Nuevas alternativas terapéuticas para el tratamiento de la osteoporosis en el paciente

anciano.Dr. Jorge Malouf SierraDr. Jorge Malouf Sierra

Unidad de Metabolismo MineralUnidad de Metabolismo MineralDepartamento de Medicina InternaDepartamento de Medicina Interna

NEW STUDY QUANTIFIES THE ENORMOUS COST OF FRAGILITY FRACTURES IN EUROPE March 23, 2012 The economic burden of fractures in the European Union in 2010. Kanis JA, Compston J, Cooper C et al. Osteoporos Int Vol 23 (2012), Supplement 2 (Abstract 0C1)

Total economic burden estimated at 39 billion EUR; hip fractures account for more than half of all costs. Researchers at the European Congress of Osteoporosis & Osteoarthritis in Bordeaux, France, have presented preliminary data which shows that the economic burden of fragility fractures in the 27 member states of the European Union far exceeds previous estimates, with hip fractures accounting for around 55% of costs.

The investigators used a population based model to estimate the economic burden of fractures in 2010, using data on facture incidence, costs for pharmaceutical prevention and post-fracture health care, mortality, and population size to estimate total costs. Data for hip, vertebral, wrist, “other fractures” were included and a societal perspective was used as far as possible. Costs were divided into cost of fractures occurring within the index year, cost of prior historic fractures that still are associated with costs, and cost of pharmaceutical prevention.

The total economic burden, including pharmaceutical prevention, of fractures in the European Union in 2010 was estimated at €39 billion EUR. The highest costs were in the EU’s five largest countries – Germany (9.3 billion), Italy (7.2 billion), UK (5.6 billion), France (5 billion), Spain (2.9 billion).Spain (2.9 billion).

The direct costs of treating new fractures accounted for €26 billion EUR, long-term fracture care €11 billion and pharmaceutical prevention only €2 billion. Excluding pharmaceutical prevention costs, hip, vertebral, wrist and “other fractures” comprised 55%, 5%, 1% and 38% of the economic burden respectively.

Objetivo: determinar el número de fracturas atribuible a osteoporosis en 58 países en 2010.Las fracturas se obtuvieron según edad y sexo de la población según datos demográficos de los diferentes países en el año 2010.Se supone una fractura osteoporótica si la fractura ocurrió en un@ paciente con osteoporosis densitométrica según criterios de la OMS

Resultados. Fracturas de cadera años 2010. 58 Países, incluyendo España.

Distribuciónyremodelado del hueso cortical y trabecular

Columna≥ 75% trabecular

Huesos largos > 75% cortical

Fémur Hueso trabecular Hueso

cortical

Vértebras

La distribución del hueso trabecular y cortical varía según la zona del esqueleto

DempsterDW. Primer onthemetabolicbonediseases and disorders of bonemetabolism. 6th ed. 2006; p.7–11.

El 80% de la masa ósea es hueso cortical y representa el 20% del remodelado óseo

La distribución de hueso cortical y trabecular varía según la localización del hueso

VÉRTEBRAS Trabecular > cortical

RADIOCortical > trabecular

TERCIO DISTAL DEL RADIOCortical > trabecular

CADERA TOTALCortical = trabecular

DempsterDW. Primer on the metabolic bone diseases and disorders of bone metabolism. 6th ed. 2006; p.7–11.

Proporción aproximada de hueso cortical:trabecular en la juventud

Cuello femoral:Cortical > trabecular

Trocánter:Cortical = trabecular

Intertrocánter:Cortical = trabecular

La eliminación de hueso trabecular del cuello femoral en los pacientes de edad más avanzada reduce la resistencia ósea en un 7%.1

1. Holzer G et al. JBMR 2009;24:468−474.

El hueso cortical juega un papel crucial en la resistencia del cuello femoral en los pacientes de edad más avanzada

Núcleo trabecular excavado en el cuello y la cabeza femorales y examinado mediante artroscopia intraósea Distribución de cargas

en este modelo experimental*

*F: fuerza axial; d1: distanciadesde el centro de la cabeza femoral hasta la zonamásestrecha del cuello femoral a lo largo del eje del cuello; θcorp-coll: ángulo del eje del cuello femoral; y: distanciadesde el centro de la masahasta el borde superior del cuellopara la sección transversal másestrecha del cuello femoral; CSMI: momento de inercia transversal respecto a la dirección de la carga (I); CSA: sección transversal quesoporta la carga (A).

