước khi uống thuốc (thơi điểm

0 giơ) va tai cac thơi điểm (giơ) sau khi uống:

0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0 6,0 8,0 12,0

Cách lấy máu: Dung kim Vasocan Braunule 20G luồn vao tĩnh mach cẳng tay của mỗi

NTN va cố định sao cho không cản trở cac hoat đông binh thương của cẳng tay. Mỗi lân

lây 6mL mau bằng bơm tiêm rồi cho vao cac ống nghiêm đã co sẵn chât chống đông

(EDTA, 10mg/ ống). Cac mẫu mau đươc ly tâm, tach lây phân huyết tương va bảo quản

ở -40C cho đến khi tiến hanh phân tích.

Theo dõi an toàn cho NTN: Can bô y tế sẽ theo dõi NTN trong suốt qua trinh uống thuốc

va lây mẫu. Đo huyết ap tư thế ngồi va nhịp tim bât kỳ lúc nao NTN cảm thây kho chịu.

Xử trí cac phản ứng nếu xảy ra theo phac đồ qui định.

3.5. Phân tích xác định nồng độ thuốc

Phương pháp phân tích

Phân tích xac định nồng đô Cefuroxim trong huyết tương bằng phương phap sắc ký long hiêu năng cao đã đươc thẩm định. Kết quả thẩm định phương phap:

- Co tính chọn lọc với Cefuroxim.

- Co sự tương quan tuyến tính giữa nồng đô với diên tích pic của Cefuroxim. Khoảng nồng đô tuyến tính: 0,25µg/mL – 20,0µg/mL, hê số tương quan tuyến tính: r 0,98.

- Giới han định lương dưới (LLOQ): 0,25 µg/mL.

- Đô đúng va đô chính xac của phương phap đươc thực hiên ở 3 nồng đô: nồng

đô thâp (LQC), nồng đô trung binh (MQC) va nồng đô cao (HQC), tỷ lê thu hồi

đươc thực hiên ở hai nồng đô LQC va HQC. Kết quả tom tắt trong bảng 1.

- Mẫu huyết tương ổn định khi bảo quản ở nhiêt đô - 40oC trong thơi gian 60

ngay.

Bảng 1: Tóm tắt kết quả thẩm định phương pháp

Chỉ tiêu thẩm định LQC MQC HQC

Đô đúng (%)

- Trong ngay

- Khac ngay

100,5

100,7

97,7

98,9

96,6

93,9

Đô lặp lai (CV%):

- Trong ngay

- Khac ngay

7,0

7,2

4,5

4,1

3,0

3,4

Tỷ lê thu hồi (%) 61,8 61,5

Bao cao thẩm định toan phân (NIDQC/BE/CEFU.01F/2009) đươc kèm theo trong phu luc 4.

5

Qui trình phân tích: Mẫu huyết tương để rã đông ở nhiêt đô phòng. Ngay sau khi rã đông, lây 1 mL huyết

tương, tủa protein bằng acid percloric (1/5). Ly tâm, lây lớp nước tiêm sắc ký.

Điều kiên sắc ký như sau:

- Hê thống sắc ký long hiêu năng cao Hitachi – thiết bị của công ty Dươc –

Trang thiết bị y tế Binh Định lắp đặt tai Trung tâm, bao gồm:

Bộ phận Nhà sản xuất Model

Organizer Hitachi

Bơm Hitachi L-2130

Autosampler Hitachi L-2200

Detector PDA Hitachi L-2450

Buồng ổn nhiêt côt Hitachi L-2300

Phân mềm điều khiển va xử lý kết quả Hitachi EzChrom Elite

- Côt : Rp18 (250 mm x 4,6 mm, 5 µm), co bảo vê côt Rp18 (4 x 3 mm, 5 µm).

Nhiêt đô côt: 400C.

- Pha đông: Đêm phosphat pH 3,1 – MeCN - MeOH, tỷ lê thích hơp.

- Tốc đô dòng: khoảng 1,25 mL/ phút.

- Thể tích tiêm mẫu: 50 µL.

- Detector UV 275nm

- Chât đối chiếu Cefuroxim natri: SKS 0105175 của Viên Kiểm nghiêm thuốc TW, ham

lương cefuroxim: 95,15 % (tính theo khan), đô ẩm: 2,51 %.

