10 capitulo 8 (2)

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VACUNACIÓN CONTRA EL MENINGOCOCO

Introducción

La enfermedad invasiva meningocócica es un problema de salud con diferenteimpacto según el área. Es hiperendémica con epidemias cíclicas en los países subsaha-rianos (el cinturón de la meningitis meningocócica), mientras que en los de AméricaCentral es de presentación infrecuente. En América del Sur ocurren casos a lo largo detodo el año y cada cinco años ocurren brotes epidémicos de diferente magnitud.

Se considera enfermedad endémica cuando la tasa de incidencia es < 1/100.000 y loscasos ocurren en los niños. Una tasa de incidencia > 10/100.000 define la epidemia; los casosse presentan en todos los grupos de edad con un aumento relativo en los adolescentes.

De los trece serogrupos de Neisseria meningitidis identificados, seis son los cau-sales de enfermedad: A, B, C, W135, Y y Z. La presentación es esporádica y/o epidémi-ca, como ocurre con los serogrupos A, B, C y W135.

Neisseria meningitidis es de reservorio humano exclusivo. La portación nasofarín-gea oscila entre el 5-15% en los períodos interepidémicos y la transmisión se realizapor la microgota salival. El hacinamiento, las epidemias de virosis respiratoria(influenza, en particular), el humo (tabaco, combustión de biomasa), son los factoresque favorecen la diseminación y facilitan la invasión del agente causal.

La forma predominante de presentación es la meningoencefalitis purulenta (alrededordel 60% de los casos) y la letalidad es < 10%; la sepsis sobreaguda (meningococemia)ocurre en el 30% de los casos aproximadamente y la letalidad oscila entre el 15-20%.

Epidemiología de la enfermedad

Las infecciones por Neisseria meningitidis presentan una distribución universal; sinembargo, la incidencia de serogrupos resulta diferente según se trate de países en des-arrollo o desarrollados. Asimismo, factores relacionados con el huésped determinarán lamayor incidencia de meningococos en pacientes con déficit inmunitario.

El mayor número de casos se observa en el África subsahariana, conocida como el “cin-turón de la meningitis”, que se extiende desde Senegal hasta Etiopía, dado que se producencasos con una tasa de incidencia que se aproxima a 1.000/100.000 habitantes. En estos paí-ses predomina en forma notable el serogrupo A, a diferencia de los países industrializados,en donde predominan los serogrupos B y C. En Europa, estos dos serogrupos han causadomás del 95% de las enfermedades meningocócicas. El número de casos en Europa fue demás de 4.700 casos con una tasa de incidencia promedio de 2,04/100.000 habitantes.

Durante las pasadas décadas, en Estados Unidos, la enfermedad invasiva era causa-da más frecuentemente por los serogrupos B y C; con relación al primero, la enfermedadresultaba generalmente esporádica. No se registraron epidemias desde 1946 hasta la

236

fecha; a pesar de ello y a partir de 1991 se detectaron pequeños brotes epidémicos yaumentó ostensiblemente la incidencia en adolescentes. En Estados Unidos se denuncianalrededor de 2.500 casos por año, con una tasa de incidencia de alrededor del 1/100.000habitantes. El serotipo C representa el 35%, el B el 32%, siendo el Y el 26%.

La incidencia de serogrupos en otros países adjudican: 20 al 25% para el C, 40 al50% para el B, 15% para el W135, 10% para el Y, y del 2 al 10% para el A.

En Argentina, como en otros países de América Latina, esta enfermedad presentaun comportamiento endémico y epidémico y la mayor carga de enfermedad es debidaa los serogrupos B o C, en forma cíclica, siendo infrecuente los casos de A. Se presen-tan casos esporádicos de W135 e Y. Así, en 1976-1978 hubo un brote significativo conun número importante de casos debido al serogrupo C, que también a mediados de ladécada del 70 provocó una epidemia en Brasil. En 1995 se produjo un brote de menin-gococo B en varias provincias argentinas (La Pampa, Santa Fe, Buenos Aires, etc.).

Las tasas de incidencia de meningitis meningocócica según grupo de edad/100.000en el año 2001, en Argentina se presentan en la Figura 8.4.

Resulta evidente que el grupo de mayor riesgo es el de menores de un año y ensegundo lugar entre 1 y 4 años de edad. En Europa el 45% de los casos se reportan enedades de un mes a 4 años de edad. La tasa de incidencia en menores de un año en estecontinente es de 14/100.000, similar a la observada en Argentina.

MANUAL DE VACUNAS

15,9 7,2 3,0 1,7 0,3 0,1

<1 1 a 4 5 a 9 10 a 14 15 a 49 50 y +0,0

5,0

10,0

15,0

20,0

Nm

Figura 8.4Tasas de incidencia/grupo de edad (años)/100.000, Argentina, 2001

237

En América Latina se han registrado grandes epidemias desde hace muchos años,como la de Chile en 1941-1943, donde se reportaron 5.885 casos y 928 muertes;recientemente otras epidemias han acontecido en dicho país. Costa Rica, en el período1968-1972, presentó una epidemia causada por el serogrupo C. Han ocurrido situacio-nes epidémicas en Brasil en varias ocasiones, siendo la de mayor magnitud la ocurridade 1971 a 1975, donde hubo superposición de dos epidemias, inicialmente por menin-gococo C y luego por meningococo A.

Tanto el meningococo C como el A fueron los causantes de los brotes epidémicoshasta los años 70. A partir de 1980 el serogrupo B, ha sido responsable de las epide-mias de Cuba (en 1980), Chile (en 1985) y Brasil (en 1989). Posteriormente, paísescomo Argentina, Colombia, Perú y Uruguay han experimentado brotes debido al sero-grupo B y al serogrupo C.

Agente etiológico

Neisseria meningitidis pertenece a la familia de Neisseriaceae, es un diplococogram negativo; en ocasiones resiste la coloración. Visto a la microscopía tiene aspectoarriñonado o como de granos de café; se agrupa a pares o en grupos de a cuatro. Sonagentes intra o extracelulares. Desde el punto de vista estructural poseen una cápsulaque contiene un polisacárido que determina el serogrupo; existen también antígenos(Ag) no capsulares en la membrana externa que resultan importantes en la patogenia yla inmunobiología del agente. Las proteínas de membrana externa permite clasificar alos distintos serogrupos de meningococo en serotipos. Poseen, además, pilis que le per-miten adherirse a los receptores de orofaringe para lograr su colonización.

La estructura antigénica de los serogrupos más importantes del meningococo seobservan en la tabla siguiente:

Vacunaciones no sistemáticas

Tabla 8.12Composición de los diferentes polisacáridos de Neisseria meningitidis (meningococo)

• Grupo A: Manosa-Amina 6 fosfato unido en posición a en C1 C6 con un residuoO-acetilado en C3

• Grupo B: Es un homopolímero de ácido N-acetilneuramínico

• Grupo C: Es más variable. Ácido N-acetilneuramínico con un residuo O-acetiladoen C7 y/o C8. También puede no ser O-acetilado

• > 90 % de los casos de enfermedad meningocóccica son causados por los serogruposA, B, y C. La serotipificación se efectúa en base a la membrana externa proteica

238

En la microscopía electrónica se observan vesículas en la pared celular que contie-nen endotoxinas, que es el elemento fundamental en la patogénesis de la enfermedad.

Los meningococos son organismos inmóviles, aeróbicos (o anaerobios facultati-vos) productores de catalasa y oxidasa y fermentadores de glucosa y maltosa. Cultivaen agar-sangre y agar-chocolate y en medio de Mueller Hinton.

Neisseria meningitidis ha sido clasificada en 13 serogrupos: A, B, C, D, X, Y, Z,29E, W135, H, I, K y L.

Descripción clínica

El espectro de enfermedad originada por meningococos es muy amplio y varía desdela simple colonización, infección localizada o septicemia severa con o sin meningitis.

Si bien las formas sistémicas son las que tienen riesgo de muerte y las que se inten-ta prevenir, merecen recordarse otras localizaciones.

FaringitisToma valor solamente cuando, ante un brote epidémico de meningococo, aparecen

individuos con clínica de anginas y en el cultivo se aísla el meningococo. El merohallazgo del agente fuera de esta circunstancia sólo indica colonización.

Enfermedad invasiva1. Bacteriemia transitoria asintomática. Se menciona la Neisseria meningiti-

dis como el agente que ocupa el tercer lugar entre las bacteriemias ocultas dellactante y el niño menor. En ocasiones se autolimita. Es excepcional.

2. Meningococemia crónica. Bajo inóculo bacteriano, con bacteriemias intermi-tentes y progresivas. Forma infrecuente, como síndrome febril de 1 a 40 sema-nas de evolución (entre 6 a 8 semanas). Conservación del estado general,exantema evanescente. Puede asociarse a inmunodeficiencias.

3. Meningococemia con o sin meningitis. Es la manifestación más frecuente dela enfermedad invasiva.a) Meningococemia fulminante. Precedida en el 60% de los casos por un

cuadro que se interpreta como viral entre 1 y 3 semanas previas al ini-cio de la enfermedad. Ésta se inicia asociando fiebre alta (100%), mani-festaciones cutáneas que en ocasiones comienzan como un exantemamaculopapular inespecífico y termina como petequias (60%), púrpurasy hasta verdaderas sufusiones. Cuanto más veloz es la aparición de laslesiones, peor el pronóstico. Un alto porcentaje asocia tos, catarro devías aéreas superiores y odinofagia junto con la enfermedad invasiva. Elshock séptico y cardiogénico, y el síndrome de Waterhausen-Frederichen inciden en el pronóstico de vida. Otros parámetros de malpronóstico, además de lesiones cutáneas en menos de 12 horas son:

MANUAL DE VACUNAS

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hipotensión, especialmente si reaparece luego de la terapéutica específi-ca; ausencia de meningitis (< 20 leucocitos/mm3); eritrosedimentacióninferior a 10 mm/h y leucopenia. La tasa de letalidad alcanza al 18-30%.

b) Meningococemia con meningitis. Si bien también es una bacteriemia, lapresencia de meningitis manifiesta la tendencia defensiva del organismo apoder focalizar. La meningitis meningocócica, en los países con erradica-ción del H. influenzae por inmunización obligatoria, se convierte en la pri-mera causa de meningitis bacteriana. Raramente deja secuelas neurológi-cas, con excepción de la sordera por laberintitis menigocócica. Las mani-festaciones clínicas de la enfermedad se observan en la Figura 8.5.

Lesiones de piel con necrosis que requieren en la convalecencia injertos de piel.La lesión secuelar más importante en la hipoacusia por lesión del nervio coclear.Las complicaciones más importantes de la enfermedad meningocócica son las neu-

rológicas: empiemas y absceso de cerebro.También pueden observarse lesiones isquémicas que llevan a amputaciones y la

meningococemia cuando hay compromiso sistémico con shock tienen una mortalidaddel 30%. La mortalidad de las formas restantes es de alrededor del 6 al 10%.


0

10

20

30

40

50

60

70

80

S. meníngeo Lesionesde piel

Obnubilación Mal estadogeneral

Shock Coma Otros

n = 14

74

n = 20

10

n = 25

12,5

n = 54

27

n = 75

37,5

n = 10

54,5

n = 13

66

* Grinstein S, López E et al. Arch Arg Pediatr. 1980; 78: 783 (Premio SAP).

8 2 9

Figura 8.5Manifestaciones clínicas de la enfermedad meningocócica*

240

Otras localizaciones asociadas a la enfermedad invasivaPericarditis (< 5%)Excepcionalmente puede ocurrir acompañando a la bacteriemia que ocurre en la

enfermedad sistémica y en este caso pudiera deberse a la agresión directa del germen. En la mayoría de los casos es debido a un mecanismo inmunológico y aparece en

la convalecencia, en ocasiones acompañado de un cuadro de poliserositis.

ArtritisEs una manifestación que puede acompañar en la fase aguda a la enfermedad inva-

siva y en este caso es una localización habitada. No obstante ello, la artritis puedeobservarse en la fase de convalecencia y la patogénesis está vinculada a un mecanis-mo inmunológico.

MiocarditisMás frecuente en los adultos. Se menciona este hallazgo en el 19% de pacientes

fallecidos.

Neumonía meningocócicaAcompañando a los cuadros anteriores, aunque se la describió como localización

única en reclutas. También la antecede un cuadro viral de las vías aéreas superiores yluego se instala la infección bacteriana. El aislamiento directo de la Neisseria menin-gitidis en el lavado bronco-alveolar, biopsia pulmonar o Gram y cultivo de líquidopleural (neumonía con derrame); confirma el diagnóstico. El aislamiento del meningo-coco en la vía superior no hace diagnóstico etiológico.

TratamientoSe utiliza en meningococemia, meningitis meningocócica y meningococemia crónica:

• Penicilina G 300.000 UI/kg/día por vía endovenosa. Con esta dosis se obtienenconcentraciones en LCR que superan en 10 veces la concentración inhibitoriamínima (CIM) del meningococo. El tiempo de tratamiento es de aproximada-mente 5-7 días.Esta medicación ha resultado durante muchos años segura y efectiva.Recientemente se ha demostrado resistencia a la penicilina de los serotipos 11y 4; en este caso la droga de alternativa es cefotaxina.

• Cefalosporinas de tercera generación: cefotaxina o ceftriaxone son drogasde alternativa.

Manejo de contactosSe considera contacto estrecho a los convivientes hogareños, compañeros de guar-

dería en la misma salita, personal que cuidaba al caso índice. Este contacto estrechodebe haberse producido dentro de los siete días previos a la enfermedad del caso.

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El riesgo de contraer la enfermedad de estas poblaciones es 300 veces mayor quela población general.

También es aconsejable indicar profilaxis en las personas que tuvieron contactocon secreciones orales, como besos, cepillos de dientes compartidos, que hayan comi-do con los mismos utensilios. Dormir o comer en el mismo ambiente podría ser unaindicación de profilaxis.

En cambio no se recomienda utilizar profilaxis en el personal de salud, salvo quehayan efectuado maniobras de reanimación boca a boca o intubado al paciente.

La droga más utilizada en niños es la Rifampicina a dosis de 20 mg/k/d en dosdosis. En menores de un mes la dosis es de 10 mg/k/d dividida en dos dosis.

La eficacia de esta droga es del 72 al 90%.

Estrategia para el control práctico en la prevención de enfermedad meningocócica

Definición de caso:1. Esporádico: un solo caso en ausencia de antecedentes comunitarios.2. Caso secundario: contacto cercano con el caso primario o índice.3. Casos coprimarios: casos de aparición dentro de las primeras 24 horas del

diagnóstico del caso índice.4. Casos agrupados: dos o más casos del mismo serogrupo que aparecen cerca-

nos temporal o espacialmente, en la población de riesgo estudiada. Ejemplo:diferentes grados de una misma escuela.

5. Brote epidémico: aumento del número de casos de transmisión de Neisseriameningitidis en una población que no comparte los contactos de personal.

Factores de riesgo y estado de portador

En la Tabla 8.13 pueden observarse los distintos factores de riesgo ambientales,individuales y del agente.


Tabla 8.13Factores que aumentan el riesgo de enfermarse en meningococo

Ambientales Cepas/Clones Individuales

Cigarrillos ET-37 (serogrupo C) Ausencia de Ac. bactericidas

IVAS ET-5 (serogrupo B) Edad

Cambios climáticos Clones de serogrupo A Actividad opsonínica

Coinfecciones

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Otros factores de riesgo son:1. Invierno.2. Raza negra.3. Edad menor de 4-5 años (especialmente menores de 2 años).4. Asplenia anatómica o funcional.5. Deficiencia en la cadena del complemento (C5-C8).6. Déficit de properdina.7. Viajeros a un país con hiperendemia o enfermedad meningocócica prevenible

por vacunación.8. Tabaquismo en padres o convivientes hogareños de niños pequeños.9. Hacinamiento. Poblaciones cerradas.

La inmunidad en las infecciones meningocócicas está estrechamente relacionadacon el estado de portador. El hábitat natural del meningococo es la orofaringe. Se cal-cula que entre 500 a 3.000 millones de individuos portan Neisseria meningitidis ennasofaringe. El nivel de portación es muy bajo en niños, siendo máxima entre 15 y 25años de edad con un porcentaje de más del 50%, mientras que entre los 10 y 20 añosde edad es del 30%. En los adultos, el estado de portación es del 10%.

La duración es de meses en el 25% de los colonizados, es intermitente en un ter-cio de los mismos y transitoria en un 40 % de los mismos.

Además, la dinámica de la portación es diferente en poblaciones cerradas; así, en poblaciones de reclutas se ha observado que alrededor del 15% de los nuevosreclutas se transforman en portadores en el primer mes de permanencia. En unestudio que involucró poblaciones universitarias en Gran Bretaña que utilizaban uncomedor común se observó que la portación era de un 6,1% en el primer día deconvivencia, mientras que a los cuatro días era del 23% y durante el curso llegabaa un 34,2% a los tres meses de permanencia. En este estudio, el serogrupo más fre-cuente fue el C.

La importancia de la portación está dada en que esto es un proceso inmunológicoy que el recién colonizado puede enfermarse y padecer la enfermedad a los pocos díasde adquirir el meningococo.

Función de la inmunidad ante infecciones por meningococos

Goldschneider, Golatschlich y Artenstein demostraron la estrecha relación entre laenfermedad meningocócica invasiva y la ausencia de anticuerpos bactericidas (1966).Los reclutas de la marina que habían perdido los anticuerpos contra el meningococo Ctenían un riesgo de un 38% de desarrollar la enfermedad.

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Flexner, administrando suero antimeningococo, observó la eficacia de reducir lamortalidad por meningococo; la excepcional posibilidad de un segundo ataque delmismo serogrupo y la relación inversa entre la frecuencia de la enfermedad y la edaddel paciente (menor nivel inmunitario de los más pequeños) avalan el rol de la inmu-nidad humoral en la patogenia de la enfermedad.

Mecanismos naturales inmunitarios contra la enfermedad meningocócica

El estado de portador de los grupos B, C o Y, ha demostrado cumplir un rol en ladefensa contra los meningococos virulentos y eventualmente desarrollar una reacción deprotección cruzada contra otros meningococos, aunque esta protección no es categórica.

En este sentido, la portación implica un proceso inmunogénico, dado que el por-tador posee anticuerpos séricos bactericidas que son protectores y específicos para elo los serogrupos capsulares que fue colonizado (excepto para el B). Así,Goldschneider y colaboradores demostraron que cuando los anticuerpos bactericidasséricos presentan un título > 1:4 se asociaba a un riesgo mucho menor de padecerenfermedad meningocócica.

Además, la proteína de membrana externa clase I (por A) es estable durante la por-tación crónica y es el blanco de la mayoría de los anticuerpos serotipo específicos.

Dado que el proceso de fagocitosis del meningococo implica el paso previo de laopsonización, es necesario la presencia de los distintos factores del complemento paraque este paso se cumpla. Los individuos que padecen déficit de alguno de los factoresdel complemento tienen un mayor riesgo de presentar enfermedad meningocócica,tanto aguda, crónica e incluso recidivante.

