1 rijden onder invloed een project van ‘geboeid door wiskunde en wetenschappen’

1

Rijden onder invloed

Een project van ‘Geboeid door wiskunde en

wetenschappen’

2

Alcohol en het menselijk lichaam

Wat doet de lever met alcohol?

Wat doet alcohol met de lever?

3

Welke weg volgt alcohol in het lichaam?

Net als ander voedsel en drank gaat de verbruikte alcoholische drank via de slokdarm naar de maag.

• Hier en in de twaalfvingerige darm worden voedingstoffen door enzymen verteerd in nutriënten.• Alcohol, meer bepaald ethanol, is een relatief kleine molecule. Zij behoeft geen vertering om via het darmepitheel te belanden in het bloed.

4


Omdat ethanol zo klein is gebeurt de absorptie vanuitde dunne darm in het bloed via diffusie. De snelheid waarmee stoffen via diffusie verplaatstworden is evenredig met de concentratiegradiënt. Des te meer ethanol er in het spijsverteringsstelsel aanwezig is, des te sneller zal deze zich naar de bloedbaan verplaatsen. In principe stopt de diffusie op het ogenblik dat de concentratie aan alcohol in de darminhoud en in het bloedplasma gelijk zijn. Alcohol wordt vrij snel afgebroken en bijgevolg aan het plasma onttrokken. Daarom komt praktisch alle alcohol in het bloed terecht.

5


Daarnaast beïnvloedt de hoeveelheid voedsel in maag en darmen de snelheid waarmee ethanol naar de bloedbaan gaat.Meer voedsel veroorzaakt een verhoogde afscheiding van spijsverteringssappen in maag en twaalfvingerige darm. Dat geldt vooral voor vetrijk voedsel. De alcohol wordt dus enigszins verdund en bijgevolg zal de diffusiesnelheid iets verlagen.Maar de maag is uiteraard ook langer bezig met zijn verteringswerk. Daarom komt de alcoholrijke voedselbrei met enige vertraging in de dunne darm terecht, waar de absorptie naar het bloed plaats vindt.

6


Opgelet!Een vette hamburger en veel friet met mayonaise zullen je niet toelaten om meer bier te drinken!

Het duurt alleen iets langer voordat de alcohol zijn effecten doet gevoelen.

De katerkomt net iets later!

7


Net als de gewone nutriënten zal alcohol geabsorbeerd worden in het bloed, ter hoogte van de darmvlokjes in de epitheellaag van de dunne darm.

Dit maakt het mogelijk om via een bloedafname de ‘bloed alcohol concentratie’ (BAC) te bepalen. Het bloed brengt de geabsorbeerde alcohol dan doorheen het hele lichaam.

8


Een klein gedeelte van de alcohol in het bloed wordt via de longen uitgescheiden. Dat maakt het mogelijk om de concentratie aan alcohol via een ademtest te bepalen.

Ook de nieren kunnen via de urine een geringe hoeveelheid alcohol uitscheiden.

Zweet kan eveneens sporen alcohol vertonen.

Maar de lever speelt de hoofdrol: tot 90% van de opgenomen alcohol wordt hier afgebroken.

9

De lever

Ik wil eerst wat meer uitleg over de structuur van de lever.

Ik wil dadelijk informatie over de manier waarop de lever alcohol afbreekt.

10

Bouw van de lever

De lever is het grootste orgaan in het menselijk lichaam.Hij bevindt zich aan de rechterkant,net onder het middenrif en boven de maag. De lever heeft vele functies, maar wat ons hier vooral interesseert is de manier waarop de lever de kwaliteit van het bloed controleert en regelt.

11

Bouw van de lever

De lever ontvangt zijn bloed via twee wegen:De leverpoortader voert bloed aan afkomstig van de haarvaatjes rond de dunne darm. Dit bloed is zuurstofarm, maar rijk aan nutriënten die het via absorptie opgenomen heeft uit de darminhoud.

12

Bouw van de lever

De lever ontvangt zijn bloed via twee wegen:De leverslagader zorgt voor het zuurstofrijke bloed. De levercellen verbruiken immers veel zuurstof. Via de celademhaling maken zij voldoende energie vrij voor hun vele activiteiten.

13

Bouw van de lever

Na bewerking door de levercellen wordt het bloed afgevoerd via de leverader en de onderste holle ader naar het hart.

14

Bouw van de lever

De duizenden lobjes waaruit de lever bestaat zijn zo opgebouwd dat er een intens contact tussen bloed en levercellen plaats vindt.