- Nôi chuẩn Acetanilid, SKS: 01052006 của Viên Kiểm nghiêm thuốc TW, ham lương:

100,01%.

3.6. Xác định thông số dƣợc động học, tính thống kê và đánh giá tƣơng đƣơng sinh học

Xac định cac thông số dươc đông học của từng NTN theo nồng đô thuốc đã xac định

đươc tai cac thơi điểm, bao gồm:

- Nồng đô thuốc tối đa (Cmax): xac định trực tiếp trên gia trị đo đươc.

- Diên tích dưới đương cong (AUC0 – t; AUC0 – ): xac định bằng phương phap hinh thang.

1

0

110

2

n

i

iiiit ttCCAUC

Với Ci là nồng độ thuốc tại thời điểm lấy mẫu ti.

AUC0-∞ = AUC0-t + Cn/z.

Với Cn là nồng độ thuốc tại thời điểm lấy mẫu cuối cùng và Z là hằng số tốc độ thải trừ.

- Thơi gian đat nồng đô thuốc tối đa (Tmax): xac định trực tiếp trên gia trị đo đươc. Tính

thống kê va đanh gia tương đương sinh học theo cac hướng dẫn va qui định của US - FDA:

6

- Phân tích phương sai, xac định khoảng tin cây 90% (CI) của cac gia trị tỷ lê

LnCmax va LnAUC0 – t trung binh giữa thuốc thử va thuốc đối chứng:

N

MSENt

R

TCI 2)';1,0()ln(

Trong đó: + T: Giá trị Cmax hoặc AUC0-t của thuốc thử

+ R: Giá trị Cmax hoặc AUC0-t của thuốc chứng

+ N’: Bậc tự do của sai số xác định bằng ANOVA

+ MSE: Trung bình bình phương của sai số xác định bằng ANOVA

+ N: Tổng số NTN tham gia đánh giá TĐSH

So sanh gia trị Tmax theo phương phap phân tích phi tham số của Wilcoxon

(Wilcoxon signed – rank test). Gia trị Tmax của thuốc thử va thuốc chứng khac nhau

không co ý nghĩa thống kê (P > 0,05) khi cả hai gia trị tổng thứ tự xếp hang dương va gia

trị tổng thứ tự xếp hang âm (sum of possitive/negative rank) đều lớn hơn gia trị tra bảng

với cỡ mẫu n (n la số lương cặp gia trị Tmax thuốc thử va thuốc chứng co sai khac). Kết

quả đanh gia Tmax co thể chi mang tính chât thông tin va không căn cứ để so sanh đanh

gia TĐSH.

Hai chế phẩm tương đương sinh học nếu khoảng tin cây 90% của tỷ lê Cmax va

AUC0–t trung binh, tính thống kê với gia trị đã chuyển đổi logarit của thuốc thử so với

thuốc đối chứng nằm trong khoảng 80 – 125%.

3.7. Đảm bảo chất lƣợng nghiên cứu

Qua trinh nghiên cứu tuân thủ theo qui chế Thực hanh phòng thí nghiêm tốt (GLP)

va quản lý phòng thí nghiêm theo hê thống ISO 17025 đươc cu thể hoa trong Hê thống

quản lý chât lương của Viên Kiểm nghiêm thuốc TW. Nghiên cứu còn đươc thực hiên

theo nguyên tắc về đao đức trong Hướng dẫn thực hanh lâm sang tốt (GCP) của Tổ chức

Y tế Thế giới. Cơ sở vât chât đươc thẩm định va đanh gia định kỳ. Tât cả cac thiết bị

dung trong nghiên cứu đươc hiêu chuẩn theo kế hoach, nghiên cứu viên đươc đao tao về

GLP, GCP va cac phương phap chung trong đanh gia TĐSH.

7

4. KẾT QUẢ LÂM SÀNG (UỐNG THUỐC VÀ LẤY MẪU)

4.1. Số lƣợng NTN

Thực hiên tuyển chọn NTN theo đúng cac tiêu chuẩn đã qui định trong đề cương.

