1 microbiota umano e sue relazioni nel sano e malato · 2018-05-17 · relazioni nel sano e malato....
TRANSCRIPT
1 Microbiota umano e sue relazioni nel sano e malato
Batteri primi segni di vita sulla terra adattati anche alle condizioni più estreme e noi siamo in un certo senso una loro evoluzione
2
Definizione di microbiota umano:la totalità dei batteri presenti nel tubo
digerente (flora batterica)
6-10 miliardi di batteri, 500-1000 specie diverse
Cute mille miliardi di batteri residenti
Bocca 10 miliardi
Intestino (soprattutto nel colon) 1000 miliardi
500‐1000 specie diverse
Batteri totali > 100.000 miliardi (10:1 rapporto con le
cellule umane)
Il più
complesso ecosistema del pianeta!
Batteri & Uomo
Catalogo dei geni microbici intestinali umaniNature, 2010; 464 (7285)59-65
3.3 milioni di geni
150 volte i geni del nostro genoma
Siamo dei superorganismi il cui metabolismo è una amalgama di componenti umane e microbiche
Microbioma umano:la totalità dei batteri, dei loro
genomi e tutte le conseguenti interazioni ambientali esercitate
sull’organismo umano
Joshua Lederberg, PhD (1925-2008)American molecular biologist
1958 Nobel laureate
Naso 10 g (Streptococco)
Bocca 20g (guance streptococchi, denti
Neisseria)
Vagina 20 g (Lactobacilli)
Cute 200 g (Staffilo, Corinebatteri)
Intestino 1 Kg (Bacteriodi)
Peso complessivo 1.2 Kg
•Primo trasferimento del microbioma avviene alla nascita
•Parto eutocico (microbioma simile a quello della madre)
•Cesareo (specie predominanti simili a quelle presenti in ospedale)
•Allattamento al seno esercita una ulteriore influenza del microbioma materno sul neonato
Nasciamo 99% umani ma moriamo al 90% microbi!
8
Funzioni del microbioma umano
1. Sintesi di vitamine2. Decomposizione di sostanze chimiche,
farmaci e nutrienti3. Supporto per il metabolismo dei grassi4. Competizione con i germi patogeni5. Stimolo per l’angiogenesi6. Mantenimento equilibrio e sviluppo del
sistema immuneHolmes 2011
9
Human Microbiome Project 2008www.hmpdacc.org
1. Caratterizzare le comunità di microrganismi umani
2. Valutare le vie metaboliche e funzionali microbiche
3. Capire i meccanismi responsabili delle differenze e similitudini delle popolazioni microbiche che le persone condividono
4. Determinare la funzione dei batteri nel mantenimento della salute o sviluppo di malattie
Si è stimato che il microbioma contenga tra i 3.500-35.000 gruppi di specie definibili dall’analisi del loro DNA (Operational Taxonomic Units)
Muszer 2014
10
Microbioma: sviluppo e mantenimento delle malattie
1. Obesità2. Tumori gastrointestinali3. IBD4. Dermatite atopica, Psoriasi, Acne.5. Diabete tipo 16. Artrite reumatoide7. Aterosclerosi8. Autismo9. Sclerosi Multipla
Muszer 2014
Microbiota Intestinale: Alterazioni durante il ciclo di vita dell’uomo
Ottman, N. Front Cell Infect Microbiol. 2012;2:104
Microbiota intestinale: Influenze ambientali e risposta immune
13
Sistema immune e cervello
1. CD4+ T-linfociti (Th2) necessari per sviluppo plessi meningei e coroide attraverso il rilascio di fattori di crescita. Baruch and Scwartz 2013
2. Comunicazione via citochine fra sistema immune e cervello . Miller 2013
3. Farming (allevamento) del microbiota da parte del sistema immune e sviluppo del SNC. Desbonnet 2014
4. Fenomeni infettivi/infiammatori in gravidanza ed alterazione dello sviluppo SNC (autismo, schizofrenia). Meyer 2013
5. Stato infiammatorio alterato/ridotto e maggior risposta infiammatoria agli stress psicosociali (Rook 2013) o incremento della PCR e rischio depressivo (Miller 2014)
6. Interazione fra stress peri-neonatalele/microbiota/asse ipotalamo-ipofisario e salute in età adulta (Rook 2014)
•Modificazioni in 24 ore della flora con diete diverse (Bacteroides con dieta iperproteica-lipidica, ricca zuccheri, povera in fibre; Prevotella con dieta ricca in carboidrati complessi, povera in grassi)
•Ma mantenimento imprinting iniziale
Microbioma dinamico con diete diverse
Una esposizione ad una ampia varietà
