1 estudio de factores pronósticos y desarrollo de un modelo predictivo de lisis tumoral en...
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Estudio de factores pronósticos y desarrollo de un modelo
predictivo de lisis tumoral en pacientes con leucemia mieloide
aguda
Sevilla. 19 de Junio de 2008.
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Constelación de alteraciones metabólicas asociadas a la rápida destrucción de las células tumorales.
El SLT se caracteriza por:
Niveles séricos elevados de ácido úrico, fosfatos y potasio.
Hipocalcemia secundaria.
Fracaso renal agudo.
Complicación grave pero no están establecidos: definición, incidencia, morbi-mortalidad asociada.
Definición del síndrome de lisis tumoral agudo (SLT)
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Fisiopatología del SLT
K PAc. Nucleicos
HiperkalieHiperkaliemiamia Conducción cardiacaConducción cardiaca
Fracaso renal agudoFracaso renal agudoOtros factores: lisozima,Otros factores: lisozima,deshidratación deshidratación
Complicación amenazante para la vida: el SLT debe ser prevenido/tratado eficazmente
Lisis celular
Hiperfosfatemia (+ Ca CaP) HipocalcemiaHiperfosfatemia (+ Ca CaP) Hipocalcemia
Nefrocalcinosis agudaNefrocalcinosis aguda
Degradación hepáticaDegradación hepática Hiperuricemia Hiperuricemia de purinas (xantina oxidasa)de purinas (xantina oxidasa)
Jeha. Jeha. Semin Hematol.Semin Hematol. 2001;38(suppl 10):4-8. 2001;38(suppl 10):4-8.
Neoplasias muy proliferativasNeoplasias muy proliferativas (Burkitt, LLA, LMA)(Burkitt, LLA, LMA)Neoplasias muy quimiosensibles Neoplasias muy quimiosensibles (Burkitt, LLA, LMA)(Burkitt, LLA, LMA)
SLT espontáneoSLT espontáneo
SLT inducido por QTSLT inducido por QT
AcidosisAcidosis
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Hiperfosfatemianefrocalcinosis aguda, hipoCa.
Hipocalcemiaarritmias ventriculares, tetania, convulsiones.
Hiperkaliemiaarritmias ventriculares, parestesias, debilidad, náuseas/vómitos.
Hiperuricemianefropatía úrica aguda.
Acidosisinsuf.cardiaca, hiperK, hiperP, precipitación uratos, convulsiones, CID.
Fracaso renal agudo oliguria, sobrecarga hídrica, acidosis metabólica ± respiratoria, hiperK, hiperP (círculo vicioso).
Signos y síntomas del SLT
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Fisiopatología del daño renal por SLT
AUAU
GlomeruloGlomerulo POPO44
Na+Na+ HH22OONa+Na+ HH22OO
Cápsula de Cápsula de BowmanBowman
Túbulo Túbulo proximalproximal
Túbulo Túbulo distaldistal
Asa de HenleAsa de Henle
Túbulos Túbulos colectorescolectores
LisozimaLisozima(M4-M5)(M4-M5)
UratoUratopH ácidopH ácido
Fosfato Fosfato cálcicocálcicopH básicopH básico
Fallo renal obstructivo: nefropatía úrica y nefrocalcinosis aguda
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Profilaxis y tratamiento:
Hiperhidratación (flujo > 100 ml/h).
Alcalinización urinaria con bicarbonato (o acetazolamida)controversia: riesgo de nefrocalcinosis, exacerba hipocalcemia.
Hipouricemiantes: alopurinol.
Tratamiento:
Diuréticos.
Hidróxido de aluminio o carbonato cálcico.
Gluconato cálcico.
Diálisis/UFVVC.
Manejo estándar (clásico) del SLT
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Fallo renal
HipoxantinaXantina
Ácido úrico
PH 5.5
Alto recambio celular y lisis: hipercatabolismo de ácidos nucleicos/ATP
Quimioterapia
Ca++
K+
P-
Fosfato cálcico
Xantina oxidasa
PH 7.5
Célula tumoral
Alopurinol
Bicarbonato
Adenosina/guanosina
Urato Fallo renal
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Alopurinol (300-600 mg/día):
Vía oral (biodisponibilidad 90%) = intravenoso.
