105602678 tratamiento de las dislipidemias

8/13/2019 105602678 Tratamiento de Las Dislipidemias

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Septiembre 2012

Universidad del ZuliaFacultad de MedicinaEscuela de Medicina

Departamento de Ciencias FisiolgicasCtedra de Farmacologa


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Las Dislipidemias son un conjunto de patologas

caracterizadas por alteraciones en la concentracinde lpidos sanguneos, como son, niveles anormalesde colesterol total (CT), colesterol de alta densidad(C-HDL), colesterol de baja densidad (C-LDL) y/otriglicridos (TG). Las dislipidemias constituyen unfactor de riesgo modificable de enfermedadcardiovascular.


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Lipoproteina Intervalode densidad.

(g/mL).

Despl.

Electrof.

Proteinas

peso%

Trigl.

peso%

Colest.

peso%

Libre/ester.

Fosfolipidos

peso%

Quilomicrones


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Los niveles de colesterol en sangre y su metabolismo estndeterminados, en parte por caractersticas genticas del individuoy en parte, por factores adquiridos, tales como la Dieta, Balance

calrico y el nivel de Actividad fsica.El colesterol transportado (LDL-C) est directamentecorrelacionado con el riesgo de enfermedad coronaria.

El colesterol que forma parte de lipoprotenas de alta densidad(HDL-C) est inversamente correlacionado con el riesgo coronario.

Las lipoprotenas (VLDL-C), contienen la mayora de los TG delsuero y algunas de sus formas son igualmente aterognicas.


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La hipercolesterolemia es la causa principal de aterosclerosis, elatrapamiento de LDL oxidadas por parte de los macrfagos en lamatriz subendotelial, inicindose un proceso inflamatorio.

Numerosos estudios han demostrado que con la reduccin de losniveles de C- LDL se producen beneficios en morbimortalidadcardiovascular.

Sobre esta base, el blanco fundamental del tratamiento es lareduccin de la LDL-C, y el grado de intensidad teraputica ser

en funcin del riesgo global del individuo.

Las medidas teraputicas sern ms intensas en pacientes conenfermedad aterosclertica y menor en prevencin primaria


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Objetivos del Tratamiento.

Prevencin Primordial: evitar que un individuo sano desarrolle los factores deriesgo de Cardiopata Coronaria. CC Este es el concepto ms reciente y modernoen prevencin de la CC.

Prevencin Primaria: evitar la aparicin del primer evento de CC en unindividuo que tiene alteraciones en los factores de riesgo de CC. Las medidas deprevencin primaria van dirigidas a las personas que no han tenido

manifestaciones clnicas de la CC pero que tienen alteraciones en los factores deriesgo de CC.

Prevencin Secundaria: evitar la recurrencia de eventos de CC en unindividuo que ya ha tenido manifestaciones clnicas de CC.


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Colesterol total (mg/dL)


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Hipercolesterolemias sola

Hipertrigliceridemia sola

Mixtas

Desde el punto de vista practico se agrupan en:


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Primarias

Secundarias

Combinadas

Las dislipidemias pueden ser de origen:


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Las dislipidemias Primarias:

Tienen una base gentica y molecular


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Cambio de Estilo de vida:

Plan de alimentacin .Aumento de actividad fsica

Identificar y controlar Factores de riesgo

Tratamiento farmacolgico


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Estatinas. Inhibidores de la enzima 3-hydroxy-3-methylglutarylcoenzyme A (HMG-CoA) reductasa.

Resinas que se unen a los Acidos Biliares

Acido Nicotinico (niacina)

Derivados de Acido Fibrico . (Fibratos)

Inibidores de la absorcin de colesterolezetimibe.


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Mecanismo de accin.

Estos frmacos son inhibidores competitivos dela enzima HMG-CoA reductasa, la cual es laenzima limitante en la biosntesis del colesterol


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Producen una mayor expresin del gen del receptor LDL.Debido a el aumento de la transcripcin y la sntesis dereceptores LDL (Horton et al., 2002).