Otras Neisserias, como la Neisseria lactamica (que habitualmente es un comen-sal de la orofaringe), pueden jugar un rol importante en la inmunidad natural, dadoque un 20% de las mismas presentan reacción cruzada, con los meningococos patóge-nos y que tienden a dar enfermedad invasiva. Es interesante destacar que algunascepas de Escherichia coli, que presentan en su cápsula polisacáridos y otros antíge-nos de pared similares a los del meningococo, también colaborarían en generar anti-cuerpos protectores, por su reacción cruzada.

Los anticuerpos maternos pasan la placenta y presentan títulos protectores en ellactante hasta los seis meses de edad; este hallazgo está vinculado a la menor inciden-cia de enfermedad en los tres primeros meses de vida. Entre los seis meses de vida ylos dos años prácticamente no se detectan anticuerpos séricos protectores.

La detección de anticuerpos anti-meningococo A se logra tempranamente (alrededordel mes 18) en la población de Estados Unidos.; a diferencia de ella, los anticuerpos anti-meningococo C son detectados en la misma población, alrededor del 6.º al 8.º año.


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Vacunas antimeningocócicas

Las vacunas disponibles para esta enfermedad son vacunas desarrolladas a partirdel polisacárido capsular serogrupo específico (ver capítulo correspondiente) y lasvacunas conjugadas que se describen a continuación.

Vacunas conjugadas antimeningocócicas C

Las vacunas disponibles se observan en la Tabla 8.14.

Las vacunas conjugadas antimeningocócicas se desarrollaron a partir de la exce-lente eficacia que demostró la vacuna conjugada antihaemophilus b en el mundo.Así, las vacunas antimeningocócicas conjugadas para el serogrupo C están prepara-das con: a) oligosacárido de Neisseria meningitidis serogrupo C con unión covalen-te a toxoide diftérico no toxigénico (CRM197); b) polisacárido (O-acetilado ) conju-gado a CRM197; c) polisacárido O-acetilado de Neisseria meningitidis serogrupo Cconjugado a toxoide tetánico.

Las ventajas que presentan con respecto a las vacunas polisacáridas son: la inducciónde memoria inmunológica, respuesta dependiente de las células T y alta inmunogenici-dad en lactantes y niños pequeños (elevada concentración sérica de anticuerpos anticap-sulares, también mayor avidez y actividad bactericida mediada por complemento).

Inducen respuesta de memoria inmunológica frente a una exposición ulterior a larespectiva vacuna polisacárida.

El uso de la vacuna conjugada en adultos/ancianos no tendría ventaja sobre laadministración de la correspondiente vacuna polisacárida.

La respuesta de anticuerpos ha sido medida por anticuerpos neutralizantes, actividadbactericida del suero o anticuerpos bactericidas e IgG ELISA. El título de anticuerposbactericidas (determinan la destrucción/lisis de la bacteria) considerado protector es ≥ 1/8(con complemento sérico humano) y > 1/128 (con complemento sérico de conejo).

Los primeros estudios con vacuna conjugada meningocócica C se realizaron enel Reino Unido a partir de 1994, bajo el Programa de Evaluación de Vacuna del

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Tabla 8.14Vacunas conjugadas antimeningocócicas C

Laboratorio productor Transportador Constituyente activo

Chiron 11-25 mcg CRM197 10 mcg oligosacárido

Wyeth 15 mcg de CRM197 10 mcg oligosacárido

Baxter 10-20 mcg toxoide tetánico 10 mcg polisacárido

245

Servicio de Laboratorio de Salud Pública, con el esquema de administración a los2, 3 y 4 meses de edad.

Vacunas de polisacáridos

Vacunas contra el meningococo disponibles en Latinoaméricaa) Vacuna polivalente constituida por polisacáridos capsulares bacterianos

purificados de los serogrupos A y C de Neisseria meningitidis. Se presen-ta liofiliada y una vez reconstituida cada 0,5 ml de dosis de vacuna contie-ne 50 mcg de cada polisacárido capsular.

b) Vacuna polivalente constituida por polisacáridos bacterianos purificados delos serogrupos ACY y W135 de Neisseria meningitidis. Se presenta en formaliofilizada y una vez reconstituida cada 0,5 ml de dosis de vacuna contiene 50mcg de cada polisacárido capsular (Tabla 8.15).

Eficacia e inmunogenicidadPolisacárido capsular de meningococo serogrupo ANumerosos ensayos avalan la utilidad de la vacuna contra el meningococo A para

el control de la enfermedad meningocócica por dicho serogrupo, tanto en la formaendémica como en la epidémica. En niños menores de 12 meses de edad la vacunacióncontra el meningococo serogrupo A es poco inmunogénica. Sin embargo, en caso denecesidad epidemiológica está indicada su administración, ya que dosis sucesivas devacuna consiguen una buena respuesta inmune (Tabla 8.16).

La protección conferida por el polisacárido A se mantiene hasta cuatro años después dela inmunización primaria y las dosis de recuerdo determinan concentraciones de anticuer-pos anti-A significativamente superiores a las detectadas tras la inmunización primaria.

Polisacárido capsular de meningococo serogrupo CNo resulta eficaz en los menores de 24 meses a pesar de las elevadas tasas de sero-

conversión. Los estudios realizados en adultos y niños mayores de 2 años vacunadosestiman una eficacia de un 90 y 75%, respectivamente. La nula protección que ofrece lavacuna C a los menores de 24 meses, unido a la corta duración de la inmunidad que con-fiere y a la escasa eficacia de las inmunizaciones de refuerzo hace que en la actualidadsea poco útil para el control de la enfermedad meningocócica endémica causada porserogrupo C, hallándose su uso limitado al control de los brotes epidémicos producidospor este serogrupo (Tabla 8.17).

La vacuna bivalente A+CLa vacuna es sólo específica para dichos serogrupos, no siendo eficaz contra el

meningococo del serogrupo B. La inmunidad postvacunación se obtiene a las 2 sema-nas de su administración.


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Liofilizado:Polisacáridos capsularespurificadosMeningococo A 50 mcgMeningococo C 50 mcgSolvente: cloruro sódico,fosfato monosódico yagua total 0,5 ml

Liofilizado:Polisacáridos capsularespurificadosMeningococo A 50 mcgMeningococo C 50 mcgMeningococo Y 50 mcgMeningococo W135 50 mcgSolvente: cloruro desodio 4,3 mg, fosfatodisódico 0,5 mg, fosfatomonosódico 0,1 mg yagua total 0,5 ml

Liofilizado:Polisacáridos capsularespurificadosMeningococo A 50 mcg Meningococo C 50 mcgSolvente: cloruro desodio, fosfato de sodiodibásico, fosfato desodio monobásico y agua total 0,5 ml

Liofilizado:Ampollas de 1 dosis con 0,5 ml dedisolvente.10 dosis con 5 ml dedisolvente

Liofilizado:Ampollas de1 dosis con 0,5 ml dedisolvente.10 dosis con 5 ml dedisolvente

Vial liofilizadojeringaprellenada 0,5 ml

Vía subcutáneaprofunda

Vía subcutáneaen músculodeltoides oregión lateraldel muslo

Vía subcutánea

+2° C a +8° C.No congelar.Proteger de laluz.Utilizarinmediatamentedespués de supreparación.



a) Vacunapolivalenteantimeningo-cócica A y C(MenpovaxA+C)(Chiron Biocine)

b) Vacunapolivalente anti-meningocócicaGrupos A, C, Yy W135Menpovax 3(Chiron Biocine)

c) Vacunapolivalenteantimeningocóci-ca A+C(Aventis Pasteur)

Tabla 8.15Vacunas contra el meningococo disponibles en Latinoamérica

Vacuna Presentación Vía de Conservación(laboratorio) Composición (dosis) aplicación

Tabla 8.16Respuestas de anticuerpos a la vacuna contra el meningococo A

Concentración media de SeroconversiónEdad anti-A (gm/ml) (%)

3 meses 0,33 912 meses 0,84 8518 meses 3,14 912-5 años 5,23 976-8 años 7,71 9315-25 años 31,40 100


247

La vacuna puede que no induzca una respuesta efectiva en inmunodeprimidos.

Reacciones adversas.Son infrecuentes. Se han comunicado reacciones locales leves y transitorias,

como dolor, eritema e induración a las 24-48 horas del pinchazo en el 2,5-26% delos casos según diversos ensayos. Reacciones sistémicas moderadas, como escalo-fríos e irritabilidad, se producen en el 10-30% de los vacunados, con aparición defiebre sólo en el 1-2% de las inmunizaciones. Es excepcional la aparición de reac-ción anafiláctica (Tabla 8.18).

Indicaciones.No se recomienda la inmunizacion rutinaria. La vacuna no es útil frente al menin-

gococo serogrupo B. La vacuna, en general, es ineficaz en niños menores de 18 meses.Las indicaciones de la vacunación son:1. Vacunación rutinaria de todos los grupos de riesgo:

– Déficit de properdina y fracciones terminales del complemento (C6-C9).– Asplenia anatómica y funcional.

Tabla 8.17Respuestas de anticuerpos a la vacuna contra el meningococo C

Concentración media de SeroconversiónEdad anti-C (gm/ml) (%)

3 meses 0,42 907 meses 1,25 10012 meses 2,10 9418 meses 3,10 962-5 años 5,54 1006-8 años 7,64 9418-25 años 33,50 100

Tabla 8.18Reacciones adversas

Reacciones alérgicas 9,2 × 100.000 dosis

Reacciones anafilácticas 0,1 × 100.000 dosis

Reacciones neurológicas 0,5 × 100.000 dosis

Can. Med. Assoc. J. 1996, feb 15; 154 (4): 503-7.

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248

– Enfermedad de Hodgkin y otras neoplasias hematológicas.– Inmunodeficiencias primarias de tipo humoral o combinadas.

2. Vacunación de contactos en casos de brotes:Cuando el caso es producido por un serogrupo incluido en la vacuna, éstapuede ser administrada a aquellas personas en las cuales esté indicada laquimioprofilaxis, dado que su acción perdurará después de la acción deesta última.

3. Vacunación en situaciones epidémicas:Se iniciará la vacunación si la epidemia está producida por un serogrupo con-tenido en la vacuna.

4. Vacunación de viajeros a zonas de epidemias o alta endemicidad:– Se recomienda la vacunación a los viajeros a áreas endémicas de menin-

gitis. Estas áreas son principalmente los países del «cinturón meningítico»de Africa, partiendo desde Kenia en el este hasta Senegal en el oeste:Kenia, Uganda, República Centroafricana, Camerún, Nigeria, Costa deMarfil, Liberia, zonas del norte de Sierra Leona, Gambia, Guinea, Togo,Benim, sur de Senegal, Mali, Níger, Chad, Sudán y suroeste de Etiopía.

– Además de los países antes indicados, la división internacional delDepartamento de Salud de la OMS aconseja también la inmunización paralos viajeros a Burundi, Tanzania y Zambia, reflejando una extensión haciael sur de las áreas de riesgo elevado.

– A los viajeros a La Meca (Arabia Saudí) se les recomienda la vacunacióncertificada antes de la llegada al mencionado país. Brotes esporádicos de enfermedad del grupo A también ocurren en India,Nepal y Brasil.

Contraindicaciones y precaucionesNo presenta contraindicaciones específicas. Sus contraindicaciones son las gene-

rales para todas las vacunas: enfermedad febril aguda, anafilaxia, reacción grave a unadosis previa de la vacuna.

En general la vacuna no está contraindicada en embarazadas, pudiendo utilizarsecuando el riesgo de infección sea alto, en cuyo caso la importancia de la vacunaciónpuede sobrepasar el posible riesgo para el feto.

No deben vacunarse los niños menores de 2 años, ya que generalmente no respon-den a la vacuna.

Calendario de vacunación, posología y vías de administración.Se aplica en una sola dosis de 0,5 ml por vía subcutánea o intramuscular profun-

da. La vacuna liofilizada es reconstituida por disolución en el solvente antes de lainyección, debiendo ser inyectada inmediatamente.


249

Después de su administración, los anticuerpos protectores aparecen a partir de 5-7 días, lo cual es importante cuando se viaja o intenta controlar una epidemia.

Los niños menores de 18 meses muestran una pobre respuesta a la vacuna. En casode viaje a áreas donde el riesgo de meningitis meningocócica A o C sea elevado, debe-rían ser vacunados. Se administrará una dosis adicional a la edad de 18 meses o 3meses después de la primera (Tablas 8.19 y 8.20).

Interacciones.Ninguna conocida.

Otras vacunas

Vacunas bivalentes contra el meningococo A+C. Mencevax® AC (GlaxoSmithKline).Vacuna antimeningocócica A+C (Lorente-Evans Biológicos SA). Vacunas tetravalentescontra el meningococo (A, C, Y, W135). Mencevax® ACWY (GlaxoSmithKline).Menomune (Pasteur). Vacuna Conjugada Meningococo G (Menjugate).

Tabla 8.19Posología de la vacuna antimeningocócica A+C

Vía NúmeroEdad Posología de administración de dosis

> 2 años 0,5 ml SC o IM 1Recuerdo* 0,5 ml SC o IM 1

* Si la indicación persiste puede ser administrada una dosis de recuerdo a los 2-3 años de la vacunación en los niños vacu-nados antes de la edad de 4 años. Aunque la necesidad de la administración de una dosis de recuerdo no ha sido estable-cida para los adultos, una dosis suplementaria de vacuna puede contemplarse en los viajeros a países de endemicidad ele-vada de meningitis meningocócica una vez transcurridos 4-5 años de la primovacunación.

Tabla 8.20Posología de la vacuna antimeningocócica A+C en menores

de 2 años en casos de epidemia por meningococo serogrupo A

Vía NúmeroEdad Posología de administración de dosis

3 meses a 2 años 0,5 ml SC o IM 2*Recuerdo** 0,5 ml SC o IM 1

* Administrada con un intervalo de 2-3 meses.

** Si la epidemia se prolonga deberá ser administrada una dosis de recuerdo un año después de la primera.

MANUAL DE VACUNAS

250

Vacunas combinadasEn el momento actual no existen vacunas antimeningocócicas combinadas con

otras vacunas.La vacunación de rutina a los 2, 3, 4 y 13 meses de edad se inició en el Reino

Unido en noviembre de 1999 basado en los datos de inmunogenicidad y eficacia(Borrow 2000), pero sin el estudio formal de eficacia (Fase III). Una campaña de cap-tura de los niños entre 4-18 meses fue realizada hasta diciembre del 2000. Los niñosde 5-11 meses recibieron dos dosis de vacuna y los comprendidos entre los 12 mesesy los 18 años una dosis.

La tasa de incidencia/100.000 en los adolescentes vacunados fue 1 comparado con23 en los no vacunados. La eficacia fue del 92% (65-98) y la efectividad del 94% (73-98; p = 0,015), que es comparable a la estimada previamente (97%, 77-99).

La incidencia de meningitis meningocócica C ha disminuido el 80%, la letalidadse redujo en el 90% y no se ha producido el reemplazo de serogrupo en la poblacióndesde que comenzaron a utilizarse estas vacunas.

La eficacia estimada de esta vacuna conjugada en la actualidad es aproximadamen-te del 90% para todos los grupos de edad. El rango es de 80% con serie primaria incom-pleta a 100% en preescolares. El número de muertes por enfermedad invasiva meningo-cócica C en los < 20 años disminuyó de 67 a 5 casos en un período de dos años.

La presencia de anticuerpos y de memoria inmunológica se ha demostrado en elestudio prospectivo de los lactantes vacunados hasta los 4 años de edad.

Por otra parte, un grupo de niños vacunado con una dosis de vacuna conjugadameningocócica C a los 4 años con anticuerpos bactericidas no detectables recibieronuna dosis de refuerzo a los 6 años, lo cual determinó un rápido aumento (> 1.000) enlos títulos postrefuerzo medidos a los 7-14 días, lo cual sugeriría una inducción previay una adecuada memoria inmunológica. Los datos de los estudios de vigilancia pros-pectivos permitirán establecer si los niños están protegidos por la memoria inmunoló-gica en ausencia de seroconversión/disminución de los títulos.

Las vacunas conjugadas reducen la portación nasofaríngea de Neisseria meningitidis.La administración simultánea con las otras vacunas del Calendario (poliomielítica

oral, cuádruple [DTP-H. influenzae b conjugada], dT, triple viral [sarampión-rubéola-parotiditis]) no provoca interferencia en la respuesta ni aumento de los efectos adversos.

Las vacunas conjugadas a CRM197 determinan un aumento significativo en los títulosde anticuerpos antitoxina diftérica no asociado con un incremento en la reactogenicidad.

El único efecto adverso en la inmunogenicidad (disminución de los niveles de IgGy de anticuerpos bactericidas pero no sobre el nivel protector) se observó en la interac-ción de la vacuna conjugada a toxoide tetánico con la administración previa o simultá-nea de dT. Este fenómeno de supresión del epítope inducida por la proteína transpor-tadora ya había sido descrito y se debería a la expansión de las células B específicas.


251

Los primeros estudios para disminuir el número de dosis de la serie primaria cuan-do se utiliza vacuna conjugada a toxoide tetánico han sido realizados en lactantes bri-tánicos y los resultados son promisorios. Cabe mencionar que estudios recientes reve-lan que esta vacuna conjugada antimeningocócica conjugada puede utilizarse en el pri-mer año de vida con dos dosis. Luego del año, una sola dosis. Este esquema ha sidoaprobado en el Reino Unido y también en Argentina.

La vacuna meningocócica C conjugada fue usada en la campaña masiva de vacu-nación durante la segunda epidemia ocurrida en el 2001 en Quebec (Canadá).

Las autoridades de salud de España incorporaron la vacuna conjugada meningocó-cica C en el Calendario a los 2, 4 y 6 meses de edad en el año 2000; y realizaron unacampaña de vacunación para los niños < 6 años que no habían sido vacunados en lacampaña masiva de 1997.

El gobierno australiano ha incluido esta vacuna en el Calendario Nacional a partirdel 2003 para todos los niños a los 12 meses y en campaña de captura para los niñosde 1-5 años. En el período 2004-2005 se completará la vacunación de los escolares yadolescentes con base en los programas de salud escolar. Se estimó que llevará variosaños lograr impacto significativo en la ocurrencia de la enfermedad (200 casos/año y18 muertes). La vigilancia intensificada de la enfermedad permitirá medir el impactodel Programa Nacional de Vacunación Meningócica C iniciado.

Los efectos adversos locales son: dolor, eritema, flogosis en el sitio de la ino-culación; y, los sistémicos: cefalea, llanto, irritabilidad, somnolencia, náuseas,vómitos y diarrea, hiporexia.

Se ha observado una relación causal entre la administración de la vacuna menin-gocócica C conjugada y las recaídas del síndrome nefrótico. La estimulación de lascélulas T generada por la vacuna determina la producción de citoquinas que podríanmediar el comienzo de la proteinuria.

Vacuna conjugada A-C, Vacuna conjugada A

Los estudios de Fase I y II con una vacuna conjugada bivalente A-C fueron reali-zados en el Reino Unido en los años 90. Por razones fármaco-económicas (escaso inte-rés de la industria por tratarse de un mercado pobre), el proyecto fue discontinuado, locual resulta en una demora de 10-15 años si se la compara con la vacuna conjugadaantimeningocócica C.

