11 细胞因子及其受体Cytokine and cytokine receptors

细 胞 因 子 由免疫细胞和某些非免疫细胞（如血管内皮细胞、表皮细胞和成纤维细胞等）经刺激而合成分泌的一类小分子量可溶性糖蛋白。免疫细胞之间的信息交换及相互调节依赖于细胞因子。细胞因子除了介导、调节局部和全身免疫应答和炎症反应过程之外，还对伤口愈合、造血干细胞再生与分化密切相关。

11-1 细胞因子的主要特点

自分泌 autocrine

内分泌 endocrine

血液循环

远距离作用

旁分泌 paracrine 作用于比邻细胞

细 胞 因 子 发 挥 作 用 的 三 种 方 式

作用于分泌细胞自身

肥大细胞

胸腺细胞

B

IL-4 多效性pleiotropy

活化、增殖、分化

增殖

增殖

IL-2 、 IL-4 、 IL-5

IL-4 + IL-5

B 细胞

IL-4

IFN-

拮抗性 antagonism

丰裕性redundancy

协同性synergy

均有刺激 B 细胞增殖的功能

更有效地诱导 IgE 类别转换

IL-4 阻断 IFN- 诱诱类别转化的作用B

B

B

-S-S-

-S-S-

-S-S-

CC

C C

C1C3C2

C1C3C2

C1C3C2

C1C3C2

G 蛋白

免疫球蛋白超家族受体 I 类细胞因子受体 II 类细胞因子受体 TNF-R 趋化因子受体

IL-1 M-CSF C-kit

IL-2 IL-3 IL-4 IL-5 IL-6 IL-7

IL-9 IL-11 IL-12 IL-13 IL-15 OSM

GM-CSF G-CSF LIF CNTF 生长激素催乳素

IFN- IFN- IFN-

TNF- TNF- CD40 神经生长因子（ NGF ） FAS

IL-8 RANTES MIP-1 PF4 MCAF NAP-2

细胞因子受体分类

11-2 主要由巨噬细胞产生的细胞因子

IL-1IL-6IL-12 和 IL-18TNF 与 TNF 受体超家族

IL-1

-S-S-

-S-S-

-S-S-

IL-1RII

-S-S-

-S-S-

-S-S-

IL-1RI

IL-1 IL-1

IL-1RaP

IL-6 分子的立体结构

A

B

D

C

gp130 gp130

IL-6R IL-11R

IL-6 与 IL-11 受 体

Th1/NK

IL-12 / IL-18

IL-12、 IL-18 和 IFN-

IFN-

肿瘤坏死因子（ TNF- 诱

TNF-= LT

骨 髓M

T 细胞 B 细胞

巨噬细胞 中性粒细胞

IL-2 IL-4 -IFN

TNF-

上调细胞因子产生水平（ IL-2 ， IL-4 ， -IFN ， CSF ） 上调 IL-2 受体的表达

诱导分化 上调抗体 产生数量

上调前列腺素产生水平 上调细胞因子产生水平（ IL-1 ， IL-6 ，IL-8 ， GM-CSF ）

趋化并活化中性粒细胞体内刺激产生 CSF 上调造血功能

TNF- 对 淋 巴 组 织 的 作 用

N

N

N

N

N

COOH

N

N

N

N

COOH

Type I NH2

Type II

NH2

TNF-R

11-3 主要由 T 细胞产生的细胞因子IL-2

IFN-

IL-4

IL-5

IL-10

A

DP56

B

C58

B’