- Số lương NTN đã tuyển chọn : 13

- Số lương NTN đã uống thuốc va lây mẫu đủ 2 giai đoan:12

- Số lương NTN đã đươc phân tích : 12

- Số ngươi đã dung tính thống kê : 12

4.2. Kết quả tuyển chọn NTN

Ngươi tinh nguyên đươc tuyển chọn theo đề cương. Số liêu của NTN đươc trinh bay

trong phu luc 3.

4.3. Mã số và phân nhóm NTN

Sử dung phân mềm Excel để lựa chọn ngẫu nhiên loai thuốc mỗi NTN sẽ uống trong giai

đoan 1. Phân thanh 2 nhom.

Kết quả lựa chọn ngẫu nhiên để bố trí uống thuốc đươc nêu trong bảng 2.

Bảng 2: Kết quả ngẫu nhiên hoá và bố trí uống thuốc

Giai đoạn Ngƣời tình nguyện

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

I (28/12/2008) B A A B A A B B A B B A

II (04/01/2009) A B B A B B A A B A A B

4.4. Quá trình lấy mẫu và theo dõi an toàn

Qua trinh lây mẫu đươc thực hiên theo đề cương đã phê duyêt.

Thơi gian lây mẫu:

- Giai đoan I: 28/12/2008

- Giai đoan II: 04/01/2009

Tât cả ngươi tinh nguyên đều binh thương va tham gia lây mẫu đủ 2 giai đoan.

4.5. Sự cố bất lợi:

Trong qua trinh uống thuốc va lây mẫu, không xảy ra bât kỳ sự cố bât lơi nao.

4.6. Sai khác so với đề cƣơng:

Môt số ngươi tinh nguyên co chi số xét nghiêm nằm ngoai khoảng giới han binh

thương, nhưng đô lêch không qua lớn. Bac sĩ lâm sang va nghiên cứu viên chính xem xét

va kết luân những ngươi tinh nguyên nay vẫn đủ sức khoẻ để tham gia nghiên cứu va sẽ

không ảnh hưởng tới nghiên cứu. Do vây, những trương hơp nay vẫn đươc châp nhân

để tham gia nghiên cứu, số liêu đươc tom tắt va kèm theo trong phu luc 3.

8

Đƣờng cong trung bình nồng độ- thời gian (n=12)

0.0

1.5

3.0

4.5

6.0

0.0 2.0 4.0 6.0 8.0 10.0 12.0

Thời gian (giờ)

Nồ

ng

độ

(m

cg

/mL

)

Bifuroxim 500

Zinnat tablets 500mg

5. KẾT QUẢ PHÂN TÍCH – ĐÁNH GIÁ TƢƠNG ĐƢƠNG SINH HỌC

5.1. Xác định nồng độ thuốc trong huyết tƣơng

Nồng đô Cefuroxim trong huyết tương NTN đươc xac định bằng phương phap phân tích

đã đươc thẩm định.

Tiến hanh phân tích xac định nồng đô Cefuroxim trong huyết tương ngay sau khi kết thúc

giai đoan 2, từ ngay 07/01/2009 đến 13/01/2009.

Cac mẫu huyết tương của 1 NTN đươc phân tích trong cung 1 ngay, cung điều kiên

Kết quả nồng đô thuốc trong huyết tương của mỗi NTN đươc ghi trong bảng 3 va 4.

Đương cong nồng đô Cefuroxim trung binh trong huyết tương theo thơi gian đươc trinh

bay ở hinh 1.

Đương cong nồng đô thuốc - thơi gian của từng NTN đươc kèm theo trong phu luc 8.

Hình 1: Đường cong nồng độ thuốc trung bình – thời gian của 12 NTN

9

Bảng 3: Nồng độ Cefuroxim trong huyết tương sau khi uống thuốc thử

Thời gian (giờ)

NTN

Nồng độ Cefuroxim trong huyết tƣơng (µg/mL) AUC0-12

(µg.giờ/mL) AUC0-∞

(µg.giờ/mL) 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0 6,0 8,0 12,0

1 0,000 1,107 2,513 4,381 5,169 5,006 4,070 3,095 2,235 0,631 - - 16,727 16,727

2 0,000 1,002 2,442 2,781 3,648 4,247 4,798 4,268 3,519 1,186 0,479 - 19,801 19,801

3 0,000 2,022 3,046 4,297 4,710 3,785 2,982 2,016 1,472 0,409 - - 14,088 14,088

4 0,000 0,676 2,026 4,013 5,160 5,223 4,610 4,173 3,329 1,176 0,390 - 20,623 20,623