El seguimiento de grupos de niños de Gambia que habían recibido 1, 2 ó 3 dosis devacuna conjugada meningocócica A-C en el primer año de vida y a los 18-24 meses deedad fueron asignados a diferentes grupos para recibir una dosis de refuerzo o vacuna poli-sacárida meningocócica A-C o vacuna antipoliomielítica inactivada. Los tres grupos fue-ron vacunados a los 5 años de edad con la vacuna polisacárida. Se demostró que una sola

MANUAL DE VACUNAS

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dosis de vacuna conjugada meningocócica A-C administrada en el primer año de vidadetermina memoria inmunológica, que persiste hasta los cinco años de edad, independien-temente de los refuerzos. Una dosis a los 6 meses fue la que provocó la mejor respuestade memoria para el serogrupo C. Ésta sería la determinante de la protección a largo plazoy permitiría plantear una nueva estrategia para los países subsaharianos. Otro dato de inte-rés son: 1) la dosis de vacuna conjugada A-C a los 18-24 meses aumenta la respuesta deanticuerpos indicando la inducción de la memoria inmunológica; 2) el uso de la vacunapolisacárida a los 2 años interfiere con la respuesta inmune a la dosis siguiente.

Se ha realizado un estudio en niños de 2 años con una vacuna conjugada A-C enel Reino Unido que demostró la inducción de memoria inmunológica medida por elíndice de avidez de anticuerpos.

La Organización Mundial de la Salud ha establecido como prioridad el desarrollode una vacuna conjugada A fundamentado en la carga de enfermedad en los países deÁfrica (es el agente causal del 80-85% de los casos) y el potencial epidémico en otros.

La Alianza Global para Vacunas e Inmunizaciones (GAVI), el Proyecto Vacunapara la Meningitis (MVP) con el aporte de la Fundación Bill y Melinda Gates han fija-do la meta del desarrollo de una vacuna, actualmente en estudios preclínicos, a un pre-cio inferior a 1-0,50 U$.

Una vacuna conjugada A-C se encuentra en estudio clínico en los Estados Unidos.

Vacunas conjugadas multivalentes

Se encuentran en desarrollo y se estima que estarán disponibles en unos años conrecomendación de uso en todos los grupos de edad.

La administración de las vacunas conjugadas en los adultos evitaría el riesgo de lahiporrespuesta con la revacunación y es posible que la avidez/actividad bactericidamediada por complemento sean superiores.

La vacuna conjugada A W135 se encuentra en estudios de Fase II y los productorespodrían ofrecerla a un precio de 2-3 U$.

La vacuna conjugada a toxoide diftérico tetravalente A-C W135 ya ha sido estudia-da en diferentes dosis única de 1, 4 ó 10 mcg en Fase I/II en adultos en Estados Unidos.Los resultados obtenidos (inmunogenicidad y seguridad) permiten continuar el des-arrollo y ya se ha planteado que la vacunación de lactantes, niños y adultos jóvenespodría prevenir potencialmente alrededor de 800 casos/año, de los cuales el 10-14%son fatales. También ha sido estudiada en preescolares.

Indicaciones de vacunación

• Personas en países con endemia.• Personas susceptibles de enfermar ante un brote epidémico, en el cual se


253

detecte el grupo específico de meningococo.• Personas con mayor riesgo de infección por meningococo.• Contacto íntimo del paciente con enfermedad por un serotipo conocido, ade-

más de la quimioprofilaxis.

Otras indicaciones de las vacunas conjugadas antimeningocócicas para el serogrupo Cserían en niños menores de dos años de edad frente a las siguientes situaciones:

a) Huéspedes con susceptibilidad aumentada para enfermedad invasiva produci-da por bacterias capsuladas (asplenia anatómica o funcional, déficit de facto-res del complemento, déficit de properdina).

b) Viajeros a áreas hiperendémicas o epidémicas. c) Control de brote. En algunos países se ha utilizado en grandes poblaciones

para manejar este tipo de situaciones epidemiológicas.

El uso de las vacunas meningocócicas en comunidad está indicada con una tasa deincidencia para el serogrupo causal > 10/100.000. Se selecciona la población blancosegún la tasa de incidencia por grupo de edad.

Se desarrollaron campañas masivas de vacunación en: 1. España, en 1997, con un efectividad > 90% a los 12 y 24 meses de seguimiento. 2. Reino Unido, en 1999, indicada a partir de los 2 meses de edad, con una efec-

tividad de alrededor del 90% tomando todos los grupos de edades. 3. También en Australia y en Quebec.

Cuando hay brote se debe vacunar a: contactos estrechos, si la tasa de ataque exce-de 10 casos/100.000 en un período de tres meses y en grupos cerrados si la tasa de ata-que excede 1/1.000 con tres o más casos en 4 semanas.

Los países que tienen incluidas las vacunas conjugadas antimeningocócicas en suprograma de vacunación, entre otros, son: Irlanda, Luxemburgo, España, Australia,Reino Unido, Canadá.

Según las prioridades de vacunación del país y situaciones epidemiológicas, lasvacunas conjugadas serían las vacunas lógicas a ser incorporadas eventualmente enprogramas de vacunación.

Duración de la inmunidad

No hay estudios a largo plazo en la actualidad, si bien parecería que la vacunainduce respuesta de memoria inmunológica adecuada por lo menos en los primeros 5años postvacunación, aunque algunos autores especulan que podría ser necesario unrefuerzo luego de 10 años de la vacunación.

MANUAL DE VACUNAS

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Dosis y elección del tipo de vacuna

El calendario de vacunación de la vacuna de polisacárido C conjugada es elsiguiente: una serie primaria a los 2, 4 y 6 ó 2, 3, 4 meses de edad y un refuerzo a los12-15 meses de edad. Cuando se aplica a los niños ≥ 12 meses la dosis es única. Se inyecta por vía intramuscular (región deltoidea).

Recientemente la vacuna conjugada C con toxoide tetánico ha sido aprobada enGran Bretaña y en Argentina para ser indicada en dos dosis en el primer año.

Por lo tanto la vacuna conjugada para el meningococo C debe ser indicada con uncriterio de protección individual y el mismo debe ser consensuada en base aconsideración del Médico Pediatra, acuerdo con los padres del niño y en función de losfactores de riesgo de enfermedad.

Contraindicaciones para las vacunas conjugadas antimeningocócicas conjugadas

• Hipersensibilidad a alguno de los componentes de la vacuna.• Su seguridad no ha sido demostrada en mujeres embarazadas o en mujeres que

amamantan.

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257

VACUNACIÓN CONTRA EL NEUMOCOCO

Microorganismo causal

El neumococo, Streptococcus pneumoniae (S. pneumoniae), es un coco gram-positivo, anaerobio facultativo, que aparece en parejas o cadenas cortas. La pato-genicidad de esta bacteria viene determinada, en parte, por su cápsula de polisacá-ridos, de forma que las cepas no capsuladas no causan enfermedad. La diversidadantigénica de los polisacáridos capsulares sirve también para la clasificación de losneumococos, habiéndose identificado 90 serotipos y más de 40 serogrupos. Sólo 10serotipos causan aproximadamente el 60% de todas las infecciones en humanos, yunos 25 serotipos causan la gran mayoría de ellas. Un 80-90% de todas las infec-ciones invasoras de los niños están producidas por unos 10 serotipos aproximada-mente. Los neumococos son habitantes normales de las vías respiratorias altas. Lastasas de colonización varían con la edad. Entre un 20% y un 60% de los niños enedad preescolar albergan neumococos en su nasofaringe.

El único reservorio del microorganismo es el hombre y, virtualmente, todas lasinfecciones ocurren en individuos colonizados por el S. pneumoniae. Los neumo-cocos son colonizadores comunes del aparato respiratorio superior humano y latasa de portadores asintomáticos varía con la edad, el ambiente y la frecuencia deinfecciones del tracto respiratorio alto. En las familias urbanas declina a medidaque aumenta la edad: 8 a 60% de los niños en edad preescolar, 29 a 35% de losniños en edad escolar y 9 a 25% en adolescentes. Sólo el 6% de los adultos sinhijos son portadores de neumococos, mientras que 18 a 29% de los adultos queconviven con niños son colonizados.

La diseminación se realiza por vía aérea o de manera indirecta por objetos recién con-taminados con secreciones de las vías respiratorias. La transmisión interpersonal es común,pero la enfermedad entre los contactos casuales es poco frecuente. En EE.UU. la enferme-dad neumocócica se encuentra entre las 10 primeras causas de muerte; allí se estima queenferman de meningitis neumocócica 3.000 personas por año, 50.000 bacteriemias, 500.000neumonías y 7.000.000 de otitis media. Presenta alta letalidad en la enfermedad invasiva,especialmente en niños pequeños y ancianos, siendo en la meningitis superior al 25%.

Epidemiología en LatinoaméricaLa tasa de incidencia de enfermedad invasiva por S. pneumoniae, en dos estudios

prospectivos realizados en Latinoamérica muestran los siguientes resultados: EnArgentina, en un periodo de vigilancia en pacientes internados y ambulatorios, la inci-dencia en menores de 24 meses fue 206,7/105/anual, 99,77/105/año para neumonía neu-mocócica, 91,62/105/año para bacteriemia sin foco y 8,10/105/año para meningitis.

MANUAL DE VACUNAS

258

Los serotipos prevalentes en adultos muestran diferencias a los aislados de niñosy presentan variaciones según los países, pudiendo variar en distintas regiones de unmismo país e incluso según la edad y el tipo de infección.

A partir de 1993, la PAHO coordina la vigilancia de los serotipos y estándares deresistencia de las cepas de neumococo aislados de niños menores de 6 años que presen-taran enfermedades invasivas, en 6 países –Argentina, Brasil, Chile, Colombia, Méxicoy Uruguay–. De un total de 4.105 cepas aisladas de casos de neumonía (44%) y menin-gitis (41%), 13 serotipos fueron responsables del 86% de los casos: 14, 6A/6B, 5, 1, 23F,19F, 18C, 19A, 9V, 7F, 3, 9N y 4. A diferencia de lo encontrado en los EE.UU. y Canadá,los serotipos 1 y 5 fueron comunes en Latinoamérica, así como en algunos países euro-peos, África, Israel e India, registrándose menores tasas de aislamiento de esos serotiposa medida que se avanza hacia el norte.

La resistencia a distintos ATB tiene un comportamiento creciente en distintospaíses del mundo (Jacobs 2003). En Latinoamérica la resistencia a penicilina fuedel 28,6%, siendo el 17,3% intermedia y el 11,1% alta, con gran variación en losdistintos países: siendo más elevada en México (25,8% RI y 21,1% RA) y menoren Brasil (20,7% RI y 1,6% RA). Una vez adquirida la resistencia a la penicilina,es común el aumento en el grado de resistencia a través de mutaciones sucesivas.Los genes asociados a la resistencia se pueden transferir de un serotipo a otro y,recientemente, quedó comprobado que el neumococo también tiene la capacidad demodificar la estructura capsular, mediante intercambios genéticos, transformándo-se en otro serotipo. La resistencia del neumococo a otras clases de antimicrobianos(como sulfas, macrólidos y fluoroquinolonas) también se ha detectado y, en gene-ral, se asocia al uso excesivo de antibióticos. Algunos antibióticos inducen conmayor facilidad la selección de cepas resistentes y algunas cepas de neumococopueden desarrollar tolerancia a algunos antibióticos, como vancomicina, interrum-piendo su multiplicación en presencia de ese antibiótico.

El aumento de la resistencia genera mayor prolongación de la internación y usode ATB más caros, lo que incrementa notablemente los costes.

Además de la edad, el riesgo de enfermedad invasora es mayor en personas conenfermedades crónicas e inmunodeprimidas (Tabla 8.21). Otros factores de riesgoson: fumador pasivo: RR 2,5 (1,2-5,1); asistencia a guardería: RR 3,0 (1,5-6,2); bajonivel de educación: RR 2,8 (1,3-5,9); y baja renta: RR 3,9 (2,2-6,9). En los niños, laasistencia a guardería supone un riesgo de padecer enfermedad invasora neumocócicaentre 3 y 7 veces mayor que en los niños que no asisten. Este riesgo es incluso más altoen los niños menores de 2 años.

La distribución de serotipos de neumococo varía de unos países a otros, con dife-rencias más acusadas entre los países desarrollados y los que están en vías de desarro-llo. Además de la variación geográfica hay, también, cambios temporales.


259

Manifestaciones clínicas

Como ha sido comentado, el neumococo produce dos tipos de infecciones: invaso-ras y no invasoras. Entre las primeras, las más importantes son la bacteriemia oculta,la meningitis y las neumonías bacteriémicas. Entre las segundas destacan la otitismedia aguda (OMA), la neumonía no bacteriémica, la sinusitis, la conjuntivitis y lasexacerbaciones de la bronquitis crónica.

El neumococo causa el 80-90% de los casos de bacteriemia oculta en niños meno-res de 23 meses en los países en los que se lleva a cabo la vacunación universal frentea Hib. Esta entidad cursa como fiebre sin síntomas o signos de localización, y se resuel-ve espontáneamente, sin tratamiento, en el 85-90% de los casos. Sólo ocasionalmenteprogresa a meningitis, neumonía bacteriémica, artritis u otras infecciones invasoras.

En los países que incluyen la vacunación frente a Hib en su calendario vacunal, elneumococo es la segunda causa, después de Neisseria meningitidis, de meningitis bac-teriana en los niños. La mortalidad de la meningitis neumocócica, correctamente trata-da, en los niños es menor del 10%, pero más de un 30% quedan con sordera neurosen-sorial y un 25% con otros déficits neurológicos.

Tabla 8.21Factores que predisponen enfermedad neumocócica

Personas mayores de 65 años Enfermedades crónicas:

Niños menores de 2 años • Insuficiencia renal crónica

Síndrome de Down • Síndrome nefrótico

Estados de inmunodepresión: • Cirrosis hepática y alcoholismo

• Asplenia orgánica o funcional • Diabetes mellitus

• Anemia de células falciformes Otros:

• Neoplasias hematológicas • Fístulas del espacio

• Neoplasias sólidas subaracnoideo

• Mieloma múltiple • Conectivopatías

• Trasplantes de órganos sólidos • Tabaquismo

• Trasplantes de progenitores • Asistencia a guardería (niños)

hemopoyéticos

• Infección por el HIV

• Inmunodeficiencias primarias

MANUAL DE VACUNAS

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En personas con anemia de células falciformes, asplenia congénita y esplenectomía,la infección por neumococo tiene, con frecuencia, un curso fulminante caracterizado por uncomienzo brusco, púrpura progresiva, coagulación intravascular diseminada y muerte en24-48 horas. Se ha estimado que estos pacientes tienen un riesgo de sepsis fatal por neumo-coco 10 veces mayor que la población general (50 veces en el caso de los niños).

Entre un 15 y un 30% de las neumonías de los niños adquiridas en la comunidadestán causadas por neumococo. La mortalidad global de la neumonía neumocócicaoscila entre un 5 y un 7%, pero depende en gran medida de la edad, alcanzando hastaun 30% en ancianos. En niños, la mortalidad es baja.

En más de un tercio de las OMA se aísla neumococo como agente causal. Aunque noes una enfermedad grave, la OMA es la enfermedad que mayor consumo de antibióticosorigina en el medio ambulatorio, lo que supone un elevado costo económico y la selecciónde cepas bacterianas resistentes. Además, cuando se producen episodios frecuentes, causatrastornos del aprendizaje por la alteración auditiva que, de forma transitoria, produce.

EnfermedadEl período de incubación de la enfermedad no se ha precisado, pudiendo ser tan

corto como de 1 a 3 días. El tratamiento antibiótico adecuado hace que el pacientedeje de ser contagioso en el término de 24 a 48 horas. Es capaz de producir infeccio-nes en superficies: siendo la primera causa de otitis media aguda y sinusitis aguda, oinfecciones invasivas: primera causa de neumonías, de meningitis en países que apli-can vacunas anti-Haemophilus influenzae b, bacteriemias sin foco y empiemas pleu-rales. También está involucrado en otras enfermedades menos frecuentes, como: peri-tonitis, endocarditis, artritis, osteomielitis y púrpura fulminante.

El material obtenido de un foco supurado o líquido habitualmente estéril (sangre,LCR, líquido articular, pleural, etc.) se debe estudiar mediante tinción de Gram y culti-vos. Sin embargo, sólo el 20% de las neumonías neumocócicas están asociadas a la bac-teriemia e, incluso en países desarrollados, es común que el individuo haya recibido anti-bióticos antes de la recogida de material para cultura. Los métodos rápidos para detec-ción del antígeno capsular neumocócico en LCR, líquido pleural, suero y orina concen-trada, pueden ser útiles para un diagnóstico rápido en la sospecha de bacteriemia, neu-monía y meningitis; un resultado negativo, sin embargo, no excluye la enfermedad neu-mocócica. Estas pruebas son particularmente útiles en pacientes que han recibido anti-bióticos antes de la recogida de las muestras para cultivo. De manera ideal todas las cepasaisladas deben tiparse, resultando imprescindible el estudio de las concentraciones míni-mas inhibitorias dadas las elevadas tasas de resistencia a diversos antibióticos.

261

VACUNA ANTINEUMOCÓCICADE POLISACÁRIDOS CAPSULARES

Vacunas contra el neumococo

Los primeros ensayos de campo exitoso con una vacuna polisacarídea antineu-mocócica, fueron llevados a cabo en 1945 por Mac Leod y col. El advenimientopor esos años de la penicilina hizo que esto no tuviera mayor trascendencia yrecién en 1977 se introduce una vacuna que incluía polisacáridos de 14 serotipos,posteriormente reemplazada por una de 23, que es la de uso actual; éstos son los23 serotipos: 1, 2, 3, 4, 5, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C,19A, 19F, 20, 22F, 23F y 33F. Algunos otros serotipos presentan reacción cruzadacon los serotipos contenidos en la vacuna, que favorece cobertura contra más de90% de las infecciones invasivas por pneumococo que ocurren en países desarro-llados y en vías de desarrollo.

Vacunas de polisacáridos (no conjugadas) disponibles en LatinoaméricaLas vacunas están constituidas por 23 serotipos distintos de polisacáridos cap-

sulares (Tabla 8.22), conteniendo 25 mcg de cada uno de ellos (total 575 mcg)disueltos en solución salina isotónica. Cada polisacárido es obtenido por separadoy combinado en el producto final.

Calendario de vacunación, posología y vía de administraciónSe administra un vial de 0,5 ml en dosis única por vía intramuscular o subcutánea.

La vía intramuscular en deltoides es la preferida en adultos y niños mayores de dos años.

Tabla 8.22Vacunas de polisacáridos contra el neumococo disponibles en Latinoamérica

Vacuna(Laboratorio)

ComposiciónPresentación

(dosis)Conservación

Pneumovax 23(MSD)

23 serotipos de polisacáridoscapsulares de neumococoscon 25 mcg de cada uno deellos. Solución salina. Fenol 0,25% (conservante).