di batteri ambientali associata ad una dieta ricca in fibre
aumenterebbe la varietà
del microbioma che eserciterebbe positivi effetti sul sistema immune
Riduzione che avviene invece riconsumando cibi ricchi in nutrienti e non contaminati
Diete ricche in grassi, proteine e zuccheri a rapido assorbimento insieme a ridotte fibre solubili ed
insolubili sono associate ad una rapido aumento di malattie infiammatorie non infettive dell’intestino
Microbioma dinamico con diete diverse
Rook 2014
16
Disbiosi (termine coniato dal Nobel per la medicina nel
1908 Elie Metchnikoff Илья Ильич
Мечников):
distruzione del normale equilibrio tra flora batterica
protettiva e patogena
Vecchio o Nuovo concetto
Rischio di ammalarsi di malattie infiammatorie croniche intestinali e
numero di cicli di antibiotici assunti nella prima infanzia
I pazienti con Morbo Celiaco erano prevalentemente nati con parto cesareo rispetto ai
controlli (O.R. 1,8, 95%)
Positiva associazione fra parto cesareo e successiva comparsa di Morbo Celiaco (O.R. 1.15, 95%)
Disbiosi batterica come possibile meccanismo responsabile dell’aumentato rischio di Morbo Celiaco nei bambini nati con parto cesareo
La ricerca del microbioma umano attraverso la sequenza del DNA batterico ha ridefinito cosa
significa considerarsi “esseri umani”
L’uomo è un superorganismo che rappresenta una miscela di tratti genetici umani e batterici
Il microbioma umano ha un’importante impatto sulla nostra digestione, metabolismo, sistema nervoso ed
immune e di conseguenza sulle malattie
La maggior parte delle interazioni con i batteri sono di tipo neutrale o di mutuo aiuto mantenendo una
tolleranza o equilibrio essenziale per la salute umana
Alterazioni del microbioma legato allo stile di vita moderno (dieta, igiene eccessiva, abuso di antibiotici,
vaccinazioni ecc) potrebbe essere una delle maggiori concause di molte malattie metaboliche ,
degenerative e neuropsichiatriche, attualmente in forte aumento
•Dieta accettata positivamente negli anni (preferita dai genitori rispetto ai farmaci, cibo come primo dovere dei genitori, cibo come premio ecc.).
•Grosso successo come terapia alternativa
•Aneddotico impiego in psichiatria dagli anni ‘20-’30 soprattutto per l’epilessia (Dr Wilder)
•Teoria degli oppiodi esogeni in autismo, schizofrenia, psicosi-post parto Reichelt Peptides in schizophrenia. Biol Psichiatry 1991; 29:515-17
• Escrezione dei peptidi urinari aumentata e loro presenza nel liquido cerebrospinale nei pazienti con autismo. Kinvsberg A randomizad controlled study of dietary intervention in autistic syndromes. Nutr Neuroscience 2002; 5:251-261
•Metanalisi (Cochrane nel 2004 e 2008; popolazione pediatrica ed adulti), identificati dal 1965 al 2007
61 studi.
•58 con difetti metodologici, solo 3 studi che riportavano 2 trials su 2 piccoli gruppi (10 e 15 soggetti trattati per 12 mesi). Il primo con evidente miglioramento socializzazione e riduzione stereotipie; nel secondo non significative differenze rispetto ai controlli. Non eventi avversi o complicazioni
Chang Gung Med J 2009;32:459-65)
Whiteley 2012: dieta migliora il comportamento, tuttavia non esistono fattori predittivi (miglior risposta o non responder).
Front Human Neurosci 2012; 6:344
dieta di esclusione con miglioramento clinico assorbitivo ma scarsa conoscenza dei
processi fisiopatologici coinvolti
Traver et al 2010
Interessamento infiammatorio di organi a distanza dall’intestino
Gut Brain paradigm
Savidge et al 2007
La questione chiave nella patogenesi del Morbo celiaco
1.Che cosa o che trucco ha permesso ai pazienti geneticamente a rischio per il Morbo Celiaco di tollerare il glutine per decenni e sviluppare una malattia solo più tardi?
2.Cosa influenza o induce il passaggio da tolleranza a guerra al glutine?
3.Come possiamo riscrivere la storia naturale del Morbo Celiaco data l’evidenza attuale di un cambiamento nella sua espressività come frequenza o clinica?
Quali fattori stanno portando ad una vera e propria epidemia di disordini correlati al glutine?