Efectos adversos: fototoxicidad, rash cutáneo, cefalea, nefritis intersticial, sind. Hipersensibilidad.
Intereferencias medicamentosas: análogos de purinas (6-MP, azatioprina, micofenolatodisminuir dosis 50-75%), ciclosporina, digoxina, teofilina.
Nefropatía por cristales de xantina/hipoxantina.
Eficacia limitada, sobre todo en pacientes con alto riesgo de SLT.
No acción sobre ácido úrico preformado.
Iniciar alopurinol 24-48 horas antes de QT.
Manejo estándar (clásico) del SLT: Alopurinol
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Incidencia de SLT: manejo estándar (clásico)Referencia Patología de base Num. de
pacientesSLT de
laboratorio (%)
SLT clínico o diálisis
(%)
Cohen, 1980 Linfoma de Burkitt 46 – 11
Stapleton, 1988
Niños con LNH agresivo y LLA-B 40 – 25
Bowman, 1996 Niños con LNH agresivo y LLA-B 133 – 19
Atra, 1998 Niños con LNH agresivo y LLA-B 63 – 16
Seidemann, 1998
Niños con Linfoma de Burkitt y LLA-B 288 – 22
Hande-Garrow, 1993
LNH agresivo 102 42 6
Razis, 1994 Leucemia aguda (WBC >100109/L) 41 57 –
Kedar, 1995 Niños con leucemia aguda 30 66 5
Annemans, 2003
LLA, Burkitt, LMA, LNH 788 19 5
Seftel, 2002 Adultos con LMA 114 – 5
Mato, 2006 Adultos con LMA y AREB-t 194 10 –
H. La Fe, 2007 Adultos con LMA 614 17 5
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Urato Oxidasa: la enzima deseada
• Urato oxidasa no recombinante (uricozyme ®, Sanofi-Synthelabo)
• Extraído de Aspergillus flavus (problemas para su producción).
• Usado desde los años 80 en Europa.
• Ocasionalmente reacciones alérgicas graves.
• Forma recombinante (rasburicasa, Fasturtec®, Sanofi-Synthelabo) aprobado en Europa en 2002.
• Mayor pureza, mayor actividad enzimática.
• Producción “ilimitada”.
• Mejor perfil de seguridad.
Enzima ausente en humanos y primates (non-sense mutation, codón stop en posición 33) Gene. 1991;109: 281.
Acción uricolítica: convierte el ácido úrico en alantoína (5-10 veces más soluble en orina). Elimina el ácido úrico preformado.
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Fosfato cálcico
Urato Fallo renal
HipoxantinaXantina
Ácido úrico
PH 5.5
Alto recambio celular y lisis: hipercatabolismo de ácidos nucleicos/ATP
Quimioterapia
Ca++
K+
P-
Xantina oxidasa
PH 7.5
Célula tumoral
Adenosina/guanosina
Fosfato cálcico
Fallo renalUrato
Rasburicasa
Alantoína
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Evita el uso de bicarbonato.Evita el uso de bicarbonato.
No interacciones medicamentosas conocidas.No interacciones medicamentosas conocidas.
Reacciones con la infusión (<1%); 10% si segundo uso.Reacciones con la infusión (<1%); 10% si segundo uso.
Contraindicado si déficit de G6PDH.Contraindicado si déficit de G6PDH.
Rasburicasa: seguridad
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Rápida disminución de los niveles de ácido úrico (en < 4 Rápida disminución de los niveles de ácido úrico (en < 4 horas).horas).
95% de éxito en el tratamiento de la hiperuricemia (incluso 95% de éxito en el tratamiento de la hiperuricemia (incluso en pacientes de alto riesgo para SLT). en pacientes de alto riesgo para SLT).
Impacto de rasburicasa en la incidencia de SLT, fracaso Impacto de rasburicasa en la incidencia de SLT, fracaso renal y morbi-mortalidad asociada al SLT, comparado con renal y morbi-mortalidad asociada al SLT, comparado con alopurinol???alopurinol???