Corteza fina del cuello femoral tras la eliminación del hueso trabecular (visible gracias a una fuente de luz artroscópica)

Tomografía Computarizada Quantitativa.

QCT Pro MINDWAYS

Cambio en el volumen óseo

Mecanismo de la pérdida ósea

Disminución de la resistencia

−20% ↓ Número de trabéculas −11%

−20% ↓ Grosor trabecular −9%

−20% ↓ Grosor cortical −39%

1. Pistoia W et al. Bone 2003;33(6):937−945.

Amarillo–rojo: fuerza de compresión, azul–verde: fuerza de tensión

La pérdida de hueso cortical tiene un mayor impactosobre la reducción de la resistenciaósea

Atrofia ósea simulada en el radio distal

La resistenciaósea se viomásafectada en el modelo de grosor cortical reducido1

*El mapa de contorno de elementos finitos calculó la distribución principal de fuerzas en el radio distal para una carga distribuida de 1000 Newtons de acción normal sobre la superficie articular.

Distribución principal de fuerzas en el radio distal*

Zebaze RM et al. Lancet 2010:9727:1729−1736.

*p < 0,0001−4%−22%

9080706050

0

40302010

Pérdida corticalPérdidatrabecular

50−64 años 64−79 años ≥80 años

*

*

La pérdida ósea tras la menopausia es principalmente trabecular, mientras que el hueso cortical se pierde en edades más avanzadas

Radio distal:

Pérd

ida

ósea

med

ia

(mg

de h

idro

xiap

atita

)

Edad (años)

Inci

denc

ia e

n 10

.000

muj

eres

por

año 400

300

200

100

050-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80-84 85+

Fracturas de caderaFracturas vertebrales

A medida que avanza la pérdida ósea trabecular y cortical, aumentan exponencialmente las tasas de fracturas vertebrales y de cadera

SambrookP & Cooper C. Lancet 2006;367:2010–2018.

Mayor incidencia inicial de fractura vertebral correlacionada con la pérdida ósea trabecular más temprana.

Mayor incidencia posterior de fractura de cadera correlacionada con la acumulación de la pérdida ósea trabecular y cortical.

Mujer de 29 años de edad Mujer de 63 años de edad Mujer de 90 años de edad

La porosidad cortical aumenta con la edad después de la menopausia

Zebaze RM et al. Lancet 2010:9727:1729−1736.

Mecanismo de acción de fármacosantiresortivos en la osteoporosis

Compartimento trabecularMás superficie por volumen

Los osteoclastos erosionan las superficies accesibles, eliminando las estructuras trabeculares.

Compartimento corticalMenos superficie por volumen

Los osteoclastos perforan la corteza, aumentando la porosidad cortical

La resorción ósea llevada a cabo por los osteoclastos requiere una superficie de "trabajo"

Sambrook P. Bone structure and function in normal and disease states. Chapter 5; p.67–84; Clarke B. Clin J Am Soc 2008;3:S131–S139; Dempster DW. Primer on the metabolic bone diseases and disorders of bone metabolism. 6th ed. 2006; p.7–11.; Chavassieux P et al. Endocr Rev 2007; 28:151–164.

8

El RANKL es un mediador fundamental en la formación, función y supervivencia del osteoclasto

OsteoblastosOsteoclasto

activado

CFU-GM Osteoclasto pre-fusionado

Osteoclastomultinucleado

HormonasFactores de crecimientoCitocinas

RANKLRANK

Formación ósea

Resorción óseaAdaptado de Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423:337-342.

En presencia del M-CSFCFU-GM = unidad formadora de colonias de granulocitos y macrófagos.M-CSF = factor estimulante de colonias de macrófagos.

© 2011 Amgen. Todos los derechos reservados.

8Proporcionado como recurso formativo. No copiar ni distribuir.