C

NH2

COOH

105

-S--S--------

AC B

D

HOOC NH2

105 58

IL-2 结构

高亲和力 IL-2 受体

低亲和力 IL-2 受体 中等亲和力 IL-2 受体

IL-2

IL-2 受 体

IL-2R IL-4R IL-7R IL-9R IL-15R

- 链 参 与 组 成 的 细 胞 因 子 受 体

诱诱诱链

IL-2

活化 Th1 细胞 NK 细胞

活化 T 细胞 NK 细胞B 细胞 巨噬细胞

促进细胞增殖，分化，与 Ig 合成促进增殖、 产生淋巴因子

活化（ LAK ） 抑制细胞毒性， 促进 IL-1 的分泌

IL-2 的 免 疫 生 物 学 效 应

NK

IL-1

-IFN IL-4 IL-5 IL-6

Th1 Th1

APC

M M呈递抗原

抗原

活化 T 细胞（ IL-2 产生的前体细胞）

Th1 Th1

LAK

增殖分化并分泌抗体 Th1 Th1

B

抗原刺激

分化

复制

IL-2 反应细胞 （ TH 或 TC 细胞）

IL-2 的 生 物 学 作 用

IFN-

Th1/NK

IL-12 / IL-18

IL-12、 IL-18 和 IFN-

IFN-

IL-4 和 IL-13

IL-4

活化 Th2 细胞

B 细胞 巨噬细胞T 细胞活化

干细胞

分化， 表达 MHC-II ，表达CD23 ， 分泌 IgG1 ， IgE ， IgA

促进：分化， 细胞毒活性（ LAK ）， 巨细胞形成

促进：抗原呈递， MHC 表达， 杀伤肿瘤活性

促进：

IL-4 的 免 疫 生 物 学 效 应

IL-10

Th2 细胞B 细胞

肥大细胞B 细胞

活化巨噬细胞

促进增殖巨噬细胞

促进 MHC-II 表达和细胞扩增

抑制： IL-1 ， IL-12 TNF - 诱 MHC-II 诱诱诱诱诱诱

抑制 Th1 细胞功能

IL-10 的 免 疫 生 物 学 效 应IL-10

IL-5

IL-5

Th2 细胞

T 细胞嗜酸性粒细胞 B 细胞促进： 细胞增殖 IgM ， IgG ，IgA 的分泌， IL-2 受体表达细胞分化

促进分化趋化作用 增强细胞毒性

IL-5 的 免 疫 生 物 学 效 应

Th1

+IL-2 +IL-4

IL-2 IFN-

IL-4 IL-10

抑制

细胞免疫 体液免疫

Th0

Th2

Th1 和 Th2 细 胞 的 分 化

Th1-Th2 分 泌 细 胞 因 子 的 相 互 调 节 及 其 效 应

B 细胞IgG 2a

Tc 细胞 活化 巨噬细胞 活化

B 细胞IgM ， IgG 1 ，

IgA ， IgE

肥大细胞生长 嗜酸性粒细胞生长与分化

B 细胞，巨噬细胞 Th2 细胞，肥大细胞IL-12 IL-4

IL-10

IFN-Th1

IFN- IL-12

IL-4 , IL-110 , IL

-13IL-2IFN-

IL-2IFN-

TNF-

IL-12

IL-3 IL-4

Th2

IL-10IL-5

IL-4IL-5

IL-6IL-13

TGF-

表 11-2 具有干细胞集落刺激活性的细胞因子 主要产生细胞 作 用

SCF 纤维母细胞，肝细胞，内皮细胞，上皮细胞，基质细胞

所有类型的造血干细胞，黑色素细胞，肥大细胞

IL-3 T细胞 中性粒细胞，单核细胞，红细胞，嗜碱性粒细胞

IL-5 T细胞 嗜酸性粒细胞IL-11 基质细胞，纤维母细胞 所有类型的造血干细胞，血小板GM-CSF T 细胞，单核细胞，内皮细胞，纤

维母细胞中性粒细胞，单核细胞，嗜酸性粒细胞，树突细胞

