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INTRODUÇÃO A BIOFARMÁCIA

2013

Luiz Fernando Secioso Chiavegatto

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É a via que a natureza destinou a toda substância que deve ser absorvida pelo organismo.

É uma via natural para a introdução de um medicamento no organismo.

VIA ORAL

VANTAGENS

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É a mais utilizada fora do meio hospitalar – MAIOR VIA DE AUTOMEDICAÇÃO

Melhor utilizada para pacientes crônicos – VIA DE CONFORTO

VIA ORAL

VANTAGENS

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A única via possível:

• Para algumas infecções intestinais

• Para certas parasitoses

• Para assegurar proteção da mucosa contra as inflamações ou ulcerações

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VANTAGENS

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Condições fisiopatológicas do doente : Medicação anti-emética

 Meio gástrico ácido – destruição de princípios ativos

protéicos

 Medicamentos irritantes da mucosa – salicilatos

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DESVANTAGENS

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Interação do principio ativo com constituintes da mucosa gástrica

 Velocidade de atuação – emergências Efeito de primeira passagem

VIA ORAL

DESVANTAGENS

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Preparações farmacêuticas idênticas não levam sempre as mesmas respostas terapêuticas. Surge , então, o conceito de:

EQUIVALÊNCIA TERAPÊUTICA 

É necessário estudar o caminho que omedicamento deve seguir para passar da formafarmacêutica ao ponto de ação (biofase) e osfatores que encontra em seu caminho

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BIODISPONIBILIDADE

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EQUIVALÊNCIA TERAPÊUTICA

No caso da via oral isto pressupõe uma passagem por uma membrana(processo deabsorção) em quantidade variável(coeficiente deabsorção) circulando na corrente sanguínea pelosistema porta hepático (Efeito de 1a passagem) 

Absorção+efeito de 1a passagem BIODISPONIBILIDADE

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BIODISPONIBILIDADE

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Esta é definida como sendo : A quantidade demedicamento que após administração, atinge acirculação geral e a velocidade com a qualrealiza este processo, logo que um medicamentoé administrado ao mesmo paciente sob duas oumais formas farmacêuticas em um ensaiocomparativo

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BIODISPONIBILIDADE

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INTERESSES - OBJETIVOS

a) Durante o ajustamento de um novo produto (via de introdução, forma farmacêutica)

b) Após a ajustamento – Controle contínuo de qualidade

c) Comparação entre medicamentos saídos de fabricantes diferentes.

d) No estudo das interações

e) No estudo das interações in vitro e in vivo

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BIODISPONIBILIDADE

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MÉTODOS DE ENSAIO

1. Medida da concentração sanguínea em função do tempo ou taxa de excreção urinária domedicamento nos líquidos biológicos.

F = AUC v.o / AUC i.v x 100 

F = Ae v.o / Ae i.v x 100 

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BIODISPONIBILIDADE

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MÉTODOS DE ENSAIO

2. Medidas repetidas de respostas farmacodinâmicas ou bioquímicas dos medicamentos e seus metabólitos 

3. Testes de desintegração e dissolução in vitro

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BIODISPONIBILIDADE

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1. Superfície de absorção

2. Idade

VIA ORALFATORES FISIOLÓGICOS QUE INTERFEREM NA ABSORÇÃO ORAL

• Pediátrica

• Geriátrica

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3. Natureza da membrana biológica

3.1. Transporte passivo

VIA ORALFATORES FISIOLÓGICOS QUE INTERFEREM NA ABSORÇÃO ORAL

• Só a fração livre é difusível

• Depende do coeficiente de partilha entre a membrana lipídica e a fase aquosa

3.2. Transporte ativo

Gasto de energia- carreadores

janela de absorção

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4. Rapidez do trânsito - Tempo de permanência gástrica - Este fator é muito importante :

VIA ORALFATORES FISIOLÓGICOS QUE INTERFEREM NA ABSORÇÃO ORAL

• Um p.a. não absorvível em meio gástrico não deve permanecer no estômago

• Tempo de permanência gástrica breve

• Trânsito intestinal lento será benéfico se for absorvido por transporte ativo

Via oralFATORES QUE AUMENTAM O

TEMPO DE RETENÇÃO

• Volume • Consistência espessa • Acidez  • Teor em certos produtos•  Hipertonicidade  • Estados emotivos • Posição deitada sobre o lado esquerdo

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• Fatores que ativam o esvasiamento gástrico