9

El receptor señuelo OPG evita la unión del RANKL al RANK e inhibe la formación, función y supervivencia del osteoclasto

HormonasFactores de crecimientoCitocinas

RANKLRANKOPG

Formación ósea Resorción ósea inhibida

Formación, función y supervivenciadel osteoclasto inhibidas

CFU-GM Osteoclasto pre-fusionado

© 2011 Amgen. Todos los derechos reservados.

Osteoblastos

9Adaptado de Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423:337-342.

En presencia del M-CSFCFU-GM = unidad formadora de colonias de granulocitos y macrófagos.M-CSF = factor estimulante de colonias de macrófagos.

Proporcionado como recurso formativo. No copiar ni distribuir.

Denosumab es un inhibidor del RANKL que inhibe la formación, la función y la supervivencia de los osteoclastos

2Denosumab impide que el RANKL se una al RANK

3Denosumabinhibe la formación de osteoclastos

Ligando del RANK

RANK

OPG

Denosumab

Osteoclasto diferenciado

Osteoclasto activado

Precursor de los osteoclastos

Osteoblastos

1Denosumabse une e inhibe al RANKL

4Denosumab inhibe la función y la supervivencia de los osteoclastos

Kostenuik PJ et al. CurrPharm Des 2001;7:613‒635. Ficha técnica Prolia® (denosumab). Laboratorios Amgen SA.©2012 Amgen Inc. Todos los derechos reservados. Confidencial de Amgen. No copiar ni distribuir.

Las representaciones del mecanismo de acción tienen únicamente fines ilustrativos y no pretenden sugerir ninguna eficacia clínica.

Los bifosfonatos se unen al hueso e inhiben los osteoclastos en la superficie ósea

Las representaciones del mecanismo de acción tienen únicamente fines ilustrativos y no pretenden sugerir ninguna eficacia clínica.

Ligando del RANK

RANK

Bifosfonato

OPG

Osteoclasto diferenciado

Osteoclasto activado

Precursor de los osteoclastos

Osteoblastos2

Los bifosfonatos inhiben la resorción mediada por los osteoclastos

Los bifosfonatos se unen al hueso y son captados por los osteoclastos maduros

1

©2012 Amgen Inc. Todos los derechos reservados. Confidencial de Amgen. No copiar ni distribuir.

Owens G et al. Am J Manag Care 2007;13:S290‒S308. Jung A et al. Calcif Tissue Res 1973;11:269‒280.Russell RG et al. Ann NY Acad Sci 2007;1117:209‒257.

Población del estudio504 mujeresposmenopáusicaspreviamentetratadas con 70 mg de alendronato QW o equivalentedurante≥ 6 meses.Puntuación T ≤ –2,0 y ≥ –4,0 en la columna lumbar o la cadera total.

Variable principalCambio en la DMO de la cadera total en el mes 12.

Variables secundariasCambio en la DMO de la columna lumbar en el mes 12.Cambio en el CTX sérico en el mes 3.

Estudiocomparativo de denosumab vs. ALN en pacientestratadospreviamente con ALNEstudio STAND de fase 3

SELECCIÓN

60 mg de denosumab SC Q6M

n = 253

70 mg de alendronatoPO QWn = 251

Visita día 1

Mes del estudio3

ALEATORIZACIÓN

ALN

≥ 6

MESES

Fase de preinclusión

de 1 mes: 70 mg de ALN QW

+ 1000 mg de

calcio + al menos 400 UI de

vitamina D

1 6 9

Calcio y vitamina D

12

FIN

DEL

ESTUDIO

Los resultados de los datos de DMO no pretenden hacer alusión a la eficacia en las fracturas y no deben extrapolarse para predecir diferencias en dicha eficacia. No se han realizado estudios comparativos directos de fracturas.ALN = alendronato; QW = una vez por semana; SC = subcutáneo; Q6M = una vez cada 6 meses; PO = vía oral; DMO = densidad mineral ósea;CTX-I = C-telopéptido de tipo 1

Kendler DL, et al. J Bone Miner Res. 2010;25:72-81.