1. Qualità e quantità del glutine2. Allattamento materno o artificiale3. Momento di introduzione del glutine4. Alimenti, lieviti, conservanti, pesticidi,
dolcificanti o altre sostanze presenti in maggior quantità nella dieta attuale
Tutte condizioni in grado di alterare la composizione dei batteri intestinali (microbioma) in grado di influenzare l’interazione fra antigeni e sistema immunitario dell’intestino
Conclusioni•Evidenza di interazioni continue tra cibo, sistema immune e sistema nervoso centrale•Rivisitazione di concetti che vedevano il cervello come sistema chiuso, in grado di dirigere ma essere poco influenzabile da condizioni organiche esterne•Rivedere i nostri pre-concetti per molte malattie del comportamento o psichiatriche
Autismo è una patologia comportamentale, perché
ricercare i sintomi gastrointestinali ?
Autismo & Intestino
Problemi
•Paziente che non comunica in modo appropriato
•Sintomi GEL legati alla malattia NP o solo concomitanti?
•Pazienti con soglia del dolore elevata
•Convivenza con disagio/dolore da sempre, non percezione di dolore acuto
70% vs 28% controlli
46% vs 21%Valicenti‐McDermott M.et al 2006
Chandler S. 2013
> 70% (studi prosepettici)
D’Souza Y. Et al 2006Melmed R. et al 2000Horvath K. Et al 2002
Stipsi 40% vs 17% e dolore
25% vs 16% ma non per altri sintomi
Ibrahim SH. et al 2009
Nessuna differenza (lavori
retrospettivi su report del medico di base )
Black C. et al 2002Fombonne E. et al 2006
Taylor B. et al 2002
Non differenze ma stessi diritti
di essere studiatiBuie T. et al 2010
ControPro
Come stai Michele?Cara
mamma
non
sto
bene.
Devo
muovermi
in
continuazione
sono
agitato e teso. Bisogna che escludo l'udito perché
è
sovraeccitato. Bisogna che io assuma posizioni antalgiche per il dolore alla pancia. Ho
lo
stimolo
continuo
ad
andare
in
bagno
e
un
dolore
sordo
continuo
al perineo. Sono confuso e annebbiato mi è difficile fare tutto.Cosa fai per il tuo malessere?Mi isolo ho bisogno di calma di silenzio. Mangerei sempre per alleviare il
dolore
all'addome.
Sono
sovra
eccitato
e
gli
stimoli
mi
arrivano amplificati e distorti. Fa male tutto questo risulta insopportabile a me stesso.
Tutti questi sintomi sono gli stessi che si ripresentano ciclicamente?Si e mi annientano psicologicamente.
Dall’inizio
dell’attività
ambulatoriale
2005,
sono
giunti alla nostra osservazione oltre 900 pazienti da tutta Italia che presentavano:
Sintomatologia
gastroenterica
(disturbi
dell’alvo,
dolore
addominale, reflusso, malassorbimento, selettività
alimentare)
Patologia neuropsichiatrica spettro autistico
Sono
stati
prescritti
a
tutti
esami
di
primo
livello
che comprendevano:
Ematochimici (screening IBD/malassorbimento, mutazione HLA
per malattia celiaca)
Feci (parassitologico/Hb feci/micologico/calprotectina fecale)
Ecografia addome completo ed intestinale
Sottoposti ad endoscopia (EGDS/Colon con biopsie)
+ videocapsula nei casi selezionati
160 maschi
23 femmine
96
13
49
7 15 3
INTENSITA’
DOLORE scala soggettiva 0‐4
Dolore moderato-forte il 66% dei maschi e 78% delle femmine
D/ istologica DUODENO (%)
D/ istologica COLON (%)
Sulla base dei dati istologici, si è
iniziata una terapia
Dieta senza glutine, caseina
Terapia farmacologica
GEL
(diversificati
a
seconda
del
paziente)
con mesalazina, budesonide, beclometasone, immuno‐soppressori, anti‐TNF:
% incremento del peso corporeo nel follow‐ up
VARIAZIONE DEL NUMERO PZ MASCHI CON DOLORE nel follow‐up
Dolore moderato-forte dal 66% al 26,6% dei casi
VARIAZIONE DEL NUMERO PZ FEMMINE CON DOLORE nel follow‐up
Dolore moderato-forte dal 78% dei casi al 33,3% dei casi
MASCHI
VARIAZIONE DEI SINTOMI NP nel follow‐up
FEMMINE
VARIAZIONE DEI SINTOMI NP nel follow‐up
Tipizzazione immuno-genetica
Identificazione di malattia infiammatoria Intestinale aspecifica oltre Wakefield e Gonzales
Miglioramento dolore e sintomi GEL con dieta e terapia farmacologica
Il paziente con disturbo comportamentale deve
essere valutato come tutti gli altri pazienti
Considerare il coinvolgimento
cerebrale come possibile complicanze extra‐
intestinale
Calcolare nell’espressività dei sintomi la soglia del dolore spesso elevata