Líquida(0,5 ml)

+2º C/+8º CNo congelar

Pneumo 23(Aventis Pasteur)

23 serotipos de polisacáridoscapsulares de neumococoscon 25 mcg de cada uno deellos. Solución salina.Timerosal 0,01% (conservante).

Líquida(0,5 ml)

+2º C/+8º CNo congelar

MANUAL DE VACUNAS

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Eficacia e inmunogenicidadLa inmunogenicidad y eficacia de la vacunación varían según la edad, el serotipo,

la enfermedad de base, el grado de inmunosupresión y época de la vacunación. Al tra-tarse de una vacuna de polisacáridos capsulares no conjugados, evoca una respuestainmunitaria T-independiente, por lo que no es recomendada en menores de dos años.

Ancianos inmunocompetentes, personas con enfermedades cardíacas o pulmona-res crónicas (incluso asmáticos que reciben corticoesteroides por vía inhalatoria o endías alternos), portadores y hemoglobinopatías (anemia falciforme), diabéticos, indivi-duos portadores del VIH y alcohólicos responden bien a la vacuna.

Las personas infectadas por el VIH presentan menor respuesta a la vacuna y desapari-ción temprana de los anticuerpos. Generalmente, la respuesta es proporcional al conteo delinfocitos CD4+, siendo comparable a la de las personas normales cuando el conteo deCD4+ está por encima de 500 y mucho más baja cuando ese conteo es inferior a 200 mm3

Individuos con lupus eritematoso sistémico y artritis reumatoide presentan menorrespuesta a la vacuna.

Personas con linfoma del tipo Hodgkin y síndrome nefrótico presentan respuestaadecuada a la vacuna cuando ésta se administra al menos 15 días antes del inicio de laterapéutica inmunosupresora, siendo recomendable vacunarlas tan pronto como sehaga el diagnóstico.

Personas con linfoma no Hodgkin, leucemia crónica, síndrome nefrótico cortico-resistente o corticodependiente, con trasplantes de médula ósea u órganos sólidos, engeneral presentan baja respuesta a la vacuna.

La vacuna polisacarídica no tiene eficacia comprobada en la prevención de las oti-tis medias agudas, que son más comunes en niños menores de dos años. Hay eviden-cias de que puede reducir hasta en 20% la incidencia de otitis recurrentes en niñosmayores de dos años.

Reacciones adversasLa vacuna es bien tolerada, siendo excepcionales las reacciones graves relacionadas

con su uso. Pueden producirse reacciones leves del tipo eritema y dolor en la zona deadministración en las 48 horas subsiguientes a su uso hasta en el 30-50% de los casos.Las reacciones duran de 1 a 3 días y, en general, se toleran bien. Son más comunes conuso subcutáneo, en adultos jóvenes o de mediana edad y en personas con altos títulos deanticuerpos contra neumococo. Otras reacciones de tipo general, como fiebre, cefaleas,astenia, mialgias, exantemas, artralgias, artritis, trombopenia y adenitis, se presentan enmenos del 1% de los casos. La anafilaxia es extremadamente infrecuente.

IndicacionesLa vacuna no está recomendada en programas masivos de inmunización de

la población general y no es recomendada para niños menores de dos años, debido


263

a su baja inmunogenicidad y al rápido descenso de anticuerpos que se observa trasla vacunación.

Sólo está indicada a personas con más de dos años de edad pertenecientes a losgrupos de riesgo para infecciones graves por neumococos:

1. Asplenia anatómica (congénita o quirúrgica) o funcional (especialmente los deanemia falciforme).

2. Ancianos (con más de 60 a 65 años).3. Individuos con cualquier condición que lleve a la depresión inmunológica

(síndrome nefrótico, infección por VIH asintomática o sintomática, inmuno-deficiencias primarias de tipo humoral o combinadas, alcoholismo crónico,enfermedades malignas, trasplantes de órganos, etc).

4. Individuos con fístula líquida o sometidos a implante coclear.5. Individuos con enfermedades crónicas: pulmonar o cardiovascular, insuficien-

cia renal crónica o síndrome nefrótico, diabetes mellitus, cirrosis hepática,enfermedades del colágeno.

Contraindicaciones y precauciones– Infección aguda.– La anafilaxia a dosis previas.– La administración intradérmica de la vacuna puede ocasionar intensas reaccio-

nes locales, siendo preferible la vía intramuscular.– En pacientes que vayan a ser sometidos a la administración de terapia altamen-

te inmunosupresora, como quimioterapia, radioterapia o corticoides a altasdosis, la vacunación se realizará, en caso de ser necesaria, 2 semanas antes ose diferirá hasta 3-4 meses después de la terapia mencionada.

– La vacuna no debe administrarse a niños menores de dos años dado su escasopoder inmunógeno.

– Aunque la vacuna sea segura para gestantes y capaz de inducir protección pasi-va al feto, a través de la transferencia de anticuerpos por vía transplacentaria ypor la leche materna, en general no se recomienda la vacuna a gestantes.

– En pacientes que requieren administración prolongada de penicilina confines profilácticos, tales como esplenectomizados, su administración nodebe ser interrumpida a pesar de la vacunación con vacuna contra el neu-mococo de 23 serotipos.

– En casos de esplenectomía programada la vacuna se administrará dos semanasantes de su realización.

InteraccionesNo se han descrito. Puede administrarse simultáneamente con la vacuna antigripal.

MANUAL DE VACUNAS

264

RevacunaciónLa revacunación como norma general está contraindicada, salvo en casos indivi-

dualizados. En estos casos la revacunación nunca deberá realizarse en un plazo infe-rior a tres años de la dosis previa. Debe considerarse la revacunación al cabo de cincoaños en los pacientes con riesgo muy alto de enfermedad neumocócica grave.

Según el Comité Asesor en Prácticas de Inmunización de los EE.UU., la segundadosis de la vacuna polisacarídica 23-valente (Pn23) sólo está recomendada para losindividuos pertenecientes a los siguientes grupos de riesgo: portadores de asplenia ana-tómica o funcional, síndrome nefrótico, inmunodeficiencias congénitas o adquiridas(VIH, sida, leucemia, linfoma, enfermedad de Hodgkin, mieloma múltiple, enfermedadrenal crónica, uso de corticoesteroide o terapia inmunosupresora, tras trasplante deórganos o médula ósea). Los niños de entre 2 y 10 años deben recibir una segunda dosisde la vacuna Pn23 después de 3 años; adolescentes y adultos portadores de esas condi-ciones deben recibir la dosis de refuerzo 5 años después de la vacunación inicial.

La revacunación de ancianos previamente sanos sólo se recomienda para aquellosque fueron vacunados antes de los 65 años, siendo indicada únicamente una dosis extrade la vacuna Pn23, 5 años después de la dosis inicial.

A los portadores de enfermedad cardiovascular, enfermedad pulmonar crónica,diabetes mellitus, fístula líquida, enfermedad hepática crónica y otros individuos deriesgo, la revacunación no está recomendada.

Cabe resaltar que, tanto para niños, como adolescentes y adultos de riesgo, se reco-mienda la revacunación una única vez y no en intervalos periódicos.

A pesar de esas recomendaciones, la revacunación con la vacuna polisacarídicacontra el Streptococcus pneumoniae todavía es un tema que plantea amplios debates enla literatura. Las principales cuestiones relacionadas con la revacunación derivan de lafalta de datos acerca de la efectividad de esa medida, a la seguridad de la revacunacióny al posible riesgo de que la vacuna polisacarídica induzca tolerancia inmunológica.

Eficacia y efectividadAunque la efectividad de la vacuna Pn23 en la protección contra enfermeda-

des invasivas graves en individuos ancianos previamente sanos y en algunos gru-pos de riesgo (esplenectomizados y enfermos con anemia falciforme) está biencomprobada, todavía persisten dudas acerca de su efectividad para proteger aindividuos que pertenecen a los grupos de alto riesgo, como los pacientes consida, los que presentan elevado grado de comprometimiento inmunológico debidoa neoplasias, tratamientos inmunosupresores y los portadores de enfermedadescrónicas, tales como diabetes, enfermedades renales, reumatológicas, cardiopul-monares y personas sometidas a hemodiálisis o que sufren trasplantes de órganossólidos o de médula.


A pesar de que la vacuna polisacarídica contiene los serotipos responsables de másdel 90% de los casos de enfermedades invasivas por el S. pneumoniae, todavía se des-conocen los títulos protectores contra los diversos serotipos. Se estima que títulos supe-riores a 1,0 mcg/ml sean capaces de conferir protección de larga duración. Tras la vacu-nación, se registra la subida de los títulos de anticuerpos contra los diversos serotipos,con pico entre 4 y 6 semanas, y baja progresiva, a continuación. La desaparición de losanticuerpos está relacionada con los títulos obtenidos tras la vacunación inicial y, comola producción de anticuerpos inducida por la vacuna Pn23 no es uniforme contra todoslos serotipos, es probable que la protección sea más baja contra los serotipos menosinmunogénicos (6B, 18C, 19F y 23F).

QuimioprofilaxisEn pacientes de alto riesgo, como niños con drepanocitosis, asplenia anatómica o

funcional o fístulas de líquido cefalorraquídeo, se recomienda la prevención con peni-cilina V oral (125 mg dos veces al día para los niños menores de 5 años; 250 mg dosveces al día para los niños mayores de 5 años). La edad a la cual puede suspendersela profilaxis es una decisión empírica ya que no se han efectuado estudios sobre estacuestión. Algunos autores proponen continuar la profilaxis de modo indefinido duran-te toda la vida en pacientes con riesgo muy elevado.

La profilaxis antimicrobiana contra la infección neumocócica puede ser de parti-cular utilidad para los niños asplénicos que probablemente no respondan a la vacuna,como son los casos de los niños menores de 2 años de edad o los que reciben quimio-terapia altamente inmunosupresora.

VACUNAS ANTINEUMOCÓCICASDE POLISACÁRIDOS CONJUGADOS

Los polisacáridos, que se comportan como antígenos independientes de lacélula T, se convierten en antígenos T-dependientes cuando se les une o conjugacon una proteína (carrier o transportador). El concurso de la célula T en el recono-cimiento antigénico es crucial ya que se producen células B y T de la memoria, loque confiere al antígeno nuevas propiedades. Las características diferenciales entreeste tipo de vacunas polisacáridas conjugadas y las vacunas de polisacáridos purosse muestran en la Tabla 8.23.

En las vacunas neumocócicas conjugadas, los polisacáridos capsulares de distintosserotipos neumocócicos se unen a proteínas para convertirlos en antígenos T-depen-dientes. Hasta la actualidad existen o están elaborándose vacunas heptavalentes (7 poli-sacáridos conjugados), nonavalentes (9 polisacáridos conjugados) 11-valentes (11 poli-

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Vacunas de polisacáridos puros(VNP23)

Vacunas de polisacáridos conjugados(VNC7V)

Antígenos independientes de la célula T Antígenos dependientes de la célula T

Escasa inmunogenicidad en niños menores de 2 años

Inmunógenas desde los primeros meses de vida

Inducen memoria inmunológica No inducen memoria inmunológica

No dan lugar a respuestas secundarias* Producen respuestas secundarias*

No disminuyen la colonización nasofaríngea Disminuyen la colonización nasofaríngea

MANUAL DE VACUNAS

sacáridos conjugados) que contienen los serotipos que con más frecuencia producenenfermedad invasora en los niños (Tabla 8.24). Las vacunas conjugadas utilizan dis-tintas proteínas transportadoras como CRM197, toxoide diftérico (D), toxoide tetánico(T), y proteína de la membrana externa del H. influenzae no tipable (PD).

Tabla 8.23Diferencias entre las vacunas de polisacáridos puros

y las vacunas de polisacáridos conjugados

* Las respuestas secundarias se producen cuando una persona que ha recibido un antígeno T-dependiente y que, por tanto,ha generado células de memoria, recibe otra dosis del mismo antígeno. Se caracterizan por ser rápidas, preferentementede IgG (a diferencia de las primarias que son más lentas y de IgM), intensas y con mayor avidez por el antígeno.

Tabla 8.24Vacunas antineumocócicas conjugadas en desarrollo

* En algunas de estas vacunas 11-valentes, todos los polisacáridos se conjugan con una proteína de la membrana externade Haemophilus influenzae no tipable (PD), mientras que en otras los polisacáridos de los serotipos menos inmunógenos(6B, 19F, 23F) se conjugan con toxoide diftérico.

Vacuna(Nombre comercial)

Polisacáridos Carrier proteico Laboratorio

7 v CRM197

(Prevenar®)4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F

CRM197 Wyeth

9 v CRM1971, 4, 5, 6B, 9V,

14, 18C, 19F, 23FCRM197 Wyeth

11 v TD1, 4, 5, 7F, 9V,

19F, 23F3, 14, 18C y 6B

Toxoide tetánicoToxoide diftérico

Aventis PasteurMSD

11 PD*1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V,

14, 18C, 19F, 23F

Proteína de membranade Hib no tipable (PD)

Toxoide diftéricoGSK

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Vacuna antineumocócica conjugada heptavalente(Prevenar®) (VCN7V)

Es la única vacuna neumocócica conjugada disponible en la actualidad. Contiene2 mcg de cada uno de los polisacáridos capsulares de los serotipos 4, 9V, 14, 19F, 23Fy del oligosacárido del 18C, 4 mcg del serotipo 6B, 20 mcg del carrier proteicoCRM197, y 0,125 mg de fosfato de aluminio como adyuvante (Tabla 8.25).

Inmunogenicidad, eficacia y efectividad InmunogenicidadEl 90-100% de los lactantes desarrollan títulos ≥ 0,15 mcg/ml tras la administra-

ción de tres dosis de la vacuna neumocócica conjugada heptavalente (VNC7V), a los2, 4 y 6 meses, y entre el 50 y el 90%, dependiendo de los distintos serotipos, alcanzantítulos > 0,1 mcg/ml. La respuesta es desigual de unos serotipos a otros, siendo menoren los serotipos 4, 9V y 23F. Al administrar una dosis de refuerzo, se demuestra unarespuesta secundaria en todos los niños, así como una respuesta inmunitaria en lasmucosas, que no aparece en la primoinmunización. Después de esta dosis, más del 90%de los niños tienen títulos ≥ 1 mcg/ml frente a la mayoría de los serotipos. Sin embar-go, sólo el 70% de los niños alcanzan estos títulos frente al serotipo 4, y sólo el 80%frente al 19F.

En los lactantes prematuros y de bajo peso para la edad gestacional la respuesta ala vacuna neumocócica conjugada heptavalente es similar a la de los niños nacidos atérmino, tanto en porcentaje de seroconvertidos como en la media geométrica del títu-lo de anticuerpos.

Casi el 80% de los niños con infección por el VIH alcanzan títulos ≥ de 1 mcg/ml,aunque la respuesta es inferior a la de los niños sanos. En los escasos estudios realiza-

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Tabla 8.25Vacuna neumocócica conjugada heptavalente disponible comercialmente

Vacuna Composición Presentación Conservación(Laboratorio) Dosis

Prevenar® 2 mcg de cada uno de los Líquida +2º C/+8º C(Wyeth Farma) polisacáridos capsulares de 1 dosis = 0,5 ml Proteger de la luz

los serotipos 4, 9V, 14, 19F23F y del oligosacárido del

serotipo 18C, 4 mcg del serotipo 6B

Proteína CRM197 20 mcgFosfato de aluminio 0,125 mg

MANUAL DE VACUNAS

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dos, la vacuna neumocócica conjugada es más inmunógena que la vacuna de polisacá-ridos simples de 23 serotipos (VNP23).

Cuando la VNC7V se administra con otras vacunas de calendario como la DTPw(DT y tos ferina de células enteras), hepatitis B, y con las vacunas conjugadas frente aHib y meningococo C, no se produce una disminución significativa de los títulos fren-te a ninguno de los antígenos. Sin embargo, cuando se administra conjuntamente conla DTPa (DT y vacuna acelular de tos ferina) y con la vacuna conjugada frente a Hib,los títulos de anticuerpos frente a Hib, toxoide diftérico, toxina pertussis y hemagluti-nina filamentosa disminuyen entre el 30 y el 50%, pero el porcentaje de niños con títu-los superiores a los que se consideran protectores para cada enfermedad no varía, deforma que el descenso no parece tener significación clínica.

La VCN7V no produce el fenómeno de la supresión inmune inducida por elcarrier (disminución o abolición de la respuesta inmune frente a los antígenos vacuna-les cuando el carrier excede una determinada cantidad) cuando se administra con otrasvacunas conjugadas con la misma proteína CRM197.

La administración de la vacuna VNP23 como dosis de recuerdo a niños que han reci-bido las tres dosis de primovacunación con VNC7V produce una respuesta de memoria alos serotipos compartidos por ambas vacunas, al tiempo que se produce una respuesta pri-maria a los antígenos polisacáridos de los serotipos que sólo se encuentran en la VNP23.

EficaciaLa eficacia de la VCN7V para prevenir la enfermedad invasora en niños vacuna-

dos, incluso en los que no han recibido todas las dosis, para los serotipos neumocóci-cos contenidos en la vacuna es superior al 95%, y parece mantenerse a lo largo deltiempo (Tabla 8.26). En los niños prematuros y niños de bajo peso para la edad gesta-cional la eficacia frente a la enfermedad invasora ha sido del 100%.

La eficacia frente a la enfermedad neumocócica no invasora es mucho más baja.En el análisis inicial del estudio Kaiser Permanente, donde se estudiaron 37.868 (lamitad vacunados y la otra mitad grupo control), la VCN7V redujo un 23% las neumo-nías con diagnóstico radiológico en niños menores de 2 años, pero no mostró eficaciaen los niños mayores de esta edad.

La eficacia de la VCN7V frente a la OMA también depende del criterio diagnósti-co, pero es mayor en las formas más graves de otitis. En un estudio en el que el diag-nóstico etiológico se hizo por timpanocentesis, los resultados fueron los siguientes: enla OMA por neumococo cualquier serotipo de neumococo la eficacia fue del 34%; enla OMA producida por serotipos contenidos en la vacuna fue del 57%; y, finalmente,para cualquier etiología de OMA fue del 6%. En el estudio Kaiser la eficacia fue: 7,8%para cualquier episodio de otitis y 24% frente a los tubos de timpanostomía. La efica-cia es mayor frente a los episodios repetidos de otitis, reduciendo un 10% el riesgo detres visitas en un mes.


