1 information and communication materials lab. hanyanguniversity hanyanguniversity resins...

Information and Communication Materials Lab.Information and Communication Materials Lab.

Hanyang UniversityHanyang University

New Polymer Reagents

(combinatorial synthesis on solid phase)

석 사 2기황 조 일

IntroductionDefinition of the termsResin

Usages of Polymeric Reagents

Applications Natural biooligomer- PeptideUnnatural biooligomer – Carbamate, UreaSmall molecule – benzodiazepineoligosaccharideWittig reaction

2000. 9. 25



New Polymer Reagents

(combinatorial synthesis on solid phase)

석 사 2기황 조 일

IntroductionDefinition of the termsResin

Usages of Polymeric Reagents

Applications Natural biooligomer- PeptideUnnatural biooligomer – Carbamate, UreaSmall molecule – benzodiazepineoligosaccharideWittig reaction

2000. 9. 25

I n f o r m a t i o n a n d C o m m u n i c a t i o n M a t e r i a l s L a b .I n f o r m a t i o n a n d C o m m u n i c a t i o n M a t e r i a l s L a b .

H a n y a n g U n i v e r s i t yH a n y a n g U n i v e r s i t y

I n t r o d u c t i o nI n t r o d u c t i o n

L i n k e rA

L i n k e r AB

L i n k e r AB L i n k e r + A B

P r i n c i p l e o f s o l i d p h a s e s y n t h e s i s

+R 1 Cl

O

R 2 NH 2R 1 N

H

O

R 2

1 0 p r o d u c t 1 0 p r o d u c t 1 0 0 p r o d u c t

D e f i n i t i o n o f t h e t e r m s

• C o m b i n a t o r i a l C h e m i s t r y

G o a l : 동 시 에 서 로 다 른 많 은 p r o d u c t s 를 만 들 기위 함

C o m b i n a t o r i a l s y n t h e s i s 는 고 상 이 나 액 상 , 모 두적 용 되 는 용 어 .

여 러 가 지 장 점 에 의 해 s o l i d p h a s e s y n t h e s i s 를사 용 함 .

A d v a n t a g e s

반 응 후 s e p a r a t i o n 문 제 를 고 려 하 지 않 고 과 량 의r e a g e n t 를 사 용 가 능 반 응 을 끝 까 지 보 낼 수있 음 .

W o r k - u p 과 정 이 간 단 함 w a s h i n g 으 로가 능 .

H i g h y i e l d . 이 론 적 으 로 l i n k e r 에 붙 은r e a g e n t 의 양 만 큼 p r o d u c t 를 얻 을 수 있 음 .

D i s a d v a n t a g e s

반 응 에 서 s u p p o r t e d p o l y m e r 의 제 거 단 계 가추 가 됨 .

P o l y m e r r e a g e n t 의 가 격 이 비 쌈 .

반 응 도 중 에 생 긴 불 순 물 의 제 거 가 용 이 하 지않 음 .

L i n k e r 와 p o l y m e r 에 의 해 반 응 이 제 한 됨 .



I n t r o d u c t i o nI n t r o d u c t i o n

L i n k e rA

L i n k e r AB

L i n k e r AB L i n k e r + A B

P r i n c i p l e o f s o l i d p h a s e s y n t h e s i s

+R 1 Cl

O

R 2 NH 2R 1 N

H

O

R 2

1 0 p r o d u c t 1 0 p r o d u c t 1 0 0 p r o d u c t

D e f i n i t i o n o f t h e t e r m s

• C o m b i n a t o r i a l C h e m i s t r y

G o a l : 동 시 에 서 로 다 른 많 은 p r o d u c t s 를 만 들 기위 함

C o m b i n a t o r i a l s y n t h e s i s 는 고 상 이 나 액 상 , 모 두적 용 되 는 용 어 .

여 러 가 지 장 점 에 의 해 s o l i d p h a s e s y n t h e s i s 를사 용 함 .

