1 sistema nervoso parassimpático = sistema nervoso colinergico
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Sistema Nervoso Parassimpático
= Sistema Nervoso Colinergico
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Neurotransmissor SNP
Acetilcolina (Act)
Conduz a efeitos opostos ao do sistema nervoso simpático:
Relaxamento do músculo cardíaco (diminuição da frequência cardíaca;
diminuição da pressão arterial)
Aumenta a contracção do trato GI (aumento da secreção , aumento do
peristaltismo, diminuição do tonus dos esfíncteres)
A nível do trato urinário (diminuição do tonus dos esfíncteres, aumento do
tonus da parede da bexiga)
Aumenta a salivação e torna-se mais fluida
O
H3C OCH2CH2NMe3
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Fases envolvidas na sinapse entre 2 nervos, na qual a acetilcolina é o neurotransmissor
1. Envolve a a biossíntese da acetilcolina
2. A acetilcolina é incorporada em vesículas membranares ou seja no
transportador proteico.
3. A chegada do sinal nervoso conduz à abertura dos canais de cálcio e um
aumento da concentração intracelular do cálcio. Isto induz as vesículas a
fundirem-se com a membrana celular libertando o neurotransmissor para a
fenda sináptica.
4. A acetilcolina atravessa e fenda sináptica e liga-se ao receptor colinergico
levando à estimulação do segundo nervo.
5. Pela acção da acetilcolinesterase, situada no nervo post-sináptico, a
acetilcolina é hidrolisada produzindo a colina e o ácido etanóico.
6. A colina liga-se ao receptor no nervo pré-sinaptico e é levada para o interior
da célula por um transportador proteico fechando-se o círculo.
Os fármacos que interferem com este processo actuam nas fases 4 e 5 (no
receptor colinérgico e na enzima acetilcolinesterase)
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Biossíntese Acetilcolina
Muscarinicos ou nicotinicos
Metabolismo
Regulação
Efeito
Agonista Antagonista
Célula
Sistema Colinérgico seu funcionamento
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Tipos receptores colinergicos
Nicotínicos
Estão nas sinapses entre 2 nervos
e entre os nervos e o músculo
esquelético
Muscarinicos
Estão nas sinapses entre os
nervos e o músculo liso e sinapse
entre nervos e o músculo cardíaco
N
NHMe
OMe
HO
CH2NMe3
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Desenvolvimento de fármacos para o SNC
Agonistas do receptor colinérgico: Ach
Porquê que na sua falta este não é administrado? Existem 3 razões para
isso
1. É fácilmente hidrolisada no estômago por catálise ácida e não pode
ser administrado oralmente;
2. È fácilmente hidrolisada no sangue, quer quimicamente quer
enzimáticamente (esterase);
3. Não há selectividade na acção. A Ach iria activar todos os receptores
de Ach no corpo.
O + NMe3HO NMe3
AC2OAcO NMe3
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Design dos análogos da acetilcolina
Estudos de relação estrutura - actividade:
1. A carga positiva no átomo de azoto é essencial à actividade;
2. A distância entre o grupo ester e azoto tem que ser mantida;
3. O grupo funcional ester é importante;
4. O tamanho da molécula não pode ser muito alterado;
5. 2 grupos metil ligados ao azoto são importantes. A substituição de um
deles por um grupo alquil é tolerado.
O
O
O
HO
Me CH2NMe3Me CH2NM3
H NMe3
HOMe
O
Muscarina
Moléculas de estrutura rígida que tem o esqueleto da acetilcolina
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Agonistas muscarinicos Tratamento do glaucoma
Activação do trato GI e do trato urinário
Tratamento de certos problemas do coração diminuindo a actividade do
músculo.
Antagonistas muscarinicos
Usados:
No tratamento do enjoo em movimento,
Na doença de Parkinson,
No exame oftalmológico.
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Carbacol (usado no tratamento do glaucoma)
Betanecol (usado após cirurgia, para estimular o trato GI e a bexiga)
Composto activo contra receptores nicotinicos (agonista nicotinico;
usado na Mistenia gravis) , mas não é usado clinicamente mas sim
farmacos anticolinesterases
Design dos análogos da acetilcolina = agonistas
H2NC
O
O CH2 CH2 NMe3
H2NC
O
O CH CH2 NMe3
Me
H2NC
O
OH2C CH
NMe3
Me
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Antagonistas muscarinicos
Atropina: extraído das raízes da Belladona. Usada clinicamente para
diminuir a mobilidade do trato GI e para reverter situações de
envenenamento anticolinesterase.
Hioscina: usada no tratamento do enjôo em movimento
O
O
CH
CH2OH
N
H
Me
O
O
CH
CH2OH
N
H
Me
O
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Desvantagens da Atropina e Hioscina
Atravessam a barreira hemato-encefálica, actuando no cérebro
causando:
1. Efeitos alucinogénicos;
2. Hiperactividade, agitação (atropina);
3. Desorientação (scopolamina = Hioscina)
Para evitar isto usa-se sais quaternários de atropina, como
O
O
CH
CH2OH
N
H
CH(CH3)2
H3C
Br
Ipratropium = Broncodilatador
O
O
CH
CH2OH
N
H
CH3
H3C
NO3
Metonitrato de atropina = Diminuira mobilidade do trato GI
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Estudo da relação entre a estrutura e actividade
Foram sintetizados vários análogos com o objectivo de saber a
importância dos seguintes grupos:
Azoto é um importante grupo de ligação e interage na forma
iónica;
Anel aromático;
Ester
C
O
OO
CH2 CH2 N
CH
CH
Me
Me Me
Me
Me
Cloreto de propanteline - análogo da atropina
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Estrutura geral dos antagonistas muscarinicos
Os grupos alquilicos (R) no azoto podem ser maiores do que o metil
(em contraste com agonistas);
O azoto pode ser terciário ou quaternário, enquanto os agonistas tem
que ter um azoto quaternário (embora o azoto terciário esteja
provavelmente carregado quando interage com o receptor).