269

Investigadores Lugar Vacuna Pauta vacunal Parámetro utilizado para Eficacia valorar la eficacia

O´Brien KL EE.UU. 7-valente Pauta vacunal Enfermedad invasora por 82,6 (21,4-et al. (niños 3, 2 o 1 dosis los serotipos vacunales 96,1)

Apache y según la edadNavajos) y una dosis de

refuerzo a los12-15 meses

Klugman KP Sudáfrica 9-valente 6, 10 y 14 Enfermedad invasora 83 (39-97)(Soweto) semanas por serotipos vacunales 67 (19-88)

Enfermedad invasora por 20 (2-35)cepas resistentes a penicilinaNeumonía confirmadaradiológicamente

Black et al. California 7-valente 2, 4, 6 y Enfermedad invasora 97,4 (82,7-9,9)Kaiser conjugada 12 meses por serotipos vacunales 20,5 (4,4-34,0)Permanente con CRM197 Neumonía confirmada 7,8 (5,4-10,2)

radiográficamente 24 (12-35)Episodios de OMA 5,7 (4,2-7,2)Tubos de timpanostomíaPrescripciones deantibióticos por OMA

Eskola et al. Finlandia 7-valente 2, 4, 6 y Cualquier episodio de OMA 6 (-4-16)conjugada 12 meses OMA por serotipos 57 (44-67)con CRM197 contenidos en la vacuna 51 (27-67)

OMA por serotipos 33 (-80-1)cruzados con los de la vacunaOMA por serotiposno contenidos en la vacuna

Grupo de Finlandia 7-valente 2, 4, 6 y OMA confirmada por cultivo 25 (11-37)estudio FinOM conjugada 12 meses OMA por serotipos 56 (44-66)(no publicado) con OMPC contenidos en la vacuna No eficacia

Cualquier tipo de OMADagan et al. Israel 9-valente 2, 4 y 6 meses Infecciones de vías 15 (4-24)

12-35 conjugada respiratorias altas 16 (2-28)meses en con CRM197 Infecciones de vías 17 (-2-33)guardería respiratorias bajas 15 (13-21)

OMADías de uso antibióticos

Tabla 8.26Ensayos clínicos sobre la eficacia de las vacunas neumocócicas conjugadas

Efecto de las vacunas neumocócicas conjugadas en la colonización nasofaríngeaVarios estudios han demostrado que las vacunas neumocócicas conjugadas dis-

minuyen alrededor de un 50% la tasa de colonización nasofaríngea por serotiposcontenidos en la vacuna. Sin embargo, el nicho ecológico creado por la desapari-ción de los serotipos vacunales es inmediatamente ocupado por otros serotipos

diferentes, de forma que la tasa de colonización nasofaríngea neumocócica final novaría. Un hallazgo importante es que la vacunación de los niños reduce también,de forma notable, la tasa de colonización nasofaríngea neumocócica de los adultosque conviven con ellos, lo que podría suponer, a su vez, una reducción de la enfer-medad neumocócica en estos últimos. La vacunación de niños que asisten a guar-dería también se acompaña de una disminución de colonización por serotipos con-tenidos en la vacuna en sus hermanos.

No es fácil calibrar la importancia de reducción de la colonización nasofaríngeapor la VCN7V pero, como se demostró con las vacunas conjugadas frente a Hib, esmuy probable que sea uno de los factores que contribuyen a que la vacuna proporcio-ne inmunidad de grupo. Por otra parte, como quiera que las resistencias bacterianas seasocian de manera prominente –el 85% en España– a algunos serotipos vacunales (6B,9V, 14, 19F y 23F) es esperable un efecto beneficioso de la vacuna en la reducción delas mismas. Existe la preocupación de que en el futuro pueda producirse un incremen-to de las infecciones producidas por los serotipos neumocócicos no contenidos en lavacuna. Sin embargo, en la OMA sí se produce un aumento de hasta el 33% de loscasos producidos por serotipos no contenidos en la vacuna.

Efectividad La VNC7V ha producido una importante disminución de enfermedad invasora

neumocócica en las poblaciones donde se ha introducido la vacunación universal. Enun seguimiento realizado por los CDC, en varias áreas de distintos estados de EE.UU.,con una población de 16 millones de personas se ha demostrado una caída de la inci-dencia desde 24,3 casos/100.000 personas en 1998 y 1999 (periodo anterior a la vacu-na) a 17,3 en 2001 (la vacuna fue introducida en la segunda mitad de 2000). La mayordisminución se produjo en niños menores de 2 años, con una caída del 69% en la enfer-medad invasora neumocócica (78% para los serotipos contenidos en la vacuna). Sinembargo, también se produjo una reducción de la enfermedad invasora en personas novacunadas (32% en adultos de 20 a 39 años, 8% en los de 40-64 años, y 18% para losde 65 o más años de edad), lo que demuestra que la VCN7V genera inmunidad degrupo. Estos cambios se produjeron a pesar de que muchos niños no fueron totalmen-te vacunados, y son similares a los encontrados en un seguimiento realizado en el Nortede California en el estudio del Grupo Kaiser Permanente. Este grupo demostró que 12meses después de que se iniciara la vacunación con la VNC7V, la magnitud en lareducción de la enfermedad invasora por serotipos vacunales (87,3%) fue más alta quela reducción esperada si la vacuna protegiese sólo a los niños vacunados (56%). Lareducción de enfermedad invasora en personas no vacunadas fue un 18% (58% entrelos 20 y 39 años; 14% en los mayores de 60% años). La disminución de la incidenciade enfermedad invasora por los serotipos contenidos en la vacuna no se acompañó deun incremento de los casos producidos por serotipos no vacunales.

MANUAL DE VACUNAS

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Tabla 8.27Ensayos clínicos sobre la eficacia de las vacunas neumocócicas conjugadas

Edad a la primeradosis (meses)

Serie primaria Dosis adicionales

2-6 meses3 dosis separadas porintervalos de 2 meses*

1 dosis a los 12-15 meses

7-112 dosis separadas porintervalos de 2 meses*

1 dosis a los 12-15meses**

12-232 dosis separadas porintervalos de 2 meses***

24-59Niños sanos

Niños con drepanocitosis,asplenia, infección por el VIH, enfermedadescrónicas, einmunodepresión****

1 dosis

2 dosis separadas porintervalos de 2 meses

* En niños vacunados antes del año de edad, el intervalo mínimo entre dosis es 4 semanas.** La dosis de refuerzo se debería administrar al menos 8 semanas después de que se haya completado la serie primaria.

*** El intervalo mínimo entre dosis es 8 semanas.**** Estas recomendaciones no incluyen niños con trasplante de células progenitoras.

Calendario vacunal, posología y vías de administración La VCN7V se administra por vía intramuscular. Puede administrarse simultánea-

mente con las otras vacunas del calendario vacunal, pero en distinto sitio de inyección. Desde el año 2000, en los Estados Unidos, la Academia Americana de Pediatría

recomienda la vacunación de todos los niños menores de 2 años, según un esquema devacunación que incluye una primoinmunización de tres dosis, a los 2, 4 y 6 meses, yuna dosis de refuerzo a los 12-15 meses. Cuando la inmunización se comienza mástarde, se utilizan menos dosis (Tabla 8.27).

También se recomienda en niños de 24-59 meses de edad con enfermedades sub-yacentes (Tabla 8.28) y se aconseja considerar la vacunación en niños que asisten aguardería. En los niños de 24-59 meses con enfermedades subyacentes se recomiendandos dosis de VCN7V separadas por un intervalo de 2 meses, seguida por la administra-ción de una dosis de VNP23 al menos 2 meses más tarde (Tabla 8.29). Los niños quehan sufrido una meningitis u otra infección invasora deben ser vacunados, particular-mente si tienen enfermedades que les confieren mayor riesgo, ya que aunque las infec-ciones secundarias son raras, son posibles.

Edad Dosis previa Recomendaciones

≤ 23 meses Ninguna VCN7V como en la tabla 11

24-59 meses 4 dosis de VCN7V

1 dosis de VNP23, como mínimo 6-8 semanas des-pués de la última dosis de VCN7V

1 dosis de 23PS 3-5 años después de la primera dosis de VNP23

24-59 meses 1-3 dosis de VCN7V

1 dosis de VCN7V

1 dosis de VNP23 como mínimo 6-8 semanas después de la última dosis de VCN7V


24-59 meses 1 dosis de VNP23

2 dosis de VCN7V separadas 6-8 semanas, comenzando, como mínimo 6-8 semanas después de la dosis de VNP23


24-59 meses Ninguna

2 dosis de VCN7V, separadas 6-8 semanas

1 dosis de VNP23 como mínimo 6-8 semanas después de la última dosis de VCN7V


MANUAL DE VACUNAS

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Tabla 8.28Recomendaciones para la inmunización con la vacuna neumocócica conjugada

7-valente (VCN7V) o de 23 polisacáridos (VNP23) para niños de alto riesgo,dependiendo del estado previo de vacunación


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Tabla 8.29Recomendaciones de la Academia Americana de Pediatría y del Advisory

Committee Immunization Practices (ACIP) sobre el uso de la vacuna neumocócica conjugada heptavalente (VCN7V) en lactantes y niños

• Todos los niños ≤ 23 meses.• Niños de 24-59 meses con las siguientes alteraciones:

– Anemia de células falciformes y otras hemoglobinopatías, asplenia congénita o adquiri-da, y disfunción esplénica.

– Infección por el VIH.– Estados de inmunodepresión.– Inmunodeficiencias congénitas: de células B, de células T, deficiencias del complemento

y trastornos fagocíticos con excepción de la enfermedad granulomatosa crónica.– Fracaso renal y síndrome nefrótico.– Enfermedades tratadas con terapia inmunosupresora o radiación: enfermedades malig-

nas, leucemias, linfomas, enfermedad de Hodgkin, trasplantes de órganos sólidos.• Enfermedades crónicas:

– Enfermedad cardiaca crónica, sobre todo enfermedad cianótica congénita e insuficienciacardiaca.

– Enfermedad pulmonar crónica, excluyendo asma a menos que esté tratado con dosisaltas de esteroides.

– Fístulas del espacio subaracnoideo.– Diabetes mellitus.

• Niños de 24-59 meses de edad con prioridad a:– Niños de 24-35 meses.– Niños nativos de Alaska o descendientes de indios.– Niños descendientes de africanos-americanos.– Niños que asisten a guarderías.

Niños en los que se recomienda la VCN7V

Niños en los que debería ser considerada la vacunación con VCN7V

La Organización Mundial de la Salud (OMS) recomienda la inclusión en los calen-darios rutinarios de la conjugada de 7 serotipos cuando: a) el control de la enfermedadinvasora sea una prioridad de salud pública; b) cuando sea apropiada la cobertura delos serotipos vacunales, y c) cuando sea factible económica y programáticamente.

Efectos adversosLas reacciones locales tras la vacunación con VCN7V son menos frecuentes que

tras la vacunación con DTPw, pero algo más frecuentes que tras la vacunación con

MANUAL DE VACUNAS

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DTPa u otras vacunas incluidas en el calendario vacunal. Las más frecuentes son lasreacciones locales en el sitio de la inyección: eritema, 16-18%; induración: 10-20%;dolor, 18-24%. Entre las reacciones sistémicas destaca la fiebre ≥ 38º C, que aparece enaproximadamente el 15% tras la primera dosis, y el 20% tras las dosis siguientes, en losdos primeros días después de la vacunación. La VNC7V no se ha asociado a aumentode convulsiones ni otras alteraciones neurológicas. La reactogenicidad de la vacuna enprematuros es similar a la de los niños a término, aunque el enrojecimiento y la indura-ción local tras la tercera dosis son algo más frecuentes que en niños a término.

Precauciones y contraindicacionesHipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes, o al

toxoide diftérico.

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278

VACUNA CONTRA LA RABIA

Introducción

Encefalitis viral aguda, mortal, que puede afectar a todos los mamíferos. Se trans-mite generalmente por la saliva de animales portadores del virus de la rabia. Presentauna distribución mundial.

Epidemiología

Animales salvajes y domésticos. El virus presente en la saliva es transmitido pormordeduras o por lamidos sobre mucosas o heridas abiertas. En zonas geográficas endonde la rabia es endémica, la mordida por perro es la principal forma de transmi-sión. Otras formas menos frecuentes de transmisión se realizan por aerosol (en labo-ratorios de cultivo de virus rábico o en grutas repletas de murciélagos infectados porel virus) o a través de trasplantes de tejidos infectados. Recientemente se han repor-tado 2 casos de rabia relacionados con la ingesta de leche de animales infectados.

El periodo de incubación varía entre 5 días hasta más de un año, pero el promedioes de 2 meses, lo cual está en relación con la magnitud de la herida, el sitio anatómicoen donde ocurrió la lesión y la carga viral inoculada.

IncidenciaDistribución mundial. La OMS describe alrededor de 1.000 muertes al año, aunque se

estima como cifra real alrededor de 30.000 casos al año. Los movimientos poblacionalesentre áreas geográficas juegan un papel importante en la aparición de casos.

Incidencia en LatinoaméricaEl promedio de casos anuales registrados de rabia humana ha permanecido con

escasa variación en la última década. Así, en el año 1995 se reportaron aproximada-mente 150 defunciones por rabia en Latinoamérica, aun cuando es probable que lascifras reales sean mayores.

Los países latinoamericanos con mayor riesgo de adquirir rabia humana son: Bolivia,Ecuador, El Salvador, Guatemala y Paraguay. Países con menos de 3 casos anuales derabia son: Argentina, Belice, Chile, Costa Rica, Honduras, Panamá y Uruguay.

El examen de las fuentes de infección revela que los perros son responsables del80% a 85% de los casos de rabia humana, seguido en orden de importancia por losmurciélagos (7%), gatos (4%) y animales salvajes (5%), incluidos en este grupo mapa-ches, monos, coyotes y zorros. El modo de transmisión de rabia en Latinoaméricadifiere marcadamente de lo que ocurre en Estados Unidos donde la mayor parte de loscasos se relacionan a exposición a murciélagos (quirópteros). Sin embargo, en los últi-mos años se ha observado una tendencia a mayor número de casos en Latinoamérica


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transmitidos por quirópteros hematófagos. En este sentido, en Perú y México, más del70% y 25% de los casos de rabia humana, respectivamente, se han relacionado a trans-misión por quirópteros.

Agente etiológico

El virus de la rabia es un miembro del género Lyssavirus, de la familiaRhabdoviridae. Es un virus de tipo ARN. Las partículas víricas tienen forma de bala, conuna longitud de 180 nm y un diámetro de 75 nm. Cada partícula tiene “nucleocápside”en forma helicoidal que está rodeada de membrana bilipídica. Sobre la superficie exte-rior hay proyecciones de 10 nm. El virus rábico posee cinco proteínas principales: unapolimerasa de ARN dependiente de ARN (proteína L; 190 kDa), una glicoproteína desuperficie (proteína G; 65 a 80 Kda), una nucleoproteína (proteína N; 58 a 60 Kda), unafosfoproteína (NS o M1; 35 a 40 Kda) y una matriz proteica (M o M2; 22 a 25 Kda).

El género Lyssavirus de la familia Rhabdoviridae está compuesto, además delvirus de la rabia, por otros cinco serotipos o genotipos que comparten altos niveles dehomología en la secuencia de aminoácidos y nucleótidos, y que pueden causar unaencefalitis que es indistinguible de la encefalitis rábica. Al momento actual, menos de10 casos han sido reportados en el mundo de encefalitis atribuida a serotipos no rábi-cos del género Lyssavirus. Exceptuando al virus Mokola, la inmunización antirrábicadesencadena una protección marginal frente a los otros integrantes de la familiaLyssavirus. La importancia de los Lyssavirus no rábicos desde el punto de salud públi-ca no se puede dimensionar al momento actual, pero si los reservorios se expanden ocambian puede que se requieran nuevas vacunas antirrábicas.

Descripción clínicaLas manifestaciones clínicas neurológicas consisten en copiosa salivación, piloe-

rección, alucinaciones, desorientación, ansiedad, miodema en sitios de percusión(como deltoides y muslo), crisis convulsivas, rigidez de nuca, parálisis y crisis de hipe-ractividad. En ocasiones el enfermo está consciente, conoce la naturaleza de su enfer-medad y puede sufrir agitación extrema. En la evolución aparecen espasmos diafrag-máticos con hidrofobia, disfunción respiratoria y circulatoria y se puede llegar a esta-do comatoso de pronóstico grave. En esta fase, la muerte ocurre a los pocos días, puesen este estadio de afectación del SNC el virus neurotrópico no puede ser ya neutraliza-do por los anticuerpos específicos.

Los análisis de laboratorio muestran leucocitosis y aumento de urea y sodio. Elpersonal asistencial debe quedar advertido del riesgo potencial de contaminación desdelas secreciones del paciente (usar gafas, mascarillas y guantes). Por el riesgo de trans-misión, no deben usarse para trasplantes los órganos ni córneas provenientes de pacien-

MANUAL DE VACUNAS

280

tes con enfermedad neurológica de diagnóstico dudoso. En este sentido, trasplantes decórneas provenientes inadvertidamente de pacientes con encefalitis rábica han causadola enfermedad en los receptores.

La identificación de la etiología rábica puede ser pre-mortem o post-mortem. Enel primer caso, en los primeros días de clínica pueden identificarse antígenos del virusrábico por inmunofluorescencia directa (IFD) en impresiones de biopsias de piel de lanuca con folículos pilosos que contengan nervios periféricos. La identificación de antí-geno rábico en impresiones de la córnea del paciente es menos sensible (< 30% de loscasos). Si las muestras no se analizan inmediatamente, deben refrigerarse.

También pueden tomarse muestras de saliva y de LCR para cultivo viral en líneascelulares, aunque puede no detectarse el virus aun en casos clínicamente evidentes. Lasensibilidad del cultivo viral en muestras de saliva de casos clínicos se aproxima al60%. La utilización de las técnicas de biología molecular ha incrementado sensible-mente la capacidad diagnóstica pre-mortem en los casos sospechosos, llegando la sen-sibilidad de la reacción de polimerasa en cadena al 100%.

Diagnóstico “indirecto” mediante la demostración de anticuerpos específicosneutralizantes a partir de suero o LCR de no vacunados, mediante test en el ratón(MNT Mouse Neutralization Test) o por la “Prueba rápida de inhibición focal defluorescencia” (RFFIT-test), ya que esta última es igual de sensible pero más rápida.También se puede hacer con un test ELISA frente a la glucoproteína. Sin embargo,la presencia de anticuerpos específicos se demuestra sólo en el 50% de los casos.

La identificación post-mortem de la etiología tiene interés en esta patología por lasconsecuencias de vacunación a otros posibles contactos. El diagnóstico habitualmentese basa en la demostración de antígenos por IFD en impresiones, frotis o seccionescongeladas del tejido cerebral del hipocampo (astas de Ammón) o del tallo encefálicoo del cerebelo.

Cultivos de las muestras sobre líneas celulares de neuroblastoma murino(NAC-1.300), que dan resultados en dos días, o en ratones lactantes (< 3 días deedad) inoculados intracerebralmente, que lo hacen en 10-15 días. Nuevamente, lastécnicas de biología molecular han incrementado sensiblemente la sensibilidad deldiagnóstico post-mortem.

Vacunas contra la rabia

La primera vacuna antirrábica utilizada fue preparada por Louis Pasteur en 1885,utilizando una cepa viral atenuada (“virus fijo”) tras sucesivos pasajes intracraneanosen animales de laboratorio (conejos) y obtenida de médula espinal de conejos.