Reduccin de la degradacin de los receptores de LDL.

Disminuyen los niveles de LDL-CDebido a el mayor nmero de receptores LDL en lasuperficie de los hepatocitos lo que aumenta elcatabolismo de LDL del plasma.

Las estatinas al disminuir la sntesis de colesterolheptico;


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Las estatinas tambin reducen los niveles de LDL

debido al aumento de la eliminacin de los precursoresde LDL (VLDL y IDL) y por disminucin de laproduccin heptica de VLDL

La disminucin de la produccin de las VLDL explica el

efecto que tienen las estatinas en la disminucin de losTriglicridos (TG) plasmticos.


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La primera Estatina aprobada para su uso en seres

humanos, fue la lovastatina , aislada de Aspergillusterreus.Otras estatinas disponibles.Pravastatina y Simvastatina modificadas qumicamentede la lovastatina.

Atorvastatina, fluvastatina, rosuvastatina, y pitavastatinason estructuralmente distintas es decir, de origensinttico


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Grundy y col. Circulation, Julio 2004.


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Efectos Pleiotrpicos de las ESTATINAS


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Efectos Pleiotrpicos de las ESTATINAS


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Propiedades Farmacocinticas:

Absorcin oral oscila entre 30-85%

Simvastatina y Lovastatinase administran como lactonas inactivas que debeser transformado en el hgado en sus respectivos hidroxi- cido

Todas las estatinas, excepto Simvastatina y Lovastatina, se administran en laforma de hidroxi-cido, que es la forma que inhibe la HMG-CoA reductasa.

La biodisponibilidad de las estatinas y sus metabolitos hepticos vara entre5% y el 30% de las dosis administradas, debido a su intenso metabolismo deprimer paso

> 95% de las estatinas y sus metabolitos se unen a las protenas del plasma,con la excepcin de la Pravastatina y sus metabolitos, que slo se unen el50%


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Propiedades Farmacocinticas:

La vida media t1 / 2 de la mayora de las estatinas se encuentran entre 1-4horas, excepto en el caso de la Atorvastatina y Rosuvastatina, que tienenuna vida media de 20 horas, y Simvastatina con 12 horas

El hgado metaboliza todas las estatinas, y ms del 70% de susmetabolitos siendo excretados por el hgado, con su posterior eliminacinde las heces

Luego de una dosis oral de la estatina, las concentraciones plasmticaspico se obtienen dentro de 1-4 horas


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Hepatotoxicidad

Estudios iniciales post-comercializacin de las estatinas revel una elevacinde las transaminasas hepticas en valores superiores a tres veces el lmitesuperior de lo normal, con una incidencia 1%. La incidencia parece estarrelacionada con la dosis.

Sin embargo, en los ensayos controlados con placebo, los resultados en losque 10 - 40 mg de dosis de simvastatina, lovastatina, fluvastatina,

atorvastatina, pravastatina, rosuvastatina, la incidencia de tres veces laselevaciones de las transaminasas hepticas fue 1.3% en la participacin y un1,1% en pacientes tratados con placebo (Law et al, 2006; Ridker et al, 2008).


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Miopatia

Es principal efecto adverso asociado con el uso de estatinas (Wilke et al., 2007).

En diferentes estudios con estatinas se reportaron rabdomiolisis, en ochoindividuos con frmaco activo frente a cinco individuos que recibieron

placebo

Entre individuos que recibieron estatinas, un 0,17% tena valores de CPKsuperior a 10 veces el lmite de lo normal, entre los sujetos tratados conplacebo, la incidencia fue del 0,13%.Slo 13 de los 55 sujetos tratados con este frmaco y 4 de cada 43 pacientestratados con placebo, con ms de 10 veces por encima de los valores normalesde CK reportaron sntomas musculares (Law et al.,2006).

El riesgo de miopata y rabdomiolisis aumenta en proporcin a la dosis de

estatina y las concentraciones plasmticas


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Interacciones ms comunes de las estatinas

Fibratos, especialmente gemfibrozilo (38%),

Ciclosporina (4%),Digoxina (5%),Warfarina (4%),Macrlidos (3%),Mibefradil (2%),

Antifngicos azoles (1%)

(Thompson et al., 2003).