5 0,000 0,581 2,419 2,271 2,287 2,326 2,281 2,059 1,828 1,638 0,787 - 15,035 15,035

6 0,000 3,371 4,146 3,461 2,736 2,053 1,809 1,138 0,941 0,373 - - 11,279 11,279

7 0,000 1,247 2,551 3,161 3,836 3,803 4,016 3,924 3,426 1,692 0,290 - 19,804 19,804

8 0,000 2,304 3,755 3,866 3,702 3,089 2,528 2,140 1,622 0,640 - - 14,000 14,000

9 0,000 2,007 3,673 5,921 6,398 6,050 5,880 5,357 4,093 1,344 0,480 - 26,886 26,886

10 0,000 2,878 3,793 3,832 4,352 4,189 3,832 2,941 2,157 0,653 - - 16,910 16,910

11 0,000 2,690 5,315 5,681 6,836 6,638 6,055 4,618 3,626 1,221 0,526 - 27,468 27,468

12 0,000 1,261 2,704 3,757 4,319 3,986 3,206 2,352 1,779 0,620 0,291 - 15,130 15,130

TB 0,000 1,822 3,261 3,913 4,362 4,126 3,818 3,180 2,526 0,996 0,295 0,000 18,146 18,146

SD + 0,935 0,973 1,100 1,386 1,417 1,415 1,347 1,083 0,475 0,268 + 5,028 5,028

(-): thâp hơn LLOQ, (+): không xac đinh

10

Bảng 4: Nồng độ thuốc trong huyết tương NTN sau khi uống thuốc chứng

Thời gian (giờ)

NTN

Nồng độ cefuroxime trong huyết tƣơng (µg/mL) AUC0-12

(µg.giờ/mL) AUC0-∞

(µg.giờ/mL) 0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0 6,0 8,0 12,0

1 0,000 3,375 4,535 3,694 3,325 2,588 1,934 1,513 1,185 0,392 - 0,000 12,748 12,748

2 0,000 - 3,109 5,755 7,141 7,202 6,776 5,510 4,468 1,295 0,366 - 27,019 27,019

3 0,000 0,688 1,121 2,061 3,179 3,534 3,286 3,955 3,067 0,909 - - 14,563 14,563

4 0,000 1,275 2,844 5,086 6,599 6,737 5,604 4,664 3,731 1,173 0,367 - 24,515 24,515

5 0,000 - 0,956 1,480 2,351 2,967 3,385 3,737 3,166 2,612 0,727 - 18,801 18,801

6 0,000 0,580 2,371 3,901 3,642 2,618 2,002 1,665 1,320 0,516 - - 11,070 11,070

7 0,000 0,619 2,109 3,506 4,073 4,017 3,703 3,138 3,150 1,575 0,480 - 19,109 19,109

8 0,000 0,963 2,979 3,423 4,190 4,242 3,789 3,563 2,854 0,750 0,318 - 17,596 17,596

9 0,000 1,826 2,825 3,521 3,734 6,145 7,358 6,198 4,653 1,585 0,549 - 26,436 26,436

10 0,000 3,290 4,146 4,236 3,896 4,018 3,383 2,452 1,699 0,500 - - 15,834 15,834

11 0,000 2,090 4,157 6,132 6,734 6,163 5,150 4,223 3,254 1,086 0,355 - 24,628 24,628

12 0,000 1,785 3,373 4,147 3,820 3,151 2,532 2,212 1,658 0,550 - - 13,682 13,682

TB 0,000 1,374 2,877 3,912 4,390 4,449 4,075 3,569 2,850 1,078 0,263 0,000 18,833 18,833

SD + 1,136 1,125 1,342 1,549 1,667 1,774 1,465 1,164 0,636 0,256 + 5,587 5,587

(-): thâp hơn LLOQ, (+): không xac đinh

11

5.2 Tính các thông số dƣợc động học và đánh giá tƣơng đƣơng sinh học

Kết quả phân tích xac định môt số thông số dươc đông học quan trọng va phân tích thống kê

ghi trong cac bảng 5, 6, 7, 8, 9, va 10.