VIA ORALFATORES FISIOLÓGICOS QUE INTERFEREM NA ABSORÇÃO ORAL

Alcalinidade  

Diluição

Posição deitada sobre o lado direito  

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• Esvasiamento gástrico deve ser rápido

VIA ORALFATORES FISIOLÓGICOS QUE INTERFEREM NA ABSORÇÃO ORAL

Logo que o p.a. tem absorção intestinal ótima (bases fracas, p.a. de absorção ativa)

Se o p.a. é instável em meio gástrico (benzilpenicilina) ou se forma complexo não absorvível com a mucina

No caso do p.a. ser irritante para a mucosa gástrica sob sua forma ácida

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5. Influência do pH 

VIA ORALFATORES FISIOLÓGICOS QUE INTERFEREM NA ABSORÇÃO ORAL

Teoria da partição do pH 

• Formas não ionizáveis serão mais lipossolúveis – Absorção passiva 

• Formas revestidas – abertura em determinados valores de pH.

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6. Tensão superficial 

VIA ORALFATORES FISIOLÓGICOS QUE INTERFEREM NA ABSORÇÃO ORAL

• Esta é baixa no intestino pela presença de sais biliares 

• Facilita a molhagem e a dissolução das partículas que não se dissolveram

• Substâncias coleréticas – estimulam a secreção biliar- favorecem então a dissolução e facilitam a emulsificação de gorduras e vitaminas lipossolúveis

FATORES PATOLÓGICOS

• 1. PROBLEMAS EM FUNÇÃO DAS SECREÇÕES :

• As secreções gástricas são aumentadas na úlcera duodenal levando a hipercloridria e diminuídas nas úlceras gástricas, diabete, levando aqui um aumento do pH.

• A insuficiência de secreção biliar por obstrução vai diminuir a absorção de gorduras e vitaminas lipossolúveis

• A retirada de um órgão secretor

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• PROBLEMAS DE TRÂNSITO

• O tempo de permanência gástrica aumenta habitualmente:

• Estenose do piloro

• Úlceras gástricas justapilóricas

• Certos acidentes vesiculares

• Diabete

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O tempo de permanência gástrica diminui:

• Úlcera duodenal

• Estados ansiosos e parasimpaticotônicos

• A motricidade intestinal é sob dependência do simpático e toda alteração deste terá uma repercussão sobre o trânsito

• A úlcera duodenal provoca hipermotricidade do duodeno

• Colites ulcerosas diminuem geralmente o trânsito23

PROBLEMAS DE ABSORÇÃO

• 1. DIMINUIÇÃO DA SUPERFÍCIE ABSORBENTE

a ) retirada de parte de órgão de absorção ;• Ex: vit B12, ac fólico, glicose

b) POR MODIFICAÇÃO DO MEIO INTESTINAL Infecção microbiana ou parasitária

c) Por ausência de moléculas transportadoras

d) Por obstáculos diversos - tumores

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• Natureza da bebida – álcool aumenta efeitos dos hipnóticos

• Aumento de taxas de riboflavina tomada com coca-cola

• Bebidas gasosas favorecerão o esvaziamento gástrico

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MODALIDADES DE ADMINISTRAÇÃO

COM OU SEM LÍQUIDO

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• Efeito da diluição da bebida

• Em jejum ou junto com o alimento 

• O alimento diminui o trânsito – medicamento deve ser ingerido em jejum

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MODALIDADES DE ADMINISTRAÇÃO

COM OU SEM LÍQUIDO

MODALIDADES DE ADMINISTRAÇÃO COM O ALIMENTO:

• a) agir sobre o bolo alimentar ( carvão )

• b) O principio ativo é irritante na mucosa

• c) o p. a absorvido a nível do duodeno – trânsito lento

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Se o ativo estiver incluso em uma formafarmacêutica ele , deverá primeiro, ser liberadoda forma antes de se dissolver para depoisdifundir: 

p.a. + excipiente liberação p.a. liberado dissolução p.a. dissolvido difusão e absorção p.a absorvido

VIA ORALPARÂMETRPS INFLUENCIANDO A ABSORÇÃO DO PRINCÍPIO ATIVO

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“ Para ser absorvido, todo principio ativo deve previamente estar dissolvido”

VIA ORALPARÂMETRPS INFLUENCIANDO A ABSORÇÃO DO PRINCÍPIO ATIVO

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Nestas condições, a absorção de um principio ativo vai repousar sobre :

1. Velocidade de dissolução nos meios biológicos que banham as membranas

2. Seus caracteres físico-químicos próprios – absorbabilidade

VIA ORALPARÂMETRPS INFLUENCIANDO A ABSORÇÃO DO PRINCÍPIO ATIVO

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Sistema de classificação biofarmacêutico