Grupos acilo grandes são permitidos (R’ = aromático ou
heteroaromático). Isto em contraste com os agonistas onde o grupo
acetil é o único permitido.
R2NO
O
CHR'
R'
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Antagonistas muscarinicos com uso clínico
Propanteline: liga-se fortemente ao receptor
Antagonistas colinergicos com uso clínico:
1. Tropicamida: exame oftalmológico
2. Ciclopentolato: exame oftalmológico
3. Benzotropina e Benzohexol: usados na doença de Parkinson
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Agonistas nicotinicos
Usados no tratamento da miastenia grave
Miastenia é uma doença autoimune onde há produção
de anticorpos contra os receptores colinergicos. A
administração do agonista aumenta a activação dos
receptores que ainda existem.
Antagonistas nicotinicos
Usados terapêuticamente na junção neuromuscular
como bloqueadores
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Antagonistas nicotínicos
Tubocurarina: é o principio activo do
curare e bloqueia a transmissão
nervosa entre o nervo e o músculo.
É usado no relaxamento dos
músculos abdominais na
preparação da cirurgia
Liga-se ao receptor por duas
ligações iónicas fortes.
Distância entre os azotos é de 1,15
nm
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Decametonium e o suxametonium
Distância entre os azotos é de 1,14
nm;
Não é selectivo, actuando no
coração (aumenta nº de batimentos),
diminui a pressão;
O seu efeito permanece muito
tempo.
Dado que os grupos ester são
hidrolisados quimicamente ou
enzimáticamente, o seus efeitos
não duram muito tempo;
É usado clinicamente para
procedimentos cirúrgicos de curta
duração
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Pancuronium e vecuronium
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Atracurium
• Não tem efeitos cardíacos secundários;
• Molécula é facilmente quebrada no sangue: a pH 7,4 sofre
eliminação de Hofmann
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Fármacos anticolinesterases
São inibidores da enzima acetilcolinesterase que é
responsável pela hidrólise da acetilcolina
Prolongam o efeito da acetilcolina (Ach)
A ach tem 2 regiões de ligação à enzima colinesterase:
Ligação iónica ao resíduo de aspartato
Ligação de H ao resíduo da tirosina
A histidina e a serina estão envolvidas no mecanismo de
hidrólise
Existe duas bolsas hidrofóbicas que acomodam os residuos
de metil
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Fármacos anticolinesterase
Existem 2 grandes grupos:
1. Carbamatos ou uretanos
2. Agentes organofosforados
Carbamatos: temos como exemplo a fisostigmina que é usado no
tratamento do glaucomaRegião hidrofóbica
É importante para se ligar à região aniónica da enzima
Responsável pelas propriedades inibitórias do composto
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Mecanismo de inibição
A hidrólise é lenta porque o
azoto fornece electrões para o
grupo carbonilo reduzindo o
seu carácter electrofílico
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Análogos da fisostigmina
Miotina: pode atravessar a barreira
hemato-encefálica como base livre
provocando efeitos secundários
devido à sua acção no SNC
Neostigmina: tem o azoto quaternário
pelo que não passa a barreira
hemato-encefálica;
É mais estável que a miotina dado
que o grupo carbamato tem dois
grupos metilo.
É usada na Miastenia grave
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Estabilidade da neostigmina relativamente à miotina
Mecanismos
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Compostos organofosforados
Gases dos nervos o sarin e o diflos
Inibem a a acetilcolinesterase por
fosforilação irreversível nos resíduos
de serina
Enzima está permanentemente
bloqueada, Ach não pode ser
hidrolisada, SNP é permanentemente
estimulado o que conduz à contracção
do músculo esquelético
Ecotiopate fármaco que é
organofosforado usado no tratamento
do glaucoma
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Insecticidas
São metabolizados e só depois se ligam à enzima acetilcolinesterase
e causa a morte.
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Antídoto - Pralidoxima
• O objectivo do antídoto é hidrolisar a
ligação fosfato-serina. Trata-se de uma
ligação forte
• Os fosfatos podem ser hidrolisados por
hidroxilamina.
• A hidroxilamina é muito tóxica pelo que
não pode ser administrada a humanos.
Surge a pralidoxima
• A pralidoxima liga-se ao sitio aniónico
da enzima.
• Propam é um pró-farmaco que depois
de oxidado forma a pralidoxima. Tem a
vantagem de passar a barreira hemato-
encefálica
N
HH
CH3
NOH
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Fármacos inteligentes Doença de Alzheimer: caracteriza-se pela
perda de memória, deterioração intelectual
e mudança de personalidade. Pensa-se
que a causa possa ser a destruição de
neurónios no cérebro (incluindo receptores
colinérgicos)
Os fármacos usados têm que atravessar a
barreira hemato-encefálica e inibir a
acetilcolinesterase
A tacrina foi o 1º Fármaco a ser
administrado contudo era muito tóxico.
A rivastigmina veio a ser aprovada tendo
efeitos benéficos sobre a cognição,
memória, concentração e habilidade
funcional.