Rasburicasa: eficacia
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Si SLT establecidorasburicasa.
Optimización de la profilaxis:
A mayor riesgo de SLT, mayor intensidad de la profilaxis rasburicasa > alopurinol > H2O.
Evaluar la incidencia y los factores de riesgo para SLT.
Definición de la población candidata a profilaxis con rasburicasa (coste-efectividad).
Objetivo = tratamiento adaptado al riesgo de SLT
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Identificación de factores de riesgo para SLT en LMA (H. La Fe)
“Tumor lysis syndrome in patients with acute myeloid leukemia: identification of risk factors
and development of a predictive model.” Haematologica. 2008 Jan;93(1):67-74.
Estudio retrospectivo, n=772 pacientes con LMA al diagnóstico QT intensiva en todos.
86% LMA de novo, 14% LMA secundaria
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Propuesta de definición de SLT (laboratorio vs clínica). Adaptado de Cairo and Bishop.
SLTL*
2 de las siguientes anomalías:Ácido úrico >7.5 mg/dl o incremento respecto al basal >25% Potasio >5 meq/l o incremento respecto al basal >25% Fósforo >5 mg/dl o incremento respecto al basal >25% Calcio <8 mg/dl o incremento respecto al basal >25%
óCreatinina >1.4 mg/dl + 1 de las siguientes anomalías:Ácido úrico >7.5 mg/dlPotasio >5 meq/lFósforo >5 mg/dlCalcio <8 mg/dl
SLTC*SLTL + 1 de las siguientes complicaciones clínicas:Oliguria (800 ml/día), DiálisisArritmia cardiaca/muerte súbitaSignos electrocardiográficos de hiperpotasemiaConvulsiones, Tetania
* De -3 a +7 en ausencia de otra causa.
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Morbilidad asociada al SLT (laboratorio vs clínica) (adultos con LMA, Hospital La Fe 1980-2002. n=772)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
%
No SLT SLTL SLTC
Creatinina >1.4 mg/dL
Oliguria
Dialisis
%
18
7
5
7
2
5
4
Hemorragia
Hemorragia + fallo renal (SLTC)
Fallo renal (SLTC)
Coma (SLTC)
Arritmia/muerte súbita (SLTC)
Infección
Mortalidad asociada al SLT (laboratorio vs clínica) (adultos con LMA, Hospital La Fe 1980-2002. n=772)
Mortalidad global por SLTC = 19/772 pacientes (2%).Mortalidad global por SLTC = 19/772 pacientes (2%).
Mortalidad en inducción en pacientes con SLTC = 79%Mortalidad en inducción en pacientes con SLTC = 79% (vs 24% en pacientes con SLTL o sin SLT, p<0.00001).(vs 24% en pacientes con SLTL o sin SLT, p<0.00001).
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Factores pronósticos para SLTC y SLTL en la serie global (n=772)
Covariate Unfavorable categories
CTLSOdds ratio (95%
CI)
p value
LTLSOdds ratio (95%
CI)
p value
WBC ≤25x109/L 1 <0.001 1 <0.001
25-75x109/L 2.4 (1.5–3.8) 3.1 (2.1-4.2)
>75x109/L 5.8 (2.2–14.4) 9.6 (4.4–17.6)
Uric acid ≤7.5 mg/dL 1 <0.001 1 <0.001
>7.5 mg/dL 3.5 (1.5–8.2) 5.7 (2.6–12.7)
LDH ≤1x ULN 1 0.003 1 0.001
1-4x ULN 2.5 (1.3–4.8) 2.3 (1.4–3.9)
>4x ULN 6.2 (1.7–23.1) 5.3 (1.9–15.2)
Creatinine ≤1.4 mg/dL 1 0.019 1 <0.001
>1.4 mg/dL 2.9 (1.6–6.8) 10.7 (4.5–25.1)
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Factores pronósticos para SLTC y creación del score en el grupo de estudio (n=343)
Covariate Unfavorable categories
Coefficient CTLS
Odds ratio (95% CI)
p value Score
WBC ≤25 x109/L 1.1 1 <0.001 0
25-75 x109/L 2.7 (1.4–5.4) 1