A d v a n t a g e s

반 응 후 s e p a r a t i o n 문 제 를 고 려 하 지 않 고 과 량 의r e a g e n t 를 사 용 가 능 반 응 을 끝 까 지 보 낼 수있 음 .

W o r k - u p 과 정 이 간 단 함 w a s h i n g 으 로가 능 .

H i g h y i e l d . 이 론 적 으 로 l i n k e r 에 붙 은r e a g e n t 의 양 만 큼 p r o d u c t 를 얻 을 수 있 음 .

D i s a d v a n t a g e s

반 응 에 서 s u p p o r t e d p o l y m e r 의 제 거 단 계 가추 가 됨 .

P o l y m e r r e a g e n t 의 가 격 이 비 쌈 .

반 응 도 중 에 생 긴 불 순 물 의 제 거 가 용 이 하 지않 음 .

L i n k e r 와 p o l y m e r 에 의 해 반 응 이 제 한 됨 .

1



Resins

일반적으로 polystyrene (1-2 % divinylbenzene 으로 crosslink 된 ) 이 많이 쓰임 .

넓은 범위의 solvent polarity 에서 사용이 적합

resin 의 mechanical damage 가 적음

resin 의 interior area 가 넓음

• Anchor groups for linking the substrate to the solid support

Cl O

OH

Merrifield resin(cleavage : HF)

Wang resin(cleavage :

TFA)

NH2 OMe

OMe

Cl

Rink resin(cleavage : 10%

TFA)

Trityl Chloride resin(cleavage : AcOH)

NH2

Me

NO2

Photolabile resin(cleavage : hv)

NH

O Si

OH

Si containing resin(cleavage : TBAF)

Polymeric Reagent

화학 반응이 진행하는 동안 reagent 로 작용하는 functional group 을 포함하고 있는 polymer.

2



• Usages of Polymeric Reagents : Solid-Phase Organic Synthesis(SPOS) <Solid-Phase Organic Reactions : A Review of the Rec

ent Literature, Pedro H. H. Hermkens, Harry C. J. Ottenheijm, David Rees, Tetrahedron, Vol. 52, No. 13, 4527-4554(1996)>

Amide Bond Formation (natural biooligomer such as oligosaccharide, oligopetide unnatural biooligomer such as oligocarbamate, small molecule such as benzodiazepine)Aromatic Substitutions(Heck, Friedel-Craft)Condensations(Claisen, Aldol, )Cycloaddition(Diels-Alder, )Olefination(Wittig Reaction)Grignard reagentsMichael additionsNucleophilic substitutions

<Aromatic substitution>

O

O

I-Ph O

O

O

O

I Ph

O

O

O

O

IR3

R2

R1

O

O

R1

R2

R3

Cl

O

NO2

O

NO2

3



<Condensation>

O

O

O

O

R

O OMeO R

O O

O

O

H

OOMe

O

O

OH

MeO

<Cycloaddition>

O O

N

OEtO

O O

O

NEtO

<Grignard reagent>

ON

O

NClMg

O

O

4



<Michael addition>

O

OSH

O

OS

O

O

NH2O

O

HN

<Nucleophilic substitution>

O Br

O

HN

NR

O N

O

NR

HN

Br

O

H2N

HN

NH

O

HN

Br

O

R-NH2 HN

NH

O

R

HN

O

Br R-NH2

HN

O

NH

R

5

In fo rm a tio n a n d C om m u n ic a tio n M a te ria ls L a b .In fo rm a tio n a n d C om m u n ic a tio n M a te ria ls L a b .