70 mg de alendronato QW (n = 241)Denosumab 60 mg Q6M (n = 246)

n = número de sujetos con unaevaluación basal y ≥ 1 postbasal.Kendler DL, et al. J Bone Miner Res. 2010;25:72-81

Mayor aumento de la DMO en todaslaslocalizacionesevaluadas con Dmab vs. ALN en mujerestratadaspreviamenteEstudio STAND de fase 3

*P ≤ 0,01†P< 0,0001

*P < 0,05 †P< 0,01

*P = 0,0121

Mes del estudioMes del estudio

*

0,00,20,40,60,81,01,21,41,61,82,02,22,4

0 6 12

†

Mes del estudio

*

†

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

3,5

4,0

0 6 12

Cam

biop

orce

ntua

ldes

de e

l niv

el b

asal

(med

ia d

e m

ínim

oscu

adra

dos

±IC

del

95%

)

0,00,20,40,60,81,01,21,41,6

0 6 12

*

Columna lumbar (variable secundaria)

Tercio del radio (variable secundaria)

Cadera total (variable principal)

TRABECULARCORTICAL

• Estudiointernacional, controlado con placebo

Mes del estudio241261Visita del

día 1

SELECCIÓN

36

FIN

DEL

ESTUDIO

ALEATORIZACIÓN

Denosumab 60 mg SC Q6M

n = 3.902

Placebon = 3.906

Calcio y vitamina D

Estudio FREEDOM

SC = víasubcutánea; Q6M = unavezcada 6 mesesCummings SR et al. N Engl J Med 2009;361:756‒765.

Población del estudio7,808 mujeresposmenopáusicasT-score < –2.5 en la columna lumbar o la cadera total y no < –4.0 en cualquierpuntoExclusión en caso de fracturasevera o > 2 fracturasmoderadas

Variable primariaNuevasfracturasvertebralesa los 36 meses

Variable secundariaTiempohasta la aparición de la primerafractura no vertebralTiempohasta la aparición de la primerafractura de cadera

RR = reducción del riesgoCummings SR, et al. N Engl J Med. 2009;361(8):756-65

PlaceboDenosumab

40%P = 0,04

20%P = 0,0168%

P <0,001

7,2%

8,0%

1,2%

6,5%

0,7%

2,3%

0%

1%

2%

3%

4%

5%

6%

7%

8%

9%

Nueva fractura vertebralVariable primaria

Fractura no vertebral Fractura de cadera

Inci

denc

ia e

n el

mes

36

(%)

RR = RR =

RR =

Denosumab reduce el riesgo de fracturas en todaslaslocalizaciones clave a los 36 meses

Reducción del riesgo de fractura vertebral y de caderaEstudio FREEDOM* – análisis post-hoc poredad

SambrookP & Cooper C. Lancet 2006;367:2010-2018;

Placebo DenosumabTratamiento

Fracturas vertebrales Fracturas de caderaFractura de caderaFractura vertebral

Incidencia general

400

300

200

100

0

Población generalIncidencia en 10.000 m

ujeres por año

RR = reducción del riesgo; *mujeres de 60 a 90 años incluidas en el estudio FREEDOM

BoonenS et al J ClinEndocrinolMetab. 2011 Jun;96(6):177-36;Fichatécnica de Prolia@ (denosumab). Laboratorios Amgen SA.

Incidencia en el mes 36 (%

)

entre 60 y 74 años entre 75 y 90 años entre 60 y 74 años entre 75 y 90 años

RR = 6%P = 0,8490

RR = 62%P = 0,0065

2,3%

0,7% 0,6% 0,9%

RR = 70%P< 0,001

RR = 64%P< 0,001

6,5%

8,6%

3,0%

2,0%

McClung MR et al. J Bone Miner Res 2012;27:211‒218;

International, multicenter, open-label, single-arm study

Key Inclusion Criteria:• Completed the FREEDOM study (completed their 3-year visit, did not discontinue investigational

product, and did not miss more than 1 dose).• Not receiving any other osteoporosis medications.