Nồng độ thuốc tối đa trong huyết tương (Cmax)

Bảng 5: Nồng độ Cefuroxim tối đa trong huyết tương (Cmax)

Mã số NTN

Thuốc thử Thuốc chứng

Cmax (µg/mL) LnCmax Cmax (µ/mL) LnCmax

01 5,169 1,643 4,535 1,512

02 4,798 1,568 7,202 1,974

03 4,710 1,550 3,955 1,375

04 5,223 1,653 6,737 1,908

05 2,419 0,883 3,737 1,318

06 4,146 1,422 3,901 1,361

07 4,016 1,390 4,073 1,404

08 3,866 1,352 4,242 1,445

09 6,398 1,856 7,358 1,996

10 4,352 1,471 4,236 1,444

11 6,836 1,922 6,734 1,907

12 4,319 1,463 4,147 1,422

TB 4,688 1,514 5,071 1,589

SD 1,163 0,266 1,453 0,269

Bảng 6: Phân tích phương sai giá trị Cmax

Nguồn biến thiên Bậc tự do

(df)

Tổng bình

phƣơng

Trung bình

bình phƣơng F P

Tổng 23 1,6065

Trinh tự thử 1 0,0309 0,0309 0,2331 0,6396

Ca thể 10 1,3250 0,1325 6,4217 0,0035

Thuốc 1 0,0332 0,0332 1,6084 0,2334

Giai đoan 1 0,0111 0,0111 0,5371 0,4804

Sai số 10 0,2063 0,0206

Sai số tồn dư 0,14364 CV = 9,26%

Khoảng tin cây 90% của tỷ lê Cmax trung binh thuốc thử so với thuốc chứng, tính trên số

liêu đã chuyển logarit:

+ Giới hạn dƣới: 83,47%

+ Giới hạn trên: 103,24%

Gia trị tính đươc nằm trong giới han châp nhân theo qui định của US - FDA (80%–125%)

12

Diện tích dưới đường cong (AUC0-t) Bảng 7: Diện tích dưới đường cong AUC0-t

Mã số

NTN

Thuốc thử Thuốc chứng

AUC0-t

(µg.giờ/mL) LnAUC0-t

AUC0-t

(µg.giờ/mL) LnAUC0-t

01 16,727 2,817 12,748 2,545

02 19,801 2,986 27,019 3,297

03 14,088 2,645 14,563 2,678

04 20,623 3,026 24,515 3,199

05 15,035 2,710 18,801 2,934

06 11,279 2,423 11,070 2,404

07 19,804 2,986 19,109 2,950

08 14,000 2,639 17,596 2,868

09 26,886 3,292 26,436 3,275

10 16,910 2,828 15,834 2,762

11 27,468 3,313 24,628 3,204

12 15,130 2,717 13,682 2,616

TB 18,146 2,865 18,833 2,894

SD 5,028 0,267 5,587 0,302

Bảng 8: Phân tích phương sai giá trị AUC0-t

Nguồn biến thiên Bậc tự

do (df)

Tổng bình

phƣơng

Trung bình

bình phƣơng F P

Tổng 23 1,7915

Trinh tự 1 0,0562 0,0562 0,3580 0,5629

Ca thể 10 1,5694 0,1569 10,4694 0,0005

Thuốc 1 0,0051 0,0051 0,3417 0,5718

Giai đoan 1 0,0109 0,0109 0,7285 0,4133

Sai số 10 0,1499 0,0150

Sai số tồn dư 0,12243 CV = 4,25%

Khoảng tin cây 90% của tỷ lê AUC0-t trung binh thuốc thử so với thuốc chứng tính trên số

liêu đã chuyển logarit:

+Giới hạn dƣới: 88,71%

+Giới hạn trên : 106,33%

Gia trị tính đươc nằm trong giới han châp nhân theo qui định của US - FDA (80%–125%)

13

Thời gian đạt nồng độ thuốc tối đa (Tmax)

Bảng 9: So sánh giá trị Tmax theo phương pháp thống kê phi tham số

Mã số NTN

Tmax (giờ) Chênh lệch Thứ tự

Thuốc thử Thuốc chứng (+) (-) (+) (-)