H a n y a n g U n iv e rs ityH a n y a n g U n iv e rs ity

+

1 . N a tu ra l B io o lig om e r- O lig o p e p tid e

• b e fo re S o lid -P h a se sy n th e s is

CH 3C H CO 2

NH 3 C 6 H 5 C H 2 OC

O+

CH 3 C H

NH

CO 2H

C O

OCH 2C 6H 5

OH

2 5 oCCl

(1 ) (C 2H 5 )3 N

(2 ) C lC O 2 C 2 H 5

CH 3 C H

NH

C

C O

OCH 2C 6H 5

O

OCOC 2H 5

O

(CH 3 )2 CH C H 2CH CO 2

NH 3

CO 2 + C 2 H 5 OH

CH 3 C H

NH

C

C O

OCH 2C 6H 5

O

NHCH CO 2H

CH 2

CH 2 (CH 3 )2

H 2 /P d CH 3 C H

NH 3

C

O

NHCH CO 2

CH 2

CH 2 (CH 3 )2

CH 3

CO 2

< P ro b lem s>

(1 ) 각 반 응 의 단 계 마 다 생 성 물 을 분 리 하 고 정 제해 야 함 . 시 간 이 많 이 걸 림 .

(2 ) L o w y ie ld

CH 3 C H CO 2

NH 3

(1 ) S O C l2

(2 ) H 3 N C H 2 C O 2

CH 3 C H CNH C H 2 CO 2

NH 3

O

+ CH 3 C H CNH C H CO 2

NH 3

O

CH 3

b y-p ro d u c t

6

A p p lic a tio n o f so lid – p h a se syn th e s is

In fo rm a tio n a n d C om m u n ic a tio n M a te ria ls L a b .In fo rm a tio n a n d C om m u n ic a tio n M a te ria ls L a b .

H a n y a n g U n iv e rs ityH a n y a n g U n iv e rs ity

+

1 . N a tu ra l B io o lig om e r- O lig o p e p tid e

• b e fo re S o lid -P h a se sy n th e s is

CH 3C H CO 2

NH 3 C 6 H 5 C H 2 OC

O+

CH 3 C H

NH

CO 2H

C O

OCH 2C 6H 5

OH

2 5 oCCl

(1 ) (C 2H 5 )3 N

(2 ) C lC O 2 C 2 H 5

CH 3 C H

NH

C

C O

OCH 2C 6H 5

O

OCOC 2H 5

O

(CH 3 )2 CH C H 2CH CO 2

NH 3

CO 2 + C 2 H 5 OH

CH 3 C H

NH

C

C O

OCH 2C 6H 5

O

NHCH CO 2H

CH 2

CH 2 (CH 3 )2

H 2 /P d CH 3 C H

NH 3

C

O

NHCH CO 2

CH 2

CH 2 (CH 3 )2

CH 3

CO 2

< P ro b lem s>

(1 ) 각 반 응 의 단 계 마 다 생 성 물 을 분 리 하 고 정 제해 야 함 . 시 간 이 많 이 걸 림 .

(2 ) L o w y ie ld

CH 3 C H CO 2

NH 3

(1 ) S O C l2

(2 ) H 3 N C H 2 C O 2

CH 3 C H CNH C H 2 CO 2

NH 3

O

+ CH 3 C H CNH C H CO 2

NH 3

O

CH 3

b y-p ro d u c t

6

A p p lic a tio n o f so lid – p h a se syn th e s is



• S o l i d - P h a s e s y n t h e s i s- M e r r i f i e l d M e t h o d ( r e c e i v e d t h e N o v e l P r i z e i n

C h e m i s t r y i n 1 9 8 4

C l

P = t - B o c o r F m o c

ONH P

R 1HOOC NH P

R 22 .

1 . d e p r o t e c t

2 .


c le a v e s u p p o r t ( H F )

P S / D V BO

O

t - Bo c

O

O

Fm o c

O

HN

R 1 O

NH

O

NH

R 2

R 3O

NH

O

NH

R 4

R 5

P

HO

HN

R 1 O

NH

O

NH

R 2

R 3O

NH

O

NH 2

R 4

R 5

HOOC NH P

R 1

DM F

b a s e ,

7



• S o l i d - P h a s e s y n t h e s i s- M e r r i f i e l d M e t h o d ( r e c e i v e d t h e N o v e l P r i z e i n

C h e m i s t r y i n 1 9 8 4

C l

P = t - B o c o r F m o c

ONH P

R 1HOOC NH P

R 22 .