La segunda generación de vacunas antirrábicas surgieron en el primer cuarto delpresente siglo y fueron las de tipo Fermi, Semple o Hempt (grupalmente conocidascomo vacunas tipo Semple). Este tipo de vacunas antirrábicas se obtienen de cerebro


281

de animales adultos, utilizando como método de inactivación viral al fenol. El esque-ma de inmunización postexposición con vacunas tipo Semple requiere la utilización de14 a 21 dosis vacunales, administradas diariamente con 2 dosis de refuerzo. La utiliza-ción de esta generación de vacunas se acompaña de complicaciones neurológicas enuna incidencia que varía entre 1 por 500 a 1 por 5.000 tratamientos, debidas principal-mente a la presencia de residuos de mielina en los productos vacunales que generan enel huésped una respuesta inmune que puede producir una enfermedad desmielinizante.A pesar de sus efectos colaterales, por su bajo costo de producción, las vacunas tipoSemple se siguen utilizando en amplias áreas geográficas del mundo. Sin embargo, enLatinoamérica estas vacunas ya se han desechado.

En el ser humano no deberán emplearse vacunas antirrábicas atenuadas. El Comitéde Expertos de la OMS ha reiterado que se deben abandonar las de tejido cerebral porsu poder encefalitógeno.

Tipos de vacunas existentes en Latinoamérica

I. Vacunas antirrábicas producidas en cultivos celulares

a) Vacuna antirrábica producida en células diploides humanas (HDVC)Esta vacuna (Pasteur-Merieux Serums and Vaccines) se presenta en frasco/vial de

vacuna liofilizada conteniendo una dosis vacunal, con una jeringa de 1 ml de agua des-tilada como diluyente.

Esta vacuna es preparada actualmente a partir del virus rábico fijo de la cepaPITMAN-MOORE PM 1503-3M (ATCC-VR320) y propagada en cultivo de célu-las diploides humanas MRC-5. Está inactivada por beta-propionolactona. Lapotencia es de 2,5 UI/ml. Contiene como aditivos y conservantes trazas de albúmi-na de suero bovino y 150 mcg como máximo de neomicina. En seco tiene colorblanco crema y al reconstituirse toma color rosado/rojo (indicador rojo fenol). Lasvariaciones de color no alteran su inocuidad ni eficacia. Debe inyectarse inmedia-tamente después de la reconstitución, y en todo caso antes de una hora. Debenseguirse estrictamente las indicaciones contenidas en el prospecto del laboratoriofabricante.

Se ha de conservar en refrigerador entre +2 ºC y +8 ºC, sin congelar. Debe evi-tarse la exposición a la luz. Tiene validez hasta la fecha de caducidad (un año desdesu producción).

Eficacia e inmunogenicidad. La eficacia e inmunogenicidad son excelentesen estos preparados vacunales que protegen frente al virus rábico y frente a losserotipos Duvenhage de la rabia de murciélagos insectívoros. En la serie primariase alcanzan títulos de anticuerpos específicos en el 100% de los vacunados, acep-tando la OMS títulos válidos por encima de 0,5 UI/ml. El CDC acepta como nive-

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les protectores títulos de anticuerpos neutralizantes de 1/5 o mayores por la prue-ba rápida de inhibición de focos fluorescentes en cultivo celular (PRIFF) despuésde 3-4 semanas desde el inicio de la serie básica.

Suelen mantenerse títulos significativos durante dos años. En casos de niñoscon inmunosupresión a los que debe vacunarse, se deben determinar los títulos deanticuerpos al término de la serie primaria de vacunación para decidir la necesidadde dosis adicionales de refuerzo vacunal.

Reacciones adversas. Con la vacuna HDCV son raras las reacciones en losniños. En general, pueden ser locales (25%): dolor, eritema, prurito o edema dis-creto de 24-48 horas de duración en el sitio de aplicación de la vacuna, o sistémi-cas (20%): cefalalgia, náuseas, mialgias. Las complicaciones neurológicas secifran en 1/150.000 ó 1/500.000 dosis aplicadas, como el síndrome de Guillain-Barré (habitualmente de buena evolución y pronóstico) o cuadros focales neuroló-gicos transitorios, aunque no se ha establecido finalmente una relación causal entrelas vacunas de cultivo celular humano (HDCV) y las reacciones adversas graves.Ocasionalmente se han descrito reacciones leves parecidas a las de hipersensibili-dad con las dosis de refuerzo. En el 1% de casos puede aparecer fiebre discretadurante 24 horas, con ligera astenia.

Se han descrito reacciones mediadas por inmunocomplejos al recibir dosis derefuerzo de HDCV al cabo de 2-21 días, con urticaria generalizada, artralgia, angioe-dema, fiebre y malestar general. Este cuadro es raro en niños que se vacunan como pri-movacunación.

Puede haber reacciones anafilácticas por HDCV en una por cada 10.000dosis aplicadas.

Ante cualquier complicación seria por HDCV, siempre y cuando siga indica-da la aplicación de vacuna antirrábica, se puede cambiar al preparado vacunaladsorbido (RVA) con el mismo esquema.

b) Vacuna antirrábica producida en células Vero (Verorab)Esta vacuna (Pasteur-Merieux Serums and Vaccines) se presenta como fras-

co/vial de vacuna liofilizada conteniendo una dosis vacunal, con una jeringa con0,5 ml de diluyente (solución de cloruro de sodio al 0,4%). Esta vacuna tiene unapotencia igual o mayor de 2,5 UI por dosis (Test de potencia de la NIH).

Esta vacuna consiste en una suspensión estabilizada y liofilizada de virus rábicofijo de la cepa Waistar PM/WI 38-1503-3M, obtenida en cultivo celular de célulasVero. El virus está inactivado con beta-propionolactona. La vacuna presenta trazas deestreptomicina y neomicina, por lo que deberá tenerse precaución en personas alérgi-cas a estas drogas.

La estabilidad de esta vacuna es particularmente buena. A 4º C es estable porlo menos durante 5 años, a 37º C por lo menos durante 3 años, y se ha referido que


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incluso a 45º C es estable por lo menos durante 1 año, lo que lo hace atractivo yseguro su uso en países tropicales. A pesar de esta buena estabilidad, se recomien-da almacenar la vacuna refrigerada entre +2º C y +8º C.

Inmunogenicidad. La inmunogenicidad de esta vacuna es igualmente buena.La seroconversión se obtiene en el 100% de los casos a los 14 días del inicio de lavacunación, con niveles detectables a los 7 días. Como sucede con cualquier otravacuna, la respuesta inmune en niños inmunosuprimidos es impredecible, por lo queen estos casos deberá determinarse el título de anticuerpos tras la serie vacunal.

Reacciones adversas. La vacuna antirrábica preparada en células Vero esgeneralmente bien tolerada. Los efectos adversos son esencialmente locales.Se han reportado dolor en el sitio de la inyección (7% a 33%), eritema (<1%-13%), induración (4%), prurito local (1%), adenopatía regional (0,5%). Entrelas reacciones sistémicas, se han reportado fiebre entre el 0,4% a 5%, cefalea(0,5% a 2%), astenia (4%) y exantema (4%).

Contraindicaciones. Dado el curso inevitablemente fatal de la rabia, no exis-ten contraindicaciones a la aplicación como tratamiento postexposición de la vacu-na preparada en células Vero. En casos de embarazo, son preferibles al igual quela HDVC a las vacunas preparadas en tejido nervioso. No se han reportado mal-formaciones relacionadas a la vacuna en recién nacidos, cuando a la madre se leadministró esta vacuna. En caso de su uso como prevención preexposición, debe-rán considerarse las usuales contraindicaciones a cualquier inmunización.

Deberá usarse con precaución en casos de alergia a neomicina, estreptomicinay/o polimixina, pero aun en estos casos no deberá contraindicarse si se requieretratamiento postexposición.

II. Vacuna antirrábica purificada producida en embrión de pato (Lissavac,Laboratorios Berna, Suiza)

Esta vacuna es preparada con la cepa Pitman-Moore (PM) del virus rábico. El virus se propaga en pasajes sucesivos en huevos embrionados de pato. Al nivel delpasaje 12 a 13, el virus crece rápida y reproduciblemente en altos niveles en los hue-vos embrionados de pato, sin afectar su crecimiento o influir en su mortalidad.

El procedimiento de preparación vacunal permite la remoción de más del 99% delmaterial proteico extraño, carece de proteína básica de mielina, lo cual hace que la pre-paración vacunal sea altamente purificada e inmunogénica. El virus está inactivado conbeta-propionolactona.

Se presenta como frasco/vial de vacuna liofilizada conteniendo una dosis vacunal.El material liofilizado se reconstituye con 1 ml de agua destilada estéril. La vacunacontiene trazas de estreptomicina, cloranfenicol y tiomerosal es adicionado como pre-servativo. La vacuna deberá mantenerse refrigerada hasta su uso entre 2º C y 8º C.

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La vacuna debe administrarse por vía intramuscular. Puede administrarse igualmentepor vía intradérmica como se mencionará en el apartado de profilaxis.

Esta vacuna posee, al igual que las vacunas producidas en cultivos celulares, unaexcelente inmunogenicidad y los títulos de anticuerpos antirrábicos desencadenados enrespuesta a esta vacuna son similares a los obtenidos con la vacuna HDVC.

Reacciones adversas. La vacuna Lissavac posee una buena tolerancia. Las reac-ciones locales como eritema e induración en el sitio de la inyección se han reportadoen el 10% a 15% de los casos. El dolor local, sin embargo, es más frecuente que elobservado con las vacunas producidas en cultivos celulares. Las reacciones sistémicas,al igual que las vacunas producidas en cultivos celulares, son raras.

III. Vacuna inactivada obtenida por propagación del virus rábico en embrión depollo (PCEC) (RabAvert, CHIRON Corporation).Vacuna liofilizada obtenida por crecimiento de la cepa Flury LEP, obtenida de

American Type Culture Collection, en cultivo primario de fibroblastos de pollo. Lapotencia de una dosis (1 ml) equivale a 2,5 UI de antígeno rábico. Aprobada en 1997 porFDA para ser utilizada como profilaxis pre y post exposición.

La vacuna debe ser almacenada a 2º a 8º C. Una vez reconstituida, debe ser utiliza-da inmediatamente, ya que no contiene preservativos.

Indicaciones1. Preexposición: 3 dosis de 1 ml: día 0, 7 y 21 a 28 días.2. Postexposición: 5 dosis de 1 ml: día 0, 3, 7, 14 y 28.

AdministraciónIntramuscular, en deltoides.

Reacciones adversasEritema, dolor, induración en el sitio de colocación. Sintomas generales, como cefa-

lea, astenia, fatiga, fiebre, mialgias y artralgias.En raros casos, trastornos neurológicos y neuroparaliticos.

IV. Vacunas antirrábicas producidas en tejido nervioso de animales (VacunaFuenzalida-Palacios)La vacuna cerebro de ratón lactante (CRL) es una suspensión de cerebro ratón lac-

tante (menos de 1 día de vida) que se infecta con 3 cepas distintas del virus rábico:CVS, 51 y 91. La primera es una cepa adaptada al laboratorio descendente de la queoriginalmente aisló Pasteur, y las otras dos cepas son de origen canino y humano, res-pectivamente. El virus está inactivado con luz ultravioleta o beta-propionolactona, pro-cedimientos que actúan sobre el ácido ribonucleico viral.

La vacuna se presenta en concentraciones del 1% o 2% de cerebro ratón lactante,de lo cual resulta que la dosis es de 1 cc o 2 cc según la concentración vacunal. La vacu-na se administra por vía subcutánea y deberá permanecer refrigerada entre 4º C y 8º C.


285

Reacciones adversasLa vacuna CRL, como se elabora en tejido nervioso, posee efectos adversos que resul-

tan principalmente de la presencia de mielina en el preparado vacunal, la cual desencadenala formación de anticuerpos que pueden reaccionar contra la mielina del paciente inocula-do. Esto da lugar a que se desencadenen complicaciones neurológicas postvacunales, queson principalmente del tipo desmielinizante. Se estima que ocurre un accidente neurológi-co grave postvacunal cada 8.000 a 24.000 tratamientos con vacuna CRL.

Entre las complicaciones neurológicas se han observado el Síndrome de Guillain-Barré, parálisis ascendente de Landry y encefalitis. Estas complicaciones suelen apa-recer alrededor de los 7 a 10 días del inicio de la vacunación, coincidiendo con la for-mación y liberación al torrente circulatorio de anticuerpos antimielina. Tan pronto setenga conocimiento de un cuadro compatible con una reacción neurológica postvacu-nal grave, deberá interrumpirse inmediatamente el uso de esta vacuna, y si el caso ame-rita, cambiar el esquema de vacunación utilizando las vacunas elaboradas con cultivosde tejidos. El diagnóstico diferencial deberá hacerse con la encefalitis rábica. La com-binación de signosintomatología encefálica y medular deberá orientar a que se trata deun accidente postvacunal, mientras que las manifestaciones encefálicas exclusivassugieren una encefalitis rábica. En la Tabla 8.30 se indican algunas características clí-nicas, del LCR y de métodos auxiliares del diagnóstico, que permiten una diferencia-ción pre-mortem de la encefalitis postvacunal de la encefalitis rábica.

V. Otras vacunas no disponibles al momento actual en Latinoaméricaa) Vacuna propagada en células diploides de pulmón de feto de mono Rhesus

(RVA)Esta vacuna se obtiene a partir de la cepa de virus rábico Kissling. Es una

vacuna adsorbida. Se presenta en forma líquida. Junto al HDVC, son la únicasaprobadas para uso humano en Estados Unidos de Norteamérica.

b) Vacuna inactivada obtenida por propagación del virus rábico en células deriñón de perro.

Indicaciones para el uso de las vacunas antirrábicas

Profilaxis postexposiciónLas recomendaciones expresadas aquí representan una guía general orientadora, y

en caso de duda o de situaciones no previstas, el pediatra debe consultar con él o losexpertos locales en el tema.

Tipo de exposiciónLa rabia es transmitida sólo cuando el virus rábico es introducido en el organismo,

habitualmente a través de heridas en la piel o menos frecuentemente a través de las

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membranas mucosas. Si no ha habido exposición, el tratamiento postexposición no esnecesario. Se definen dos categorías de exposición: a través de mordeduras y aquellasno mediadas por mordedura.

Exposición por mordedura. Toda penetración de la piel por el diente de un animalconstituye una exposición de este tipo. Las mordeduras en la cara y en las manos sonlas de mayor riesgo.

Exposición no mediadas por mordeduras. La contaminación de abrasiones y heri-das abiertas en piel o membranas mucosas con saliva u otro material potencialmenteinfeccioso (tal como tejido cerebral) de un animal rabioso constituyen exposiciones deeste tipo. Contactos con sangre, orina o heces de animales con rabia no constituyenfuentes de infección y no son indicaciones de profilaxis.

Otras formas infrecuentes de exposición no mediadas por mordeduras representanla exposición por vía aérea en ambientes con altas concentraciones del virus rábico

Tabla 8.30

Encefalitis postvacunal Encefalitis rábica

Síntomas neurológicos Signos y síntomas de nervios Signos y síntomas del troncoperiféricos y centrales, de la cerebral y del mantomédula, cerebelo, tronco

Síntomas cardinales Hipotonía muscular bilateral, Arreflexia bilateralHemiparesias con asimetríaHidrofobiaPersistencia de la lucidez

LCR Normal o poco aumentada Normal o poco aumentadaCelularidad (Mononucleares) (Mononucleares)

Proteína Muy aumentada (>500 mg/dl) Normal o pocoaumentada (> 100 mg/dl)

Anticuerpos Ausentes o en títulos bajos Presentes en títulosantirrábicos altos (puede ser negativo en

la primera semana

EEG Ondas lentas polimorfas Ondas lentas (delta) bilateralesde alto voltaje, difusas, de gran amplitud,con salvas rítmicas principalmente en lóbulo frontal

EMG Signos de denervación Normalparcial sin fibrilación y disminución de la velocidad de conducción

Biopsia de cuero Normal Corpúsculo de Negri cabelludo (bulbo piloso)


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(como ocurriría en grutas infestadas por murciélagos o en laboratorios donde se traba-ja con el virus rábico) o a través de trasplantes de órganos (ejemplo, córnea) provenien-tes de pacientes que murieron de rabia.

Manejo del paciente con mordedura de animales1. Limpieza y lavado vigoroso de la herida, con abundante agua.2. Lavado quirúrgico de la herida.3. Profilaxis inmunológica:

3.1. Inmunización artificial pasiva.3.2. Inmunización artificial activa.

4. Cuando esté indicado, aplicar profilaxis antitetánica y tratamiento contrainfecciones bacterianas.

5. No se recomienda suturar o cerrar la herida, salvo que sea estrictamente necesario.

Tratamiento local de las heridasEn todos los casos de mordedura o rasguño, o cualquier otro tipo de contacto con mate-

rial potencialmente infeccioso para la rabia, deberá procederse a un vigoroso y enérgicolavado de las heridas y abrasiones con agua y jabón. Esta medida muy simple se ha demos-trado en estudios en animales que reduce marcadamente la probabilidad de adquirir rabia.El lavado deberá seguirse de aplicación de alcohol al 70%, tintura de yodo o solucionesiodadas, o compuestos de amonio cuaternario al 0,1%. Igualmente se proveerán las medi-das de profilaxis antitetánica y de infección bacteriana secundaria. Si es posible, se deberáretrasar las suturas de las heridas. Sin embargo, la decisión de suturar las heridas depende-rá de factores estéticos y del potencial riesgo de infección bacteriana.

Gammaglobulina hiperinmune antirrábicaLa gammaglobulina hiperinmune antirrábica (GHA) o suero antirrábico se dispone

de dos tipos: la de origen humano y la de origen equino. Proporcionan anticuerpos espe-cíficos contra el virus rábico hasta que el paciente responda activamente a las vacunascon la producción de anticuerpos. La gammaglobulina idealmente debe ser administra-da inmediatamente luego de la exposición; sin embargo, si ello no fuera factible, podráadministrarse hasta los 7 días postadministración de la primera dosis de vacuna antirrá-bica. Mas allá de esta fecha ya no se recomienda, pues se presume que al final de la pri-mera semana empiezan a aparecer los anticuerpos desencadenados por la vacuna.

El suero antirrábico humano se presenta en viales de 2 ml conteniendo 300 UI degammaglobulina específica. Se disponen en Latinoamérica el Imogan Rabies (Pasteur-Merieux Serums and Vaccines) y el Rabuman (Laboratorios Berna, Suiza). El sueroantirrábico de origen equino (actualmente no se recomienda su uso por la alta frecuen-cia de efectos secundarios) se presenta en viales de 5 ml conteniendo 1.000 UI (PasteurAntirabies Serum, Pasteur-Mérieux Serums and Vaccines). Los sueros antirrábicosdeberán conservarse entre +2 ºC y +8 ºC.

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La dosis recomendada de gammaglobulina antirrábica humana es de 20 UI/kp y dela equina de 40 U/kp, para todos los grupos de edad. La gammaglobulina deberá admi-nistrarse en todos los sitios de heridas. Cuando existen heridas múltiples y el volumendel suero antirrábico resultare insuficiente para la infiltración de todos los sitios, puedediluirse previamente el suero de tal forma a tener un volumen que asegure la infiltra-ción de todos los sitios. Esta recomendación representa un cambio con respecto ala previa, de administrar la mitad en el sitio de la mordedura y la otra mitad enla región glútea o deltoidea. No se recomienda una mayor dosis de la indicada, pues-to que puede suprimir la producción activa de anticuerpos en respuesta a la vacuna.Nunca deberá administrarse la gammaglobulina en la misma jeringa que la vacuna nien el mismo sitio anatómico de su aplicación. El uso del suero antirrábico está con-traindicado en pacientes con antecedentes de reacción anafiláctica a los componentesdel preparado. Igualmente no deberá administrarse el suero heterólogo por vía intrave-nosa. Si se requiere, puede administrarse durante el embarazo, aunque no hay estudioscontrolados. Puede presentarse como efecto adverso: fiebre, eritema y dolor local.