Otros frmacos que aumentan el riesgo de miopata inducida por estatinasincluyen niacina (raro), inhibidores de la proteasa, la amiodarona, ynefazodona (Pasternak et al., 2002).


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Regulan la trascripcin de Genes delmetabolismo lipidico a travs de la estimulacinde los receptores activados de proliferacin de

los peroxisomas (PPAR)


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Estudios sugieren que los efectos de estos compuestos sobre los lpidossanguneos estn mediados por su interaccin con los receptores (PPAR)(Kersten et al., 2000), que regulan la transcripcin de genes de variasenzimas implicadas en el metabolismo de lipoproteinas ricas en

triglicridos.

Los fibratosson sustancias qumicas derivadas del cido fbrico(cidoclorofenoxiisobutrico). Actan estimulando los receptores nuclearesdenominados receptoresactivados de proliferacin de los peroxisomas

(PPAR).

Los fibratos se unen a los receptores PPAR que se expresanprincipalmente en el hgado y el tejido adiposo marrn y en menormedida en el rin, corazn y msculo esqueltico.
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ClofibratoGemfibrozilFenofibratoCiprofibrato

Benzafibrato


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Fibratos reducen los triglicridos a travs de la estimulacin, mediadapor los PPAR, en la oxidacin de cidos grasos.

Aumentan la sntesis de LPL, y reducen la expresin de apoC-III.

La LPL aumenta el metabolismo de lipoprotenas ricas en triglicridos..Aumentan las HDL-C al aumentar la expresin de apoA-I y apoA-II ,al estimular a los PPAR

El fenofibrato es ms eficaz que el gemfibrozilo en aumentar losniveles de HDL

EFECTOS


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Cofibrato reduce el Fibringeno y la viscosidad del plasma mejora lafibrinlisis y reduce la adhesividad plaquetaria.

Benzafibrato mejora la tolerancia a la glucosa.

Fenofibrato reduce el cido rico ..Todos los Fibratos favorecen la eliminacin de Colesterol en la bilis.

EFECTOS


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Los Fibratos son absorbidos con rapidez y eficiencia (> 90%) cuando seadministra con una comida, pero es menos eficaz con el estmago vaco

Las concentraciones plasmticas mximas se alcanzan en 1-4 horas.

El 95% de estos frmacos en el plasma se une a las protenas, casiexclusivamente a la albmina.

La t1 / 2 de fibratos difieren significativamente, que van de 1,1 horas(gemfibrozilo) y 20 horas (fenofibrato).

Volumen de distribucin elevado

Los fibratos son excretados principalmente como conjugados glucurnidos;60-90% de una dosis oral se excreta en la orina.

La excrecin de estos frmacos se altera en la insuficiencia renal.

Propiedades Farmacocinticas


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EFECTOS ADVERSOS

Trastornos Gastrointestinales 5%

CefaleaFatiga Erupcin cutneaAlopeciaDisfuncin sexual

Miopata, sobre todo cuando se asocia con estatinasAumentan el riesgo de colelitiasisPotencian la accin de los anticoagulantes orales


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Inhibe la absorcin intestinal de colesterol por parte de lasclulas en cepillo , inhibiendo la protena transportadoraNPC1-L1.

Induce la expresin de receptores para LDL y aumenta laexpresin de la HMG-CoA reductasa.


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Reduce la absorcin del colesterol en un 54%

No afecta la absorcin de triglicridos intestinal.

Produce un aumento compensatorio en la sntesis de colesterol quepuede ser contrarrestada con un inhibidor de la sntesis de colesterol comolas estatinas (Sudhop et al., 2002).