2 .


c le a v e s u p p o r t ( H F )

P S / D V BO

O

t - Bo c

O

O

Fm o c

O

HN

R 1 O

NH

O

NH

R 2

R 3O

NH

O

NH

R 4

R 5

P

HO

HN

R 1 O

NH

O

NH

R 2

R 3O

NH

O

NH 2

R 4

R 5

HOOC NH P

R 1

DM F

b a s e ,

7

Resin 을 유기용매에 swelling 후 첫번째 amino acid 와 반응 .

Filter 를 하면 미반응 amino acid 와 용매는 여과됨 .

다시 swelling 후 deprotect.

두번째 amino acid 와 반응

위와 같은 과정을 반복 .

Resin 에 연결된 oligopeptide 를 HF 를 사용하여 떼어냄 .



2. Unnatural Biooligomer Peptide 구조가 체내에 있는 여러가지 효소에 의해분해가 잘 일어남 .그러므로 peptidomestics( carbamate, urea, 등 ) 을

사용하여 peptide 의 단점을 보완 . 효소에 의해 잘 분해되지 않으며 효소나 수용체를 억제할 수 있는새로운 약품으로써의 가능성을 지님 .

(1) Oligocarbamate Charles. Y. Cho, Peter G. Schultz, et. al., Science, Vol. 261, 1303(1993)

• Synthesis of oligocarbamate

O O

O

NH-Fmoc

R

O2N

monomer

8





(2) Oligourea K. Burgess, D. S. Linthicum, and H. Shin, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 34, 907(1995) J. M. Kim et. al., Tetrahedron Lett., 37, 5305(1996)

• Synthesis of oligourea

O NH

O

O2N

R

N3

Monomer

9





3. Small Molecule (1) Benzodiazepine B. A. Bunin and J. A. Ellman, J. Am. Chem. Soc., 114, 10997(1992)

Molecular weight 이 1000 이하인 화합물을 Small molecule 이라 함 .

실제로 약효를 내는 화합물 .

Solid phase synthesis 의 장점을 이용하여 최근에 제약회사를 중심으로 급격히 확산 .

Fmoc 으로 보호된 aminobenzophenone 유도체를 Piperidine 으로 deprotect.

Fmoc 으로 보호된 amino acid fluoride 와 반응 .

Piperidine 을 사용 deprotect 후 .5% acetic acid 를 사용 60 oC 로 반응 .

Alkylation 을 통해 R4 를 도입 후 TFA 로 resin 에서 분리 .

10



4.Oligosaccharide

J.Y.Roberge et. al., Science, 269, 202 (1995)

•Hydroxy 기가 보호된 galactose glycal 을 단량체로 사용 .

•Legin 에 연결후 이중결합을 epoxydation 으로

•활성화 .

•두번째 단량체 합성 .

•결합 – epoxidation 을 반복 .

•Glucose 로 마무리 . Cleave and deprotect.

11



- disadvantage main product 와 by-product(triphenylphosphine oxide) 간의 분리가 어려움 . 시약의 가격이 많이 듬

- alkene products by polymerica phosphine reagents high purity, 정량적인 수율을 얻을 수 있음 .

5. Wittig reaction

12



<11C-Labelled Polymer-Bound Wittig Reagents in the Synthesis of 11C-Labelled Aromatic Alkenes>

M. OGREN, K. HORNFELDT, K. J. FASTH AND B. LANGSTROM, Appl. Radiat. Iso., Vol. 46, No. 8, 771-7

75(1995)

11CH3I Ph2PPh2P +11CH3I

O

Cl

R CHO

(1)

(2)

+RHC CH2

Ph2P O

Ph2P (CH2)n11CH3I

O

Cl

R CHO

(1)

(2)

R

C C

H H

(CH2)n-111CH3

Fast and efficient methods for the synthesis of 11C-labelled terminal and branched alkenes

13

1 information and communication materials lab. hanyanguniversity hanyanguniversity resins...

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