15

Bouw van de lever

De levercellen liggen straalsgewijze gerangschikt in leverbalkjes. Doorheen haarvaattakjes van de leverpoortader

en van de leverslagader vloeit het bloed tussen de leverbalkjes naar het midden van het lobje. Daar wordt het terug afgevoerd via een haarvaatje van de leverader.

16

Bouw van de lever

Dit optimale contact tussen het bloed en de levercellen zorgt voor een efficiënte uitwisseling van stoffen, waarbij de samenstelling van het bloed door de lever bijgestuurd wordt.

17


Pure ethanol kan als brandstof gebruikt worden. Zelfs dranken met een hoog alcoholgehalte kunnen gebruikt worden om te ‘flamberen’.

De energie uit ethanol kan door het lichaam ook nuttig gebruikt worden.

De levercellen maken alcohol onschadelijk door omzetting van ethanol naar een stof, die dan verder kan verbrand worden in de gewone aërobe ademhaling.

Dit proces gebeurt in stappen en elk van deze stappen is natuurlijk weer een enzymatisch proces.

18


Nu gaan wij dit proces stap voor stap onderzoeken. Wij leren telkens welke enzymen tussen komen en waar in de cel deze deelstappen uitgevoerd worden.

19


In een eerste stap wordt ethanol (ethylalcohol) omgezet in ethanal (aceetaldehyd).

Eerste stapDe omzetting van ethanol in ethanal

20


CH3CHO

ethanal

Welke atomen worden afgesplitst bij deze omzetting?

Inderdaad, twee waterstofatomen.

CH3CH2OH

ethanol

2 H


21


Binnen de levercel kunnen deze waterstofatomen op drie wijzen uit ethanol verwijderd worden:

- via het enzym alcoholdehydrogenase- via het enzym catalase- via het MEOS


22

Wat doet de lever met alcohol?Eerste stap, eerste systeem:

De omzetting van ethanol in ethanal via het enzym alcoholdehydrogenase

Alcoholdehydrogenase (ADH) is een enzym dat zijn werking uitvoert in het cytosol van de lever.

23



De waterstofatomen van ethanol worden overgedragen aan NAD+. Deze complexe molecule fungeert als waterstofdrager in de aërobe ademhaling.

24


CH3CH2OH CH3CHO

NAD+ NADH + H+

ADH

Eerste stap, eerste systeem:De omzetting van ethanol in ethanal

via het enzym alcoholdehydrogenase

25



Veruit de meeste alcohol wordt door ADH of alcoholdehydrogenase afgebroken, zeker in geval van matige en sporadische alcoholconsumptie. Toch zijn er individuele verschillen.

26



ADH is namelijk een complex enzym, opgebouwd uit een drietal eiwiteenheden. Voor elk van deze drie subunits bestaan er meerdere genetische varianten, die in werkzaamheid van elkaar verschillen.

De combinatie van al deze eenheden tot het uiteindelijke enzym, maakt een ganse waaier aan varianten van ADH mogelijk.

Voor ADH bestaan er bijgevolg een groot aantal iso-enzymen.

27



Het bestaan van deze iso-enzymen, die niet allemaal even efficiënt werken, is een eerste oorzaak dat de tijdsduur om te ontnuchteren sterk kan verschillen van individu tot individu.

Ook populaties onderling kunnen op dit gebied grondig van elkaar verschillen. Bij Japanners komt een snelle variant van ADH veel voor. Zo ontstaat er bij hen al snel een hoge concentratie aan ethanal.

28


Catalase (= peroxidase) is een enzym dat zorgt voor de afbraak van waterstofperoxyde (H2O2).Deze zeer reactieve stof ontstaat als nevenproduct bij bepaalde oxidaties in de lever.Het bevindt zich in de peroxisomen. Dat zijn lysosoomachtige celorganellen binnen de levercellen.

Eerste stap, tweede systeem:De omzetting van ethanol in ethanal

via het enzym catalase

29


2 H2O

2 H2O2 O2

Catalase

Catalase neutraliseert het schadelijke waterstofperoxide door zuurstofgas vrij te zetten.



30


Het catalase is echter ook in staat om waterstofperoxide te neutraliseren met behulp van ethanol. Daarbij ontstaat eveneens ethanal



2 H2O

H2O2 CH3CHO

CatalaseCH3CH2OH

31


De H2O2-concentratie in het lichaam is gewoonlijk zeer laag. Daarom is de hoeveelheid alcohol die via deze weg afgebroken wordt zeer gering.