FREEDOM EXTENSION

1 2 3Year 0 5 6 74 8 9 10

1 2 30 5 6 74Year

R

A

N

D

O

M

I

Z

A

T

I

O

N

Denosumab 60 mg

SC Q6M

(N = 3902)

Placebo

SC Q6M

(N = 3906)

Calcium and Vitamin D

Diseño del estudio de extensión del FREEDOM

Long-term

Denosumab

Treatment

Cross-over

Denosumab

Treatment

Denosumab 60 mg

SC Q6M

(N = 2343)

Denosumab 60 mg

SC Q6M

(N = 2207)

Incidencia de fracturas de cadera en el estudio FREEDOM y suextensión, en pacientesmenores y mayores de 75 años

C. Hip Fractures

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

0

Frac

ture I

ncide

nce (

%)

1.2%

0.7%0.4%

FREEDOM Extension

0.6%0.7%

0.2%

FREEDOM ExtensionOverall Long-term Group < 75 Years Group

Placebo DMAbLong-term

DMAb

Years 1–3 Years 4–6 Years 1–3 Years 4–6

Placebo DMAbLong-term

DMAbN = 3906 N = 3902 N = 2343 N = 2670 N = 2667 N = 1681

2.3%

0.9% 1.0%

FREEDOM Extension≥ 75 Years Group

Years 1–3 Years 4–6

Placebo DMAbLong-term

DMAbN = 1236 N = 1235 N = 662

Fracture incidence is based on crude incidence rate for panel A and Kaplan-Meier estimate for panels B and C.N = number of subjects in the respective primary efficacy analysis set.DMAb = denosumab.Papapoulos et. al. ASBMR 2012

Dmab increases BMC in trabecular and cortical compartmentsFreedom QCT substudy

Total Hip BMC (% change from baseline)

Total Hip BMC (absolute changes, mg)

-375†

-213†-105

832*

251*

475*

-600

-400

-200

0

200

400

600

800

1000

1200 Total Hip Trabecular Cortical

Mea

n A

bsol

ute

Cha

nge

From

Bas

elin

e

Perc

ent C

hang

e Fr

om B

asel

ine

-2.7%†

-8.8%†

-1.3%

4.8%*

8.3%*

4.1%*

-15

-10

-5

0

5

10

15Total Hip Trabecular Cortical

Mean ± 95% CI; *P< 0.0001 vs baseline; †P <0.05 vs baseline.

Adapted from Genant HK. et al. ASBMR 2010 oral pres FR0410

DenosumabPlacebo

Perc

ent C

hang

e Fr

om B

asel

ine

FEA= Finite Element AnalysisStrength measured in Newtons.

Mean ± 95% CI; *P< 0.0001 vs both baseline and placebo; †P <0.005 vs baseline; ‡P <0.01 compared with month 12.Adapted from Keaveny T. et al. ASBMR 2010 oral pres 1099

Whole bone Trabecular CorticalWhole bone Trabecular Cortical

-4.1%†

-8.0%†

−1.5%

18.1%*‡20.2%*‡

16.9%*‡

-15-10-505

1015202530

-5.4%†

-2.9%†-0.8%

8.4%*‡

4.3%*2.8%*‡

-10

-5

0

5

10

15

DenosumabPlacebo

Bone strength (FEA) increased at Spine and hip, in trabecular and cortical compartmentFreedom QCT substudy

SPINE TOTAL HIP

Estudiocomparativo: efecto de denosumab y alendronato en la microarquitecturaóseaEstudiopiloto de la arquitecturaósea

60 mg de denosumabcada 6 meses (Q6M)+

Placebo de alendronatounavezporsemana (QW)

70 mg de alendronato QW +

Placebo de denosumab Q6M

Aleatorización1:1:1

Placebo de denosumab Q6M +

Placebo de alendronatounavezporsemana

12 meses

Seeman E et al. J Bone Miner Res 2010;25:1886‒1894.

Estudiomulticéntrico, dobleciego y con control activo

Población del estudio• 247 mujeresposmenopáusicas• T-score en la columna lumbar o la cadera

total entre −2,0 y −3,0

Variables• Cambio porcentual del grosor cortical desde el nivel

basal• Cambios porcentuales en la DMOv total, cortical y

trabecular• Número, grosor y separación de las trabéculas

Seg ridad

DMOv cortical

Un mayor incremento de la DMO cortical en el radio (HR-pQCT)Estudio piloto de la arquitectura ósea

*P< 0,001 vs. placebo†P< 0,02 vs. alendronato

Cam

bio

porc

entu

al

en e

l mes

12

vs. n

ivel

ba

sal

Los valores mostrados son la media de los mínimos cuadrados (IC del 95%)Seeman E. et al JBMR (2010) ;25:1886-1894