• Classe I . Fármacos com alta solubilidade e alta permeabilidade (AS-AP)

• Classe II . Fármacos com baixa solubilidade e alta permeabilidade (BS–AP)

• Classe III. Fármacos com alta solubilidade e baixa permeabilidade (AS-BP)

• Classe IV. Fármacos com baixa solubilidade e baixa permeabilidade (BS-BP)

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A expressão matemática que explica o fenômeno da dissolução é a desenvolvida por Nernst e Bruner: 

dC / dT = D.A /h ( Cs – C )

VIA ORALPARÂMETRPS INFLUENCIANDO A ABSORÇÃO DO PRINCÍPIO ATIVO

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INFLUÊNCIA DO TAMANHO DA PARTÍCULA 

ECONOMIA E SEGURANÇA

Desvantagens:

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FATORES INFLUENTES

• Aumento da reatividade

• Aumento das características organolépticas

• Aumento da energia cinética

• Dificuldade da molhagem

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INFLUÊNCIA DA MODIFICAÇÃO DO ESTADO FÍSICO

1. Estado cristalino ou amorfo.

 Ex: novobiocina só é ativa na forma amorfa que 10 vezes

mais solúvel que a forma cristalina.

Os ésteres de cloranfenicol que são só ativos sob a forma amorfa.

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FATORES INFLUENTES

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INFLUÊNCIA DA MODIFICAÇÃO DO ESTADO FÍSICO

2. Solvatos e hidratos Durante a cristalização a água ou as moléculas de solventes

podem se combinar a matéria prima dando ligações mais ou menos estáveis dando solvatos e em meio aquoso os hidratos.

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FATORES INFLUENTES

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INFLUÊNCIA DA MODIFICAÇÃO DO ESTADO FÍSICO

2. Solvatos e hidratos

Ex: cloral, cafeína, penicilina. Quinina, sulfamidas, barbitúricos, corticosteróides, tetraciclina, e derivados da xantina etc... 

A repercussão deste fenômeno no organismo pode ser constatado : a ampicilina anidra é muito mais solúvel que a trihidratada.

VIA ORAL

FATORES INFLUENTES

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Os estudos de dissolução podem ser feitos com três objetivos:

1. O estudo da dissolução de uma substância em um ou vários meios dados permite definir os problemas que poderá colocar uma molécula nova para a sua utilização futura, ou eventualmente realizar uma triagem entre várias moléculas

VIA ORAL

TESTES DE DISSOLUÇÃO DO PRINCÍPIO ATIVO

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VIA ORAL

TESTES DE DISSOLUÇÃO DO PRINCÍPIO ATIVO

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2. O estudo da dissolução entre várias formulações realizadas com o mesmo p.a permitindo um ajustamento e a escolha da melhor formulação.

 

3. O controle da cinética de dissolução para enfim efetuar na rotina para verificar a boa fabricação de um lote.

VIA ORAL

TESTES DE DISSOLUÇÃO DO PRINCÍPIO ATIVO

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Os excipientes podem modificar a cinética do p.a. agindo sobre:

• A superfície de troca (desagregação)

• A constante de difusão (espessante, tensoativo)

• A solubilidade do p.a. (por modificação do pH)

• Os únicos parâmetros sob o controle do operador são os relativos a aparelhagem e ao meio de dissolução.

• Os ensaios são conduzidos a uma temperatura constante de 370C ± 0,5°C

Formas farmacêuticas

• Cápsulas gelatinosas moles :

Abertura do envólucro: A túnica de gelatina se dissolve lentamente ( 4 a 7 min ), se rasga e liberta seu conteúdo

1. O tipo de gelatina ( se A ou B )

2. Meio ácido – é mais rápida a dissolução quanto mais ácido for o meio

3. O aumento da concetração de umectante aumenta a dissolução

Difusão e dissolução do P.A - SOLUÇÃO E SUSPENSÃO

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• Cápsulas gelatinosas

• TAMANHO DA CÁPSULA

• TIPO DE GELATINA

• MOMENTO DA TOMADA

• FORMA DE TOMADA

• TIPO DE EXCIPIENTE

• Comprimidos

• DISSOLUÇÃO X DESINTEGRAÇÃO

• EXCIPIENTES :

• 1. DILUENTES

• 2. AGLUTINANTES

• 3. DESINTEGRANTES - TIPO DE DESINTEGRAÇÃO

• 4. LUBRIFICANTES