32


Bij regelmatige, hoge alcoholconsumptie zullen de levercellen alcohol via een derde manier gaan afbreken.

Het MEOS wordt ingeschakeld.

Microsomaal ethanol oxidising system

Eerste stap, derde systeem:De omzetting van ethanol in ethanal

via het MEOS

33


Dit MEOS bevindt zich in het glad endoplasmatisch reticulum (S.E.R.), in microsomen. Het centrale eiwit in dit afbraaksysteem is het cytochroom P450.


via het MEOS

34

Wat doet de lever met alcohol?Eerste stap, derde systeem:

De omzetting van ethanol in ethanal via het MEOS

2 H2OO2

CH3CHO

Cyt.P45O

CH3CH2OH

NADPH + H+ NADP+

35


Bij chronisch alcoholgebruik wordt het MEOS de belangrijkste afbraakweg voor ethanol (meer dan 60%).Gewoontedrinkers zullen hierdoor in het begin minder snel dronken worden. Dat effect wordt echter teniet gedaan, als de lever beschadigd wordt door overdreven drankmisbruik.

MEOS werkt niet specifiek: het breekt ook andere stoffen af. Dat kunnen lichaamseigen stoffen zijn, maar ook vreemde stoffen zoals bepaalde medicijnen.


via het MEOS

36


Het MEOS wordt door overmatig alcoholgebruik geactiveerd.

Eenmaal actief zal het MEOS nog geruime tijd blijven werken, ook al stopt de persoon volledig met het drinken van alcohol.


via het MEOS

37


Het gevormde ethanal (aceetaldehyd) wordt nu verder omgezet tot ethaanzuur (azijnzuur)

Tweede stapDe omzetting van ethanal tot ethaanzuur

38


De omzetting tot ethaanzuur gebeurt in de mitochondriën van de levercellen.

Het enzym dat deze omzetting uitvoert is het aldehyddehydrogenase ALDH.


39


CH3CHO CH3COOH

NAD+

H2ONADH + H+

ALDH


40



Ook van het ALDH-enzym bestaan er verschillende varianten of iso-enzymen, die elk een andere afbraaksnelheid hebben.

De meeste van de ALDH-varianten breken het schadelijke ethanal sneller af dan het gevormd wordt door ADH.

41



Gezien het schadelijke karakter van ethanal is dit maar goed ook.

Een onwerkzaam ALDH komt zeer veel voor onder de Aziatische bevolking. Geringe alcoholconsumptie brengt bij hen al snel een aantal onaangename lichamelijke gebeurtenissen op gang: rood worden, hoofdpijn, zweten, misselijkheid…

42



Bij het behandelen van alcoholisme dient men de patiënten soms het geneesmiddel Disulfiram (Antabuse)toe. Dit medicament blokkeert het ALDH zodat ethanal zich opstapelt en gelijkaardige symptomen teweeg brengt.

43


Derde stapDe omzetting van ethaanzuur tot acetylcoënzymA

Het gevormde azijnzuur kan via bloed vanuit de lever alle organen van het lichaam bereiken. Elke lichaamscel kan azijnzuur binden aan het coënzymA.Zo ontstaat dan het acetylcoënzymA of geactiveerd azijnzuur.AcetylcoënzymA is een tussenproduct dat ook bij de gewone aërobe ademhaling ontstaat.Daarom wordt acetylcoënzymA via de citroenzuurcyclus en de eindoxidaties van de aërobe ademhaling verder gewoon afgebroken tot CO2 en H2O.

44


Toxische effecten van ethanal Wanneer je de veiligheidsfiche voor de chemische stof ethanol bekijkt, dan zie je als risico enkel zijn hoge ontvlambaarheid aangeduid.

– R11 Highly flammable.

Ethanal (aceetaldehyd), dat als eerste tussenproduct ontstaat is zeer ontvlambaar – R12 Extremely flammable

Daarnaast staan ook de volgende gezondheidsrisico’s vermeld:– R36/37 Irritating to eyes and respiratory system.– R40 Limited evidence of carcinogenic effects.

45


Toxische effecten van ethanal

Het tussenproduct ethanal ontstaat in het lichaam en is duidelijk schadelijker dan ethanol zelf.

Een aantal gezondheidseffecten van alcoholmisbruik zijn verbonden met de schadelijke eigenschappen van ethanal.