Categorías de exposición orientadas para el uso de vacuna y suero antirrábicoEl Comité de Expertos de la OMS ha diferenciado las exposiciones potenciales de

riesgo para la transmisión de la rabia en tres categorías (Tabla 8.31), y según la cate-goría se indica o no la vacunación y el uso del suero antirrábico.

Categoría I“Contacto con animal doméstico o salvaje sospechoso de rabia o con rabia con-

firmada, o que no es posible su observación por fuga del animal o paradero desco-nocido, del tipo tocar o alimentar animales y las lameduras sobre piel intacta”.

Indicación: Ningún tratamiento.

Categoría II“Contacto con animal doméstico o salvaje sospechoso de rabia o con rabia

confirmada, o que no es posible su observación por fuga del animal o paraderodesconocido, del tipo mordisco de piel descubierta, arañazos o erosiones levessin sangrar, o lameduras sobre piel rasgada o situaciones en la categoría I sinhistoria confiable” (ejemplo niños, así como discapacitados mentales).

Indicación. Vacunación inmediata. Se suspende si el animal continúa sano al10.° día de la observación en caso de perros y gatos; los demás animales deben sersacrificados para descartar la rabia en laboratorios de referencia; la vacunación sesuspenderá si las muestras analizadas en el laboratorio son negativas.

Esquema recomendado de inmunización. Deben utilizarse preferentemente las vacunas celulares, y de embrión de pato en la profilaxis postexposición. Las vacunas producidas en cultivos celulares, así como las producidas en célulasfibroblásticas primarias de embrión de pollo, son consideradas por la Organización


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Mundial de la Salud como igualmente seguras y efectivas cuando se las utilizacorrectamente. Estas vacunas tienen igualmente similitud en cuanto a calendario yvía de administración. Por tanto, lo que se expone para la HDVC es aplicable a lasvacunas producidas por células Vero (Verorab) y las producidas en huevos embrio-narios (Rabipur).

Estas vacunas deben administrarse por vía intramuscular en la región deltoidea.En los lactantes puede utilizarse la región del muslo (cara externa). Nunca deberá uti-lizarse la región glútea para la administración de estas vacunas debido a que se handemostrado deficiencias en la respuesta de anticuerpos postaplicación en este sitio yfalla terapéutica.

El primer régimen de vacunación postexposición utilizando la vacuna HDVCfue recomendada por la OMS en 1977, basado en estudios realizados en Alemaniae Irán, y consistió en un régimen de 6 dosis de la vacuna administradas en los días0, 3, 7, 14, 28 y 90. Este régimen determina en el huésped una excelente respues-

Tabla 8.31Guía para el tratamiento después de la exposición

(VIII Informe 1992 OMS. Comité de Expertos en Rabia)Tipo de contacto con animal

Categoría doméstico o salvaje sospechoso de Tratamiento recomendadorabia* o con rabia confirmada

o huido no observable

I • Tocar o alimentar animales. Ninguno.• Lameduras sobre piel intactas. (Si se tienen datos confiables de

circunstancias de exposición).

II • Mordisco de piel descubierta. Vacunación inmediata**.• Arañazo o erosiones leves sin sangrar. Suspender si animal sigue sano al • Lameduras sobre rotura piel. día 10 de observación veterinaria***.

Suspender si las muestras analizadasdel animal en laboratorio de referencia son negativas.

III • Mordedura o arazaño transdérmicos Vacunación inmediata e IGR**.sencillos o múltiples. Suspender igual que en categoría II***.

• Contaminación de membrana. mucosa con saliva (lameduras).

* La exposición a roedores, conejos y liebres rara vez requiere tratamiento específico.** En zonas de bajo riesgo se puede posponer el inicio del tratamiento si el animal (perro o gato) es

observado.*** Período de observación de perros y gatos; los demás animales deben ser sacrificados para estudio en

laboratorio de referencia.

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ta de anticuerpos y ha probado ser segura y efectiva en personas mordidas por ani-males con rabia. Posteriormente, estudios realizados en Estados Unidos por losCDC han demostrado que un régimen combinado de gammaglobulina hiperinmu-ne antirrábica y 5 dosis de la vacuna administrada los días 0, 3, 7, 14, 28, inducenuna excelente respuesta de anticuerpos en todos los receptores y es la recomenda-ción actual. Como habíamos mencionado anteriormente, las vacunas Verorab y lapreparada en embrión de pollo (Rabipur) se utilizan en el mismo esquema de admi-nistración.

La vacunación antirrábica postexposición siempre deberá incluir el uso de lagammaglobulina antirrábica hiperinmune, con la excepción de personas que hanrecibido previamente un régimen completo de vacunación antirrábica con vacunasde tipo celular (pre o postexposición); en aquellas personas que recibieron otro tipode vacuna (embrión de pato o CRL), sólo en caso de que se haya documentado untítulo antirrábico protector previamente, se podrá obviar el uso de gammaglobuli-na antirrábica.

La vacunación postexposición en personas ya vacunadas anteriormente conun curso total de régimen pre o postexposición de vacunas celulares debe ser admi-nistrada según el siguiente esquema: a) Si el régimen de vacunación se realizómenos de un año antes de la exposición actual, y fue un curso completo, se admi-nistrarán dos dosis a los días 0 y 4. En este caso no hay necesidad de gammaglo-bulina antirrábica. b) Si la administración previa fue un refuerzo y ocurrió menosde tres años antes de la exposición actual, se administraran dos dosis de la vacu-na a los 0 y 3 días. En este caso tampoco hay necesidad de gammaglobulina anti-rrábica. c) En otras situaciones, administrar un esquema completo de vacunaciónpostexposición.

Con las vacunas celulares no se requiere control serológico postvacunaciónpara documentar la respuesta de anticuerpos a las vacunas, dada la excelente inmu-nogenicidad de las mismas. Sin embargo, se requiere control de la seroconversiónen inmunocomprometidos. En éstos, se puede incrementar igualmente la dosis ini-cial de vacunación; esto implica administrar el día 0, dos o aun tres dosis de lavacuna en sitios diferentes del cuerpo, siempre intramuscular. El régimen posteriorno se modifica tanto en lo que respecta a la vacuna como a la gammaglobulinaantirrábica.

Esquemas no tradicionales. Últimamente se ha propuesto un esquema abrevia-do de administración de las vacunas de esta categoría (HDVC, Verorab, Lissavac),consistente en la administración de dos dosis el día 0, una el día 7 y una dosis eldía 21. Con este esquema 2-1-1 se alcanza el pico de la respuesta de anticuerposal día 14, a diferencia del esquema tradicional, en la que el pico se alcanzaría aldía 30, permitiendo de esta forma una inmunización más rápida de los pacientes.


291

Sin embargo, este esquema cuando se administra con suero antirrábico se ha obser-vado que si bien se obtienen niveles satisfactorios de anticuerpos a los 14 días enel 100% de los pacientes, el nivel se mantiene protector a los 90 días sólo en el80% de los casos, y a los 360 días sólo en el 50% de los pacientes, por lo que hastaque se disponga de más datos no estaría recomendado en personas con exposicióngrave que reciben al mismo tiempo suero antirrábico.

Otro esquema no tradicional en la profilaxis postexposición es la utilizaciónde la vía intradérmica para la administración de vacunas antirrábicas. Tiene la ven-taja de que sin afectar significativamente la inmunogenicidad de la vacuna, permi-te un considerable ahorro económico, dado que las dosis utilizadas son francamen-te menores. El Comité de Expertos en rabia de la OMS (WHO Technical ReportSeries N.° 824, 1992) ha establecido que las vacunas antirrábicas de cultivo celu-lar y la vacuna de embrión de pato pueden administrarse por vía intradérmica a ladosis de 0,1 ml de preparado vacunal según el esquema de 2-2-2-0-1-1 (en dossitios los días 0, 3, 7 y en un sitio los días 30 y 90). Otro régimen intradérmico quese ha utilizado con la HDVC utiliza el esquema 8-4-0-1-1 (dosis de 0,1 ml en ochositios en el día 0, en cuatro sitios en el día 7 y en un sitio en los días 28 y 90). Lautilización del esquema intradérmico sólo está recomendado en centros especiali-zados y debe adherirse a la recomendación de utilizar jeringas separadas para cadadosis de 0,1 ml (preferentemente precargadas). Si bien existe suficiente experien-cia con la utilización de la vía intradérmica en la profilaxis postexposición, elCentro de Enfermedades Infecciosas de Estados Unidos no recomienda su uso enesta situación, aunque sí en la profilaxis preexposición.

Vacuna Fuenzalida-Palacios o cerebro ratón-lactante (CRL). Esta vacunasigue siendo hasta el presente una de las más utilizadas en Latinoamérica. Segúnque el preparado vacunal sea del 1% o 2%, la dosis individual es de 1 ó 2 ml y seadministra preferentemente por vía subcutánea, en la región deltoidea o interesca-pular. Anteriormente se recomendaba su administración en la región periumbilical,la cual es también válida, pero tiene el inconveniente de ser más traumática prin-cipalmente en niños, y por su ubicación facilita las infecciones secundarias al ras-cado eventual de los sitios de aplicación de la vacuna.

El esquema clásico consiste en la aplicación de una serie inicial de 14 dosis,inyectadas diariamente cada 24 horas, en forma sucesiva sin ninguna interrup-ción, seguidas de dos dosis de refuerzo administradas en los días 10 y 20 des-pués de concluida la serie inicial (en total, 16 dosis). Se ha demostrado que laadministración de 10 dosis, inyectadas diariamente cada 24 horas, en formasucesiva sin ninguna interrupción, seguidas de tres dosis de refuerzo adminis-tradas en los días 10, 20 y 30 después de concluida la serie inicial, es igualmen-te altamente inmunogénico.

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En caso de no administrarse suero antirrábico, una serie de 7 dosis inicialesadministradas diariamente (cada 24 horas) seguidas de 3 dosis de refuerzo admi-nistradas a los 10, 20 y 30 días después de haber concluida la serie primaria, pro-duce niveles protectores de anticuerpos.

Categoría III“Contacto con animal doméstico o salvaje sospechoso de rabia o con rabia

confirmada, o que no es posible su observación por fuga del animal o paradero des-conocido, del tipo mordeduras, arañazos transdérmicos sencillos o múltiples ocontaminación de la membrana mucosa con saliva (lameduras)”.

Indicación: Vacunación inmediata e inyección de suero antirrábico. La vacu-nación se suspenderá si llenan los requisitos del ítem anterior.

Los niños, así como los discapacitados mentales, no pueden definir con exac-titud las circunstancias de la agresión o exposición a no ser que haya ocurrido enpresencia de un adulto responsable, por lo que se aplican para los mismos las reco-mendaciones propias de las categorías II o III.

Puesto que se han presentado casos de rabia después de periodos prolongadosde incubación, los niños que concurren a la evaluación deberán someterse a trata-miento aun meses después de haber sido mordidos, como si el contacto fuesereciente (excepto que la mordedura haya ocurrido en zonas geográficas son riesgo,situación que no ocurre en Latinoamérica). Los factores a considerar en este casoson: a) naturaleza del contacto; b) presencia de rabia en el área geográfica; c) espe-cie de animal involucrado (la exposición de roedores, liebres y conejos rara vezrequiere de tratamiento específico); d) vacunación y estado clínico del animal (siel animal sobrevivió más de 10 días de la mordedura o no), y e) resultados de labo-ratorio sobre el animal sospechoso si se sacrificó y se analizó el tejido nervioso.

Vacunación de contactos. Los contactos en los que una herida o membranamucosa estuviere contaminada con saliva del paciente deben recibir a la mayorbrevedad tratamiento con inmunización mixta pasivo-activa.

Profilaxis preexposición.La profilaxis preexposición está recomendada para personas que pueden verse some-

tidas a exposición inaparente al virus rábico, como veterinarios, manipuladores de anima-les, trabajadores de laboratorios donde se trabaje con material factible de contaminacióncon el virus rábico, así como en aquellas personas que tienen algún riesgo de exponerse ala rabia y en los que la profilaxis postexposición puede verse retardada, como sucederíaen aquellos que viajan por algún tiempo (un mes o más) a zonas donde la rabia canina esendémica y el acceso a vacunas antirrábicas puede no ser inmediata (viaje a zonas dondela comunicación es dificultosa).

Utilización de las vacunas celulares y de embrión de polloPara profilaxis preexposición estas vacunas deben administrarse por vía intra-

muscular en tres dosis, inyectadas los días 0, 7 y 21 ó 28.


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La profilaxis preexposición puede administrarse por vía intradérmica conuna jeringa especial desarrollada para tal propósito. La dosis en este caso es de0,1 ml y debe administrarse en el mismo orden cronológico que por vía intra-muscular, en la región deltoidea (días 0, 7 y 21 ó 28). La cloroquina (adminis-trada para profilaxis del paludismo) interfiere con la respuesta de anticuerpos ala vacuna HDVC. En personas que reciben cloroquina no deberá utilizarse la víaintradérmica. La vía intramuscular, sin embargo, provee suficiente margen deseguridad en esta situación.

La opción para usar la vía intradérmica es iniciar la profilaxis antirrábicapor lo menos un mes antes de un viaje a zonas endémicas de paludismo, de talforma que la serie de tres dosis de la vacuna se haya completado antes de ini-ciar la profilaxis antimalárica.

La necesidad de revacunación depende de la categoría de riesgo. Así, en per-sonas que trabajan con un virus rábico en laboratorios deben tener control seroló-gico del nivel de anticuerpos cada seis meses. Si el título sérico de anticuerposmedido por la prueba rápida de inhibición focal de la fluorescencia es menor de1:5, deberá administrarse dosis de refuerzo. En personas con exposición frecuenteal virus rábico (por ejemplo, veterinarios, trabajadores de control de animales sal-vajes en áreas en donde la rabia es epizoótica) o viajeros en áreas donde la rabiaanimal es endémica (con estancias de más de 30 días), deben tener control séricode anticuerpos cada 2 años. Si el título de anticuerpos es menor de 1:5, deben reci-bir una dosis de refuerzo. Alternativamente una dosis de refuerzo puede ser admi-nistrada en lugar de realizar la determinación serológica.

Utilización de la vacuna CRLEl esquema de inmunización preventiva con la vacuna CRL se basa en la apli-

cación de tres dosis iniciales los días 0, 7 y 28 y una dosis de refuerzo a los 90 días.De 10 a 14 días después del refuerzo se debe medir los títulos séricos de anticuerposneutralizantes. Si los títulos son menores de 0,5 UI/ml (dilución 1:25), se programa-rán dosis de refuerzo semanales hasta que los anticuerpos lleguen al nivel deseado.

El Centro Panamericano de Zoonosis ha sugerido que un esquema abreviadoconsistente en la aplicación de tres dosis los días 0, 2 y 4 con refuerzo a los 30 díasproduce niveles aceptables, estaría recomendado en aquellos que por su actividadrequieren una protección rápida.

Vacunación de caninosDado que los perros representan la principal fuente de la rabia en los

humanos, el Comité de Expertos en rabia de la OMS recomienda que todos losperros sean sometidos a vacunación primaria a la edad de 3 meses y a vacuna-ción de refuerzo cada año.

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VACUNACIÓN ANTI-ROTAVIRUS

Introducción

Los rotavirus humanos fueron descubiertos en el año 1973 cuando se visualizaronmediante microscopía electrónica en la biopsia intestinal de un niño australiano con diarreaaguda severa. En la edición anterior de este Manual se destacó el notable avance logradodurante los últimos 30 años en el conocimiento de este virus, la enfermedad que causa y enel desarrollo de vacunas, especialmente con el único candidato de vacuna licenciado a esafecha, Rotashield® de Laboratorios Wyeth Lederle. La súbita e inesperada alerta de unaposible asociación entre Rotashield® e invaginación intestinal surgida del Sistema deVigilancia Pasiva denominada VAERS operado por la Food and Drug Administration(FDA) y el Centers for Disease Control (CDC), se confirmó durante el año 1999-2000,echando por tierra la esperanza de la universalización de esta vacuna, la cual fue retiradadel mercado por los productores. Durante el año 2001 la desesperanza dio paso a la espe-ranza cuando se anunciaron los planes de desarrollo de dos nuevos candidatos de vacuna,desarrollo que ha avanzado de forma acelerada y que actualmente ha rendido frutos con elregistro de una nueva vacuna contra rotavirus en algunos países de América Latina y delmundo y que está bajo análisis por la FDA.

Agente etiológico

Los rotavirus están compuestos por una triple capa proteica, un RNA segmentadode doble cadena ubicado dentro de la nucleocápside (correspondiente a la capa másinterna), y proteínas no estructurales que cumplen funciones fundamentales en la repli-cación, ensamblaje, yemación, patogénesis, y determinación de la especificidad deespecie. Los rotavirus infectan a humanos y animales y se subdividen en grupos (A-F)dependiendo de antígenos comunes ubicados primordialmente en la cápside interna.

Los rotavirus que causan más de 95% de las infecciones en humanos correspon-den a los rotavirus del grupo A. Rotavirus del grupo B y C causan, aunque con una fre-cuencia considerablemente menor, infección en adultos y niños. Dentro de los rotavi-rus del grupo A, se identifican diferentes tipos antigénicos (denominados serotipos)basados en diferencias antigénicas de las dos proteínas de la cápside externa, VP7 yVP4. Se han descrito a la fecha 10 tipos antigénicos VP7 humanos, denominados tam-bién tipos G por corresponder a una glicoproteína: G1 a G6, G8 a G10, y G12, y 9 tiposantigénicos VP4, denominados tipos P por ser una proteína “proteasa sensible”:P1A[8], P1B[4], P2A[6], P3[9], P3B[13], P4[10], P5[3], P8[11] y P12. El número entreparéntesis corresponde al tipo genético que se correlaciona con el tipo antigénico, locual deriva en esta clasificación dual.

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Epidemiología

Los rotavirus son la causa más frecuente de diarrea, vómito y/o fiebre en niños.Estudios de seroprevalencia y de seguimiento de cohortes de niños indican que al llegar a los cinco años de edad prácticamente todo individuo habrá tenido almenos una infección por rotavirus y cerca de la mitad habrá cursado con dos epi-sodios. La primera infección es la más importante pues es la que se asocia a sínto-mas más severos.