Efectos

La inhibicin de la absorcin intestinal de colesterol se traduce en una

reduccin en la incorporacin de colesterol en los quilomicrones. Estodisminuye la entrega de colesterol en el hgado por los remanentes dequilomicrones. La disminucin del contenido de colesterol en los remanentespuede disminuir la aterognesis directamente, debido a que losquilomicrones son lipoprotenas muy aterognicas


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FarmacocinticaEl ezetimibe es altamente insoluble en agua, lo que impide elestudio de su biodisponibilidad.

Despus de la ingestin, es glucuronizado en el epitelio

intestinal y se absorbe y entonces entra en una recirculacinentero heptica (Patrick et al., 2002).

El 70% se excreta en las heces y un 10% en la orina (comoun conjugado glucurnido) (Patrick et al., 2002).

Los secuestradores de cidos biliares inhiben la absorcinde ezetimiba, y los dos agentes no deben ser administrados

juntos.

No se han reportado otras interacciones significativas .


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Caractersticas Qumicas.

Colestiramina, Colestipol y Filicol (Resinas catinicas formadas porpolmeros, capaces de intercambiar el CL de sus sitios de fijacin alamonio cuaternario con otros cidos y las sales biliares). Son

insolubles, no se absorben

Acciones Farmacolgicas y Mecanismo de Accin.

Aumentan la eliminacin de sales biliares formados a partir delcolesterol al unirse con las mismas, facilitando su eliminacin por lasheces. Disminuyen LDL colesterol en un 10-35%. No modifican

triglicridos ni HDL.

Farmacocintica e Interacciones.

Alteran la absorcin del cido Flico, anticoagulantes orales,digoxina, tiroxina, tiazidas y vitaminas liposolubles (A,D y K)


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ctos Adversos.Sabor desagradable.Flatulencia,

Nauseas,Estreimiento,Diarrea,Esteatorrea.Contraindicadas en nios menores de 6 aos, embarazadas y

pacientes con obstruccion biliar, estreimiento grave ohipertrigliceridemia

Uso Teraputico.Hipercolesterolemias.Enfermedades digestivas (Algunas hepatopatas biliares)

Efectos adversos


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Mecanismo de accin

La niacina o cido nicotnico es una vitamina soluble en agua, delcomplejo B, que funciona como una vitamina slo despus de suconversin en NAD o NADP.

En el tejido adiposo, la niacina inhibe la liplisis de los triglicridos por lalipasa sensible a hormonas, lo que reduce el transporte de cidos grasoslibres en el hgado y disminuye la sntesis heptica de triglicridos

Estos efectos aumentan la degradacin de apoB, y la reduccin de lasntesis de TG disminuye la produccin heptica de VLDL, lo queexplica la reduccin de los niveles de LDL. La niacina tambinaumenta la actividad de la LPL, que promueve la eliminacin dequilomicrones y triglicridos VLDL y aumento de HDL-C


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Niacina regular o cristalina en dosis de 2-6 g / da reduce lostriglicridos en un 35-50%, el efecto mximo se produce a los 4-7

das.

Una disminucin de los niveles de LDL.C del 25% son posiblescon la dosis de 4.5-6 g / da, el efecto mximo se obtiene a las 3-6 semanas del tratamiento.

La HDL-C aumenta menos en los pacientes con bajos niveles deHDL-C (


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Las dosis farmacolgicas de regular (cristalina) de niacina se usa paratratar la dislipidemia se absorbe casi por completo.

Las concentraciones plasmticas mximas (hasta 0,24 mmol) se alcanzanen 30-60 minutos.

La t1 / 2 es de unos 60 minutos, lo que explica la necesidad de unaadministracin dos o tres veces al da.

A dosis bajas, la mayora de la niacina es absorbido por el hgado, slo elprincipal metabolito, el cido nicotinrico, se encuentra en la orina. Endosis ms altas, una mayor proporcin de la droga es excretada en la orinacomo el cido nicotnico sin cambios

Farmacocintica


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Efectos adversos

Enrojecimiento y prurito de la cara, tronco superior, erupcionesen la piel, y acantosis nigricans

Dispepsia

Hepatotoxicidad que se manifiesta como elevacin de lastransaminasas.

Hiperglicemia


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