01 2,0 1,0 1 6,5

02 3,0 2,5 0,5 2,5

03 2,0 3,5 1,5 9

04 2,5 2,5 - -

05 1,0 3,5 2,5 10

06 1,0 1,5 0,5 2,5

07 3,0 2,0 1 6,5

08 1,5 2,5 1 6,5

09 2,0 3,0 1 6,5

10 2,0 1,5 0,5 2,5

11 2,0 2,0 - -

12 2,0 1,5 0,5 2,5

TB 2,0 2,3

SD 0,6 0,8

Tổng 34,5 20,5

Gia trị tổng thứ tự xếp hang dương va gia trị tổng thứ tự xếp hang âm đều lớn hơn 8–

gia trị biểu thị cho mức đô sai khac của phương phap với số cặp sai khac n =10; P>0,05 cho

thây gia trị Tmax của thuốc thử va thuốc chứng khac nhau không co ý nghĩa thống kê với đô

tin cây lớn hơn 95%.

14

Bảng 10: Một số thông số Dược động học khác

NTN Kel T1/2

Thuốc thử Thuốc chứng Thuốc thử Thuốc chứng

01 -0,552 -0,495 1,25 1,40

02 -0,479 -0,564 1,45 1,23

03 -0,624 -0,594 1,11 1,17

04 -0,486 -0,539 1,43 1,28

05 -0,165 -0,130 4,20 5,34

06 -0,495 -0,463 1,40 1,50

07 -0,519 -0,354 1,34 1,96

08 -0,414 -0,506 1,67 1,37

09 -0,458 -0,528 1,51 1,31

10 -0,499 -0,494 1,39 1,40

11 -0,459 -0,508 1,51 1,37

12 -0,476 -0,456 1,46 1,52

TB -0,469 -0,469 1,64 1,74

SD 0,109 0,123 0,82 1,15

15

6. KẾT LUẬN

Thử nghiêm đanh gia tương đương sinh học in vivo chế phẩm Bifuroxim 500 (Viên

nén bao phim cefuroxim axetil tương đương 500mg cefuroxim), lô số 0408, ngay sản xuât

051208, han dung 05/12/2010 so với Zinnat tablets 500mg (Viên nen bao phim cefuroxim

axetil tương đương 500mg cefuroxim), lô số C358120, ngay sản xuât 170408, han dung

04/2011 trên 12 ngươi Viêt Nam tinh nguyên khoẻ manh co cac kết quả như sau:

Các thông số dƣợc động học trung bình:

Chế phẩm

Cmax SD

(g/mL)

n = 12

AUC0 - t SD

(g.giờ/mL)

n = 12

Tmax SD (giờ)

n = 12

Thuốc thử

(Bifuroxim 500) 4,688 1,163 18,146 5,028 2,0 0,6

Thuốc đối chứng

(Zinnat tablets 500mg) 5,071 1,453 18,833 5,587 2,3 0,8

Đánh giá tƣơng đƣơng sinh học:

- Khoảng tin cây 90% của tỷ số gia trị trung binh thuốc thử so với thuốc chứng, tính trên số

liêu đã chuyển logarit:

Cmax: 83,47% - 103,24% AUC0-t: 88,71% - 106,33%

- Gia trị Tmax của 2 thuốc khac nhau không co ý nghĩa thống kê với đô tin cây lớn hơn 95%

(phương phap thống kê phi tham số).

Hai chế phẩm Bifuroxim 500 và Zinnat tablets 500mg tƣơng đƣơng sinh học

in vivo theo qui định của US–FDA.

7. TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. ASEAN guidelines for the conduct of bioavailability and bioequivalence studies, final draft, 2004.

2. Peter G, Welling, Pharmaceutical Bioequivalence, Marcel Dekker INC, 1991.

3. Sanford Bolton, Pharmaceutical Statistics, Third edition, Marcel Dekker INC, 1997.

4. The United States of Pharmacopeia XXX: In vitro and in vivo evaluation of dosage forms; In vivo bioequivalence guidelines

5. World Health Organization, WHO guidelines for good clinical practice (GCP) for trials on pharmaceutical products, Division of drug management & policies.

6. US Food and Drug Administration, Bioanalytical method validation, Guidance for industry, May 2001.

7. US Food and Drug administration, Bioavailability and Bioequivalence studies for oral administered drug products – General considerations, Guidance for industry, May 2003.

8. PHỤ LỤC (bản kèm theo)