Las estimaciones más recientes de mortalidad asociada a rotavirus indican quecerca de 440.000 niños mueren anualmente por esta infección, primordialmente enel continente africano y Asia, y en menor medida en áreas de bajo desarrollo enLatinoamérica. En países con un nivel de desarrollo más avanzado, la mortalidadpor esta afección es baja, pero la morbilidad es equivalente a la observada en paí-ses en desarrollo. Un estudio de impacto de enfermedad en tres hospitales de tresciudades latinoamericanas sugiere que en menores de tres años, el rotavirus causacerca del 30% de las consultas por diarrea aguda líquida en servicios de urgencia,y cerca del 40% de las hospitalizaciones por esta misma causa. Anualmente apro-ximadamente uno de cada 20 niños menor de tres años requerirá una consultamédica y uno de cada 50 a 150 requerirá una hospitalización a causa de esta infec-ción. La universalidad de esta infección y su impacto en los países más pobres hansido la base para la recomendación de la OMS y otras instituciones mundiales,favoreciendo fuertemente la elaboración de una vacuna anti-rotavirus.

El significativo rol de rotavirus como causa de infecciones nosocomiales tambiénha sido documentada. Un estudio reciente en 20 hospitales del sureste de Franciamostró que durante un período epidémico de rotavirus, uno de cada 30 niños menoresde 5 años hospitalizados fundamentalmente por infecciones respiratorias desarrollóun episodio de diarrea nosocomial, 98% de los cuales resultó ser rotavirus positivo.La hospitalización promedio de 3,9 días en pacientes no infectados contrasta con unpromedio mayor a 10 días en los pacientes infectados, demostrando el impacto de estainfección en la prolongación de la estadía hospitalaria.

Estudios de epidemiología molecular han permitido determinar que cuatrocombinaciones de tipos G y P (P1A[8]G1, P1B[4]G2, P1A[8]G3 y P1A[8]G4)representan más del 95% de los tipos circulantes en todo el mundo, aunque se hadetectado circulación de serotipos menos comunes destacando el tipo P1A[8]G9 enBrasil, Estados Unidos y países asiáticos, y otros como P1A[8]G5, y cepas G8 yG10. Esta epidemiología podría tener relevancia en prevención, como veremosmás adelante.


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Enfermedad e inmunidad asociadas a rotavirus

La infección por rotavirus afecta fundamentalmente a niños menores de cinco añosde edad, concentrándose en los menores de dos años. Una primoinfección se podrá pre-sentar con vómitos profusos, diarrea líquida con o sin mucosidad, y fiebre que puedeser de hasta 40oC o más. El riesgo más significativo es la deshidratación (que suele serisotónica, acompañada de acidosis metabólica) que se presenta fundamentalmente enel lactante menor durante la etapa de vómito y diarrea. El espectro clínico puede, sinembargo, variar desde una infección asintomática, a una diarrea leve, vómitos profu-sos con escasa diarrea, ausencia o presencia de fiebre, al cuadro severo en donde sepresentan todos los síntomas indicados arriba. El cuadro dura como promedio cuatroa cinco días, aunque el rango puede fluctuar entre uno y diez o más días. El daño dela mucosa puede derivar en una intolerancia transitoria a los disacáridos, que en unapequeña proporción de pacientes puede prolongarse en el tiempo. Se han descritomuchas afecciones extraintestinales posiblemente asociadas a infección por rotavirus,ninguna de las cuales ha sido confirmada definitivamente. Dos asociaciones interesan-tes, descritas en series clínicas pero sin clara demostración de causalidad, son la ente-ritis necrotizante en recién nacidos e invaginación intestinal en lactantes.

La inmunidad anti-rotavirus ha sido objeto de un gran número de estudios in vitro, enanimales, y clínicos durante los últimos 20 años. Del conjunto de estos estudios se ha obte-nido información concluyente y otra más controversial, que se pueden resumir como sigue:a) La infección natural confiere inmunidad protectora contra reinfección, aunque dichainmunidad no es completa, y es más efectiva contra reinfecciones sintomáticas. Aunquerotavirus puede infectar a un mismo niño en varias ocasiones, después del primer episodio,que es frecuentemente sintomático, infecciones subsecuentes son en su mayoría asintomáti-cas. Un niño que sufre dos infecciones naturales está protegido contra una tercera infecciónsintomática. b) Infecciones naturales se asocian a elevación de títulos de anticuerpos espe-cíficos anti-rotavirus séricos y de mucosas de tipo IgM, IgG, e IgA, y ambos se correlacio-nan con protección contra infección. c) VP7 y VP4 son los únicos antígenos virales concapacidad de inducir anticuerpos “neutralizantes”. Estos anticuerpos producidos por el hués-ped después de una infección primaria son primordialmente contra el mismo tipo VP7 de lacepa infectante (denominada respuesta homotípica) y en menor medida contra antígenos deun serotipo diferente (respuesta heterotípica). Anticuerpos anti-VP7 y VP4 adquiridos luegode una infección natural se correlacionan con protección primordialmente, aunque no exclu-sivamente, contra reexposición a un rotavirus de un mismo serotipo. Cuando se producereinfección, tiende a ser por un tipo VP7 distinto que el de la infección original, y cuando esdel mismo tipo antigénico, tiende a ser asintomática. Es por ello que una mayoría de inves-tigadores concuerda en que es la inmunidad contra estas proteínas las que determinan fun-damentalmente la protección contra reinfecciones. d) La lactancia materna protege contrainfección por rotavirus, probablemente asociado a anticuerpos IgA anti-rotavirus.

En una primera etapa se trabajó fundamentalmente con rotavirus obtenidos de anima-les. La relativa facilidad de aislar rotavirus de diferentes especies animales, y de trabajarcon estos virus en el laboratorio (contrastando con la dificultad de trabajar con virus “huma-nos”), y la posibilidad teórica de que estos rotavirus “animales” pudiesen compartir antíge-nos inmunogénicamente relevantes con rotavirus humanos, llevó a plantear la posibilidadde un enfoque “jenneriano” para el desarrollo de vacunas anti-rotavirus. Este enfoque, uti-lizado para inmunizar contra la viruela con gran éxito, se basa en que microorganismos queinfectan a animales, pero no a humanos, pueden despertar una respuesta inmune cruzada

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Vacunas anti-rotavirus

Estrategias de desarrolloLa comprobación clínico-experimental de que un episodio de infección natural en

neonatos confería protección contra una exposición futura, confirmada por estudiosposteriores que mostraron que dos infecciones naturales conferían 100% proteccióncontra una tercera infección sintomática, estimuló el desarrollo de vacunas anti-rota-virus. Las estrategias han sido variadas con diferentes grados de éxito (Tabla 8.32).

Tabla 8.32Ejemplo de candidatos a vacunas anti-rotavrus

Cepa y serotipo(s) Institución * Origen de cepay etapa de desarrollo

“Virus animal”LLR P[12]G10 Inst. Lanzhou, China Oveja; Licenciada en ChinaNCDV P6[1]G6 Smith Kline Bovino; DetenidoWC3 P7[5]G6 Smith Kline Bovino; DetenidoRRV P5B[3]G3 NIH Simio, Detenido

“Virus humanos”85-12/Rix4414 P1A[8]G1 GSK Rotarix® Humana atenuada; Fase IIIRV3 P2A[6]G3 U. Melbourne Neonatal; Fase II116E P8 [11]G9 Bharat Biotech, India Neonatal; Fase II-E32 P8[11]G10 Bharat Biotech, India Neonatal; Fase IM37 P[3]G1 NIH Neonatal, Detenido

“Virus recombinantes”RRV-humano G1-G4, P5B[3] Wyeth Rotashield® Simio recombinante, RetiradaWC-3-humano G1-G4, P1A[8] MSD RotaTeq® Bovino recombinante; Fase IIIUK-humano G1-G4, P7[5] NIH Bovino recombinante; Fase II

* Si bien la mayoría de los candidatos han surgido de universidades o institutos, se indica la institución que se identificacon la mayor parte del desarrollo y/o de su comercialización.


protectora. De esta manera se desarrollaron vacunas basadas en rotavirus obtenidos devacunos y de simio. Los estudios de eficacia con estas vacunas durante la década de los 80no fueron consistentes, lo cual se atribuyó a una falla en la cobertura contra la variedad detipos antigénicos humanos circulantes, a la luz de los conocimientos de inmunidad anti-rotavirus indicados más arriba. Actualmente existe una vacuna antirotavirus de origen ani-mal, obtenido de oveja, de serotipo P[12] G10, que se comercializa en China. El perfil deseguridad y eficacia de esta vacuna no es conocida.

Una segunda estrategia ha sido la de utilizar rotavirus humanos atenuados naturalmen-te o en el laboratorio mediante pasajes sucesivos en cultivo celular. La cepa 89-12 obteni-da de un niño, atenuada por Ward y cols., demostró ser prometedora en estudios inicialesde eficacia. Este candidato fue adquirido por GlaxoSmithKline Biologicals, quien luego demodificarla concluyó con la cepa Rix 4414, y continuó con su desarrollo a nivel mundial,dando como resultado en el año 2004 el registro de la primera vacuna humana contra rota-virus con seguridad comprobada en más de 63.000 niños en Latinoamérica y Finlandia.Otros candidatos aún incipientes, fruto de esta estrategia, han sido el desarrollo de rotavi-rus obtenidos de neonatos que aparentemente poseen una atenuación natural (el virus natu-ral causa pocos síntomas). Los tipos antigénicos[genéticos] de estas cepas son inusuales ypodrían estar explicando en parte la atenuación natural.

La tercera estrategia, que cobró más fuerza durante la década de los 80 y 90,y que llevó al registro de la primera vacuna antirotavirus Rotashield® fue la denomi-nada “jenneriana modificada”. Esta estrategia se basa en el concepto de utilizar unvirus animal como base cuyo tipo antigénico puede ser semejante o diferente a unrotavirus humano, al cual se le realiza modificaciones de su estructura antigénicamediante recombinación genética. Rotashield® tiene como base un virus simio deserotipo P5B[3]G3 antigénicamente semejante al serotipo G3 humano (aunque de Pdiferente), mientras que el nuevo candidato RotaTeq® de Merck Sharp and Dohmetiene como base un virus bovino P7G6. Las “modificaciones” se realizan para ampliarla cobertura de serotipos como se describe a continuación para Rotashield®:

1) Se co-cultiva el virus simio con virus humano de un tipo antigénico diferen-te (G1 por ejemplo).

2) Se aísla virus “recombinado” que posee 10 genes “simio” y un gen corres-pondiente al gen de G1 “humano”. Se obtiene así un nuevo virus con estruc-tura basada en 10 genes de virus “simio” (y por ende fácil de cultivar), perocon un VP7 (proteína inmunogénicamente relevante), tipo 1 humano (corres-ponde a uno de los cuatro tipos antigénicos predominantes como se indicamás arriba).

3) Se repite el proceso ahora co-cultivando otro virus “simio” con un virus G2“humano”, y finalmente un nuevo co-cultivo entre un virus “simio” y un virus G4“humano”. De esta manera se han construido tres virus: un virus “base simio-G1

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humano”, un virus “base simio-G2 humano”, y un virus “base simio-G4 humano”.4) La vacuna final contiene los tres virus “recombinados”, más virus “simio” ori-

ginal, el cual por ser P5B[3]G3, su VP7 es antigénicamente igual al G3 huma-no. Es decir, la vacuna contiene cuatro virus diferentes antigénicamente y porende es multi o “tetravalente”.

El candidato RotaTeq® utiliza como base el virus bovino WC3 de tipoP7[5]G6, el cual se recombina con cuatro virus humanos para cubrir los tipos Gcon una recombinación adicional para incluir cobertura contra el antígeno P1A[8].Se realizan así cinco recombinaciones (4 tipos G y un tipo P), por lo que la vacu-na está compuesta por cinco virus de serotipos: P7[5]G1, P7[5]G2, P7[5]G3,P7[5]G4 y P1A[8] G6.

Experiencia con Rotashield®

Rotashield® demostró una buena eficacia en los cuatro estudios de campo que enro-laron cerca de 3.000 niños en total. La protección conferida con esta vacuna fue cercanaal 50% contra todo tipo de infección (con mejor protección en Finlandia), de 80%-95%contra infección moderada a severa y de 75% a 100% contra diarrea con deshidratación.

Los efectos colaterales que resultaron significativamente más frecuentes en vacu-nados que en controles en al menos uno de los estudios de campo fueron: fiebre ≥ 38ºC(en exceso de 5 a 22% a controles en los diferentes estudios), fiebre > 39ºC (en exce-so de 0 a 1,5% en diferentes estudios), irritabilidad (7% exceso en un estudio), baja deapetito (8% de exceso en un estudio), dolor abdominal cólico (4% de exceso en unestudio) y diarrea leve (exceso de 2% en un estudio).

La vacuna fue registrada para uso universal en Estados Unidos en agosto 1998 y fuerecomendada para uso universal por la Academia Americana de Pediatría y el CDC deAtlanta. Entre noviembre 1998 y julio 1999 se vacunaron cerca de 600.000 lactantes. El16 de julio de 1999, el CDC publica una alerta sobre la probable asociación entre el usode la vacuna Rotashield® y la ocurrencia de invaginación intestinal. Las bases para dichaalerta fueron la ocurrencia de 15 casos de invaginación en niños vacunados reportadospor el Sistema VAERS. Dos evaluaciones posteriores por Kaiser Permanente, una HMOde California y el Servicio de Salud del estado de Minnesota respaldaron esta posible aso-ciación, la cual se confirmó luego de una evaluación a nivel nacional demostrando unriesgo atribuible para la vacuna que actualmente se estima cercano a 1:10.000. El riesgoresultó ser significativo primordialmente después de la primera y en menor medida lasegunda dosis. La Academia Americana de Pediatría y el CDC retiraron su recomenda-ción para esta vacuna y Wyeth Lederle decidió retirar la vacuna del mercado en octubrede 1999, aunque su registro no ha sido revocado. Las causas de esta asociación pococomún no están aún clarificadas. Existen diversas teorías tales como que el virus de simiopodría estar causando una reactogenicidad intestinal anómala que desencadena invagina-ción por ser un virus animal al cual el lactante no debería estar expuesto en condiciones


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naturales, la teoría del bolo en la que un mayor inóculo viral despierte una respuesta infla-matoria intestinal o que el virus vacunal tuviera una replicación mayor que el virus sal-vaje o podría ser un factor desencadenante en una pequeña proporción de niños con pre-disposición a desarrollar invaginación. Esta última posibilidad ha cobrado fuerza, aunqueprobablemente no podrá ser comprobada.

La ocurrencia de esta asociación no sólo llevó al retiro de Rotashield®, sino quepuso un manto de duda sobre el desarrollo de futuras vacunas que tendrían que pasartanto la prueba de eficacia como de seguridad, demostrando que no causan invagina-ción intestinal. Para ello se requeriría de compañías e investigadores dispuestos atomar el riesgo, y de estudios de gran envergadura.

Nuevos candidatos en etapa avanzada de investigaciónA la fecha de esta publicación, tanto GSK con su vacuna Rotarix®, como MSD con su

vacuna RotaTeq®, han completado sus estudios de Fase III destinados fundamentalmente aevaluar el riesgo de invaginación intestinal y eficacia para diferentes tipos antigénicos. Lascaracterísticas generales de ambos candidatos se muestran en la Tabla 8.33. GSK privile-gió una estrategia de desarrollo para países en vías de desarrollo, por lo que realizó un estu-dio Fase III en 11 países latinoamericanos y Finlandia, enrolando más de 63.000 niños ytambién desarrollando estudios Fase III en Asia con la inclusión de más de 7.000 niños paraun total de más de 70.000 lactantes reclutados. MSD desarrolló su estudio con más de70.000 niños enrolados en Europa (Finlandia primordialmente), Estados Unidos y tres paí-ses latinoamericanos. Si bien ambas compañías no han sido a la fecha prolíferas en la publi-cación de sus estudios de Fases I y II, existe información presentada en diferentesCongresos. Para Rotarix® la información disponible indica que se han realizado tres estu-

Tabla 8.33Características generales de Rotarix® y Rotateq®

Característica Rotarix® RotaTeq®

Virus Humano cepa 89-12/Rix4414 Bovino cepa WC3 atenuada recombinado con

5 rotavirus humanos

Valencia Monovalente Pentavalente

Serotipo(s) P1A[8] G1 P7[5]G1, P7[5]G2, P7[5]G3, P7[5]G4, P1A[8]G6

Forma administración oral oral

No dosis 2 3

Edad sugerida 2-4 meses 2-4-6 meses

* Si bien la mayoría de los candidatos han surgido de universidades o institutos, se indica la institución que se identificacon la mayor parte del desarrollo y/o de su comercialización.

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dios de Fase I en adultos y niños en Estados Unidos y Europa y 8 estudios de Fase II enEstados Unidos, Canadá, Europa, Asia, África y Latinoamérica. En total se enrolaron 7.068lactantes (5.288 recibieron vacuna y 1.780 placebo), con más de 11.000 dosis administra-das. En estos estudios la incidencia de invaginación intestinal ha sido idéntica entre vacu-nados y no vacunados, la reactogenicidad ha sido igual entre los niños que recibieron vacu-na y placebo, y la eficacia contra infección severa ha sido cercana a 90% a los 12 meses deedad. El estudio latinoamericano permitió evaluar protección contra el serotipo G9 que cir-culó en Brasil, demostrando una protección puntual contra infección grave por este seroti-po de 80%. También se ha evaluado la eficacia a dos años de seguimiento de niños vacu-nados en América Latina y Finlandia en los que se encontró una eficacia entre un 74-84%respectivamente. En paralelo al estudio de Fase III, se están desarrollando estudios paraevaluar posible interferencia con vacuna polio oral y eficacia usando tres versus dos dosisen áreas de alta endemicidad de VIH y malnutrición. Para RotaTeq®, estudios de Fase IIhan demostrado que la frecuencia de fiebre, vómitos, diarrea e irritabilidad fue igual entreniños que recibieron vacuna y placebo. En un estudio de eficacia realizado en Finlandiadurante los años 1998-2000, RotaTeq® demostró 79% eficacia para toda diarrea por rotavi-rus al comparar los episodios ocurridos en 328 niños vacunados y 322 niños que recibieronplacebo, durante un periodo en que circuló predominantemente rotavirus G1.

Conclusiones

La vacuna anti-rotavirus ha sido una larga aspiración de pediatras y médicos gene-rales en el ámbito mundial. La desesperanza del año 2000 ha dado paso a nuevas espe-ranzas con los nuevos candidatos de vacuna. Las evaluaciones iniciales no sugierenque estas nuevas vacunas se asocien con invaginación intestinal. Esta última vacunafue registrada en el 2004 en algunos países de Latino América y del mundo y está enproceso de registro en los Estados Unidos. Es probable que para el 2005 existan dosvacunas regitradas. La existencia de estas vacunas es la culminación de un ansiadoanhelo y un largo camino. La tarea futura será el desarrollar las estrategias necesariaspara la justa distribución de ellas, especialmente hacia las áreas de mayor necesidad.Una vacuna que pueda ser utilizada en los países en desarrollo deberá poder adaptarsea los planes regulares de vacunación, ser eficaz en poblaciones vulnerables, y ser de uncosto accesible. El TAG (Technical Advisory Group on Vaccine Presentable Diseases)organismo dependiente de OPS, en el marco de la XVI junta en noviembre de 2004 enla ciudad de México, emitió como recomendación principal que los países deberíandiscutir la introducción de la vacuna contra rotavirus en los programas ampliados deinmunizaciones en Latinoamérica.


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