>75 x109/L 7.3 (2.0–29.1) 2
Uric acid ≤7.5 mg/dL 2.2 1 <0.001 0
>7.5 mg/dL 9.1 (3.3–26.6) 2
LDH ≤1x ULN 1.2 1 0.005 0
1-4x ULN 3.9 (1.5–10.8) 1
>4x ULN 15.2 (2.2–96.8) 2
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Índice pronóstico para SLTC (H. La Fe)
Puntuación Variable pronóstica
1 punto
Leucocitos entre 25 y 75 x109/L
LDH entre 1 y 4 x LSN
2 puntos
Leucocitos >75 x109/L
LDH >4 x LSN
Ácido úrico >7.5 mg/dl
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Validacion del SLT ScoreTraining Set
(n=344)Test Set (n=323)
Total Series@ (n=667)
Score (points sum)
Predicted Probability of CTLS (%)
Observed Probability
of CTLS (%)
Observed Probability
of CTLS (%)
Total Number of Patients
N (%)
0 0.2 0 0 192 (29)
1 0.9 1.8 1.4 223 (33)
2 2.7 5.4 4.1 98 (15)
3 7.9 14.2 11.5 78 (12)
4 20.5 15.0 17.8 45 (7)
5 43.6 11.2 36.8 19 (3)
6 69.9 42.6 41.7 12 (2)
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Estudio retrospectivo, comparando la incidencia de SLT en LMA antes y después del uso de
rasburicasa adaptado al riesgo.
Hospital La Fe, adultos.Hospital La Fe, adultos.
Periodo sin raburicasa (profilaxis y tratamiento estándar de SLT) Periodo sin raburicasa (profilaxis y tratamiento estándar de SLT) 1980-2002 (n=772) 1980-2002 (n=772)
Periodo con rasburicasa (profilaxis adaptada al riesgo y tratamiento de SLT con rasburicasa) Periodo con rasburicasa (profilaxis adaptada al riesgo y tratamiento de SLT con rasburicasa)
2003-2008 (n=151)2003-2008 (n=151)
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Profilaxis adaptada al riesgo de SLT en LMA (Hospital La Fe, 2003-2008)
Muy alto riesgoMuy alto riesgo ( (3-6 puntos): n=233-6 puntos): n=23
Rasburicasa 0.2 mg/kg pre-QT (1-7 días, mediana 3 dosis).Rasburicasa 0.2 mg/kg pre-QT (1-7 días, mediana 3 dosis).
Riesgo estándarRiesgo estándar ( (0-2 puntos):0-2 puntos): n=128 n=128 Alopurinol y bicarbonato Alopurinol y bicarbonato
hasta obtención de aplasia.hasta obtención de aplasia.
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Incidencia de SLT
Periodo No SLT n (%)
SLT de Laboratorio
n (%)
SLT Clinica
n (%)
p
1980-2002 642 (83) 92 (12) 38 (5)
0.048
2003-2008 132 (87) 17 (11) 2 (1)*
*1 muerte por SLT (fracaso renal)
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Morbilidad asociada al SLT (laboratorio vs clínica) (adultos con LMA, Hospital La Fe 2003-2008. n=151)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
%
No SLT SLTL SLTC
Creatinina >1.4 mg/dL
Oliguria
Dialisis
%
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Conclusiones
El SLT puede ser una complicación grave en pacientes con LMA (SLTC ++).El SLT puede ser una complicación grave en pacientes con LMA (SLTC ++).
Modelo predictivo validado de facil aplicación Modelo predictivo validado de facil aplicación identificación de pacientes de alto riesgo identificación de pacientes de alto riesgo Rasburicasa.Rasburicasa.
Reducción de la incidencia de SLTC utilizando profilaxis con rasburicasa adaptada al riesgo.Reducción de la incidencia de SLTC utilizando profilaxis con rasburicasa adaptada al riesgo.
Necesidad de identificar pacientes de alto riesgo en otras neoplasias hematológicas.Necesidad de identificar pacientes de alto riesgo en otras neoplasias hematológicas.