DMOv trabecularDMOv total

Pbo Aln Dmab Pbo Aln Dmab Pbo Aln Dmab

*

*

*

*

††

*0,0

0

0

Denosumabdisminuye la porosidad cortical en el radio distal (HRpQCT)Estudiopiloto de la arquitecturaósea

–8

–6

–4

–2

0

2

4

6

8

10p= 0,01

Mes 12

p= 0,47 p= 0,06

% d

e ca

mbi

ores

pect

o al

val

or b

asal

(m

edia

s co

n IC

del

95%

)

HRpQCT = tomografíacomputerizadacuantitativaperiférica de altaresoluciónSeemanE et al. J Bone Miner Res 2011;26;S22:A1064.

Placebo

Alendronato

Denosumab

‒2,98

+5,19

+2,86

• Las fracturas por fragilidad representan un problema socioun problema socio--sanitario crecientesanitario creciente y la prevenciprevencióónn secundaria de nuevas fracturas es de capital importancia1

• Denosumab administrado cada 6 meses, vía subcutánea:• Disminuye los marcadores de resorcimarcadores de resorcióónn e incrementa la DMODMO, sugiriendo

una mejora de las propiedades estructurales propiedades estructurales óóseasseas2-5

• Denosumab reduce de forma significativa el riesgo de fractura vertebralfractura vertebral, de de cadera cadera y no vertebralno vertebral2

• En pacientes ≥75 años presenta una reducción de riesgo del 62% en fractura de cadera6

• En general, denosumab fue bien toleradobien tolerado2,7-8.

Conclusiones

1Bouxsein et al.. J Am Acad Ortho Surg. 2004;12:385-95; 2Cummings SR, et al. N Engl J Med. 2009;361(8):756; 3Beck TJ, et al. J Clin Densitom. 2008;11:351-359. Beck TJ, et al. J Bone Miner Res. 2006;21(suppl 1):S71. Abstract 1271 and oral presentation; 4Reid IR, et al. J Bone Miner Res.25(10):2256–2265; 5Genant HK, et al. Bone. 2010;doi: 10.1016/j.bone.2010.04.594; 6Boonen S et al. J Clin Endocrinol Metab, June 2011, 96(6):0000–0000. First published ahead of print March 16, 2011 as doi:10.1210/jc.2010-2784; 7Adami S. et al. Poster num. MO0405 presentado en el congreso de la ASBMR, 2010; 8Adami S. et al. Poster presentado en el congreso de la ECTS 2010.

• Comparado con el alendronato 70 mg semanal oral:

• El denosumab produce un mayor aumento de la DMO en todos los sitios, no solo la DXA sino también la DMO volumétrica.

• Disminuye la porosidad cortical de los huesos largos.

• Aumenta la resistencia ósea según los modelos de Análisis de elementos finitos tanto en el hueso trabecular como el corical (cadera).

• Presenta una disminución de riesgo de fractura de cadera en pacientes ancianos mayor que cualquier otro medicamento antiresortivo.

Conclusiones

1Bouxsein et al.. J Am Acad Ortho Surg. 2004;12:385-95; 2Cummings SR, et al. N Engl J Med. 2009;361(8):756; 3Beck TJ, et al. J Clin Densitom. 2008;11:351-359. Beck TJ, et al. J Bone Miner Res. 2006;21(suppl 1):S71. Abstract 1271 and oral presentation; 4Reid IR, et al. J Bone Miner Res.25(10):2256–2265; 5Genant HK, et al. Bone. 2010;doi: 10.1016/j.bone.2010.04.594; 6Boonen S et al. J Clin Endocrinol Metab, June 2011, 96(6):0000–0000. First published ahead of print March 16, 2011 as doi:10.1210/jc.2010-2784; 7Adami S. et al. Poster num. MO0405 presentado en el congreso de la ASBMR, 2010; 8Adami S. et al. Poster presentado en el congreso de la ECTS 2010.

¡¡Muchas gracias!Muchas gracias!

Dr. Jorge Malouf SierraDr. Jorge Malouf Sierra