46



Ethanal veroorzaakt dehydratatie (vochtverlies) van het lichaam. Dit vochtverlies uit zich onder andere door hoofdpijn, misselijkheid, braken, zweten, rood worden,versnellen of vertragen van de hartslag, algemene spierzwakte, ademhalingsmoeilijkheden.

Kortom, dehydratatie is oorzaak van het katergevoel.

47



Ethanal doet in de lever ook vrije radicalen ontstaan, die op hun beurt een carcinogeen effect hebben.

Vandaar dat hoge alcoholconsumptie de kans op kanker gevoelig verhoogt.

48


Toxische effecten van ethanal Bovendien kan ethanal zich aan bepaalde aminozuren hechten. Op die manier blokkeren sommige enzymen. Ook celdelingen kunnen op die manier gehinderd worden. Eén van de eiwitten waar ethanal zich aan hecht is tubuline, de bouwsteen van de microtubuli. Ook de spoelfiguur bij celdeling bestaat uit microtubuli.

Verder wordt de productie en afscheiding van eiwitten, zoals albumine gehinderd.

49



Tenslotte zorgt ethanal ook voor een verminderde aanmaak van het mannelijk hormoon testosteron.

50


Neveneffecten door de activatie van MEOS

Het MEOS als afbraaksysteem voor ethanol wordt pas actief, als er regelmatig grote hoeveelheden alcohol gedronken worden.

Wanneer iemand volledig stopt met drinken zal het MEOS ook weer uitgeschakeld worden, maar pas na enkele weken tot maanden vooraleer het systeem

51



Het belangrijkste eiwit, dat centraal zit in het MEOS is cytochroom P450.

Dit eiwit is niet zo specifiek als de meeste enzymen: het kan vele chemische stoffen in de lever afbreken. Dat veroorzaakt een aantal neveneffecten.

52



Op bijsluiters van medicamenten zie je dikwijls de vermelding dat je ze niet samen met alcohol mag innemen.

Er ontstaan twee soorten van interactie tussen geneesmiddelen en alcohol.

53



Op korte termijn ontstaat vaak een vertragend effect. Alcohol werkt competitief met de medicamenten. Het MEOS heeft het te druk met het afbreken van alcohol en kan de ingenomen medicinale stoffen maar langzaam omzetten tot werkzame tussenproducten.

Deze competitie treedt ook op met drugs zoals morfine en methadon.

54



Bij andere medicamenten versterkt MEOS juist het effect of neemt de toxiciteit toe.

Zo staat er op de bijsluiter van medicamenten die de pijnstiller paracetamol bevatten: ‘Chronisch alcoholgebruik kan de kans op leverschade verhogen.’

55



Paracetamol slikken om katerhoofdpijn te bestrijden is geen goed idee.

Het MEOS heeft net de grootste hoeveelheid alcohol verwerkt en is nog volop actief. Het pakt dan paracetamol aan en produceert op korte tijd een hoge concentratie aan schadelijke afbraakproducten van dit medicament. Zonder het MEOS ontstaan deze stoffen ook wel in de lever, maar niet zo snel en zeker niet in die hoge concentratie.

56


Neveneffecten door de activatie van MEOS Het MEOS zal ook stoffen die nuttig zijn voor het lichaam afbreken.

Personen met een drankprobleem hebben dikwijls een tekort aan vitaminen. Deels komt dit door het verwaarlozen van voeding (alcohol levert immers ‘lege calorieën’). Bovendien breekt het MEOS een aantal vitaminen (o.a. A, B6, D) af.

Het MEOS kan zelf het mannelijke hormoon testosteron omzetten tot vrouwelijke oestrogenen.

57



Het MEOS kan zelf het mannelijke hormoon testosteron omzetten tot vrouwelijke oestrogenen.

58



Lichaamsvreemde stoffen kunnen eveneens omgezet worden tot kankerverwekkende tussenproducten.

Zo breekt het MEOS de benzypyrenen uit sigarettenrook af tot metabolieten die nog meer carcinogeen zijn.

De kans op kanker bij rokers wordt in combinatie met regelmatig alcoholverbruik nog groter.

59



De lever is een zeer sterk orgaan. Dit ‘laboratorium van het lichaam’ heeft een zeer groot aanpassingsvermogen. Het is heel goed in staat om giftige stoffen zoals alcohol onschadelijk te maken.

Maar aan alles zijn grenzen…Wanneer de lever bijna dagelijks overspoeld wordt met grote hoeveelheden alcohol, dan zal hij daar langzaam zelf schade door gaan leiden.

60

Uiteraard is het ethanal dat vrij komt ook schadelijk voor de lever zelf. Ook giftige stoffen die door afbraak via het MEOS ontstaan kunnen de lever aantasten.

Overdreven alcoholgebruik tast in feite heel de stofwisseling in het menselijk lichaam aan.

Zo wordt de energiebalans danig verschoven.


61

Ethanol heeft een hoge energetische waarde voor het lichaam.

Als je de reacties die door de enzymen ADH en ALDH uitgevoerd worden bekijkt, dan merk je dat er heel veel waterstofdragers gevormd worden (NADH+H+). Deze leveren zeer veel energie in de eindoxidaties van de gewone aërobe ademhaling.

Omwille van de toegenomen energievoorraad maakt de lever niet langer glucose aan uit tussenproducten van de vetafbraak (dit proces noemt men gluconeogenese).


62

Doorgaans letten zware drinkers ook weinig op hun voeding. Hun hongergevoel vermindert. Daarom zal de lever ook minder glycogeen kunnen aanmaken. (Glycogeen vormt zowat de buffervoorraad aan snel beschikbare glucose).

Iemand met een zwaar alcoholprobleem heeft door tekort aan glycogeen en blokkering van gluconeogenese een verlaagde glucosebloedspiegel.


63

Het energieoverschot dat de alcoholafbraak oplevert verhindert ook de afbraak van vetten.

Naast de problemen die dit meebrengt voor hart en bloedvatenstelsel leidt dit tot het eerste stadium van leveraandoening, nl. leververvetting.


64

Bij leveraandoeningen ten gevolge van alcoholmisbruik onderscheidt men drie stadia.


Leververvetting

Alcoholische hepatitis

Levercirrose

65


66


Leververvetting

De verschoven energiebalans zorgt ervoor dat de levercellen minder vet afbreken en dat zij dit vet gaan opstapelen. Levercellen kunnen drie keer groter worden dan normaal.

67


Leververvetting

Normaal leverweefsel Vervet leverweefsel

68


Leververvetting

Normale lever Vervette lever

69


Leververvetting

Leververvetting is omkeerbaar. In dit stadium is herstel tot de normale toestand mogelijk. Gewoonlijk volstaat alcoholonthouding gedurende een zestal weken.

70


Alcoholische hepatitis (fibrosis)

In dit stadium gaan een aantal levercellen afsterven. Daardoor kunnen er ernstige ontstekingen in het leverweefsel optreden.

Bij de afbraak van rode bloedlichaampjes ontstaat de stof bilirubine. Deze stof wordt in een gezonde lever via de gal afgevoerd naar het spijsverteringsstelsel.

In geval van alcoholische hepatitis kan dat niet meer. Het gele bilirubine veroorzaakt de huidskleur die typisch is voor hepatitis.

71



Normaal leverweefsel Leverweefsel met bindweefselkernen

72



Door de ontstekingen kunnen er littekens op de lever ontstaan.

Ook in dit stadium is de leveraandoening omkeerbaar, op het littekenweefsel na.

73


Levercirrose

Levercirrose is het onomkeerbare eindstadium van chronische leveraandoeningen ten gevolge van overmatig alcoholgebruik.

Er sterven dermate veel cellen af, dat de fijne structuur van de leverlobjes aangetast wordt. Tussen de levercellen neemt het bindweefsel meer en meer toe. Daardoor treedt er verharding van de lever op. De lever verschrompelt langzaam.

74


Levercirrose

Normaal leverweefsel Leverweefsel door cirrose aangetast

75


Levercirrose

Normale lever Lever in cirrose toestand

76


Levercirrose

Omdat de lever kleiner wordt en omdat er meer bindweefsel aanwezig is, wordt de bloedaanvoer via de leverpoortader gestremd. Het gevolg is dat er spataderen rond de darmen gevormd worden. Indien deze openbarsten ontstaat er een vaak dodelijke inwendige bloeding.

Personen die levercirrose ontwikkelen hebben ook beduidend meer kans op leverkanker

Levercirrose is op termijn een dodelijke aandoening.

77


Levercirrose

Men schat dat 12 tot 30% van de alcoholisten levercirrose zal oplopen.

Anderzijds weet men dat drie kwart van alle levercirrosegevallen te wijten zijn aan overmatig alcoholverbruik.

1 rijden onder invloed een project van ‘geboeid door wiskunde en wetenschappen’

Documents