G-CSF 单核细胞，纤维母细胞， 中性粒细胞M-CSF 单核细胞，淋巴细胞，纤维母细胞，

内皮细胞，上皮细胞单核细胞，胎盘滋养细胞

EPO 肾脏细胞 红细胞TPO 肾，肝 血小板

11-4 细胞生长因子与造血干细胞集落刺激因子

IL-3

活化 Th1 细胞

NK 细胞

干细胞 肥大细胞B 细胞

巨噬细胞

分化

巨噬细胞

分泌免疫球蛋白 促进细胞毒性几及其吞噬作用刺激所有干细胞的生长

IL-3

不成熟 B 细胞

sIgM

前 B 细胞

骨髓基质细胞

VLA-4

VCAM-1

C-kitSCF

B 祖细胞 IL-7 受体IL-7

基质细胞和 IL-7 在 B 细胞发育过程中的作用

干细胞集落刺激因子

GM-CSF

GM-CSF 受体超家族

诱

GM-CSFR IL-5RIL-3R

诱 诱

11-5 具有趋化作用的细胞因子

C5a 和细菌代谢产物

细胞因子（ IL-8)

表 11-3 趋化因子及其受体CXCL CCL XCL CX3CL

主要成员 IL-8；SDF-I；GRO，，；IP10；PF4；MIG等

MCP1-5；MIP-1；Eotaxin 1-3；C10；SLC； MDC； RANTES等

Lymphotactin Fractalkine

基因位置 第 4对染色体 第 17对染色体 不详 不详趋化细胞 绝大多数都吸引中

性粒细胞，有些也有吸引

单核细胞，淋巴细胞，有些也吸引酸性粒，碱性粒细胞

静息 T细胞 单核细胞，活化 T细胞，NK

受 体 CXCR1-5 CCR1-9 XCR1 CX3CR

COOHCOOH

PM

IL-8R MIP-1R

11-6 I 型干扰素

IFN-

IFN- 的 抗 病 毒 作 用病毒

病毒复制 抑制病 毒复制

信号转导

IFN-

IFN- 诱导蛋白诱导刺激胞核 胞核

11-7 细胞因子调节网络

IL-6刺激 APC 活化 B 细胞

IL-8趋化中性粒细胞

PDGF纤维母细胞等的增殖

TGF- 诱诱诱诱诱诱诱诱

诱诱诱诱

IL-1T 细胞活化APR 刺激

TNF-诱诱诱诱诱诱诱诱诱诱诱诱诱诱诱诱

C 诱诱诱诱诱

IL-11,G-CSF,M-CSF,GM-CSF造血

IL-12活化 NK 细胞，TH1/TH2 细胞分化

TH1

M

IL- 4

骨髓基质细胞

IL-1 IL-6 IL-7 SCF

造血干细胞

IL-1 IL-6 IL-11 TNF-GM-CSF G-CMF M-CSF 单核细胞

TH2

B

中性粒细胞

嗜酸性粒细胞

IL-1 IL-8 TNF-IL-1 TNF-

IL-1

0 IL

- 4

IL- 4 IL-6

IL-10

IL-13

IL-4

TGF-

IL-4 IL-5 IL-6 IL-13 IL-10 TGF-IL-4

IL-4

内皮细胞

IL-4

Tc

IL-4IL-2 IFN-

IL-10 IL-13 IL-4

NK1+T

NK 细胞IFN-

IL-2IL-2

IFN

-

IL-2

IL-2 IL-12

G-CMF IFN-GM-CSF

IL-12

IL-1 TNF-TGF-PDGF FGF

M-CSF GM-CSF

内皮细胞

纤维母细胞

下 丘 脑

IL-1 TNF-

M-CSF GM-CSF

IL-1 IL-6 TNF-

IL- 4

IL- 6

IL- 4

参与免疫应答与免疫调节 免疫应答识别（感应）阶段

IFN 刺激 APC MHC-II 的表达IL-1 辅助 T细胞活化IL-10 抑制抗原递呈

免疫应答细胞扩增阶段IL-2 、 IL-4 、 IL-5 、 IL-6 等促进 T、 B细胞的增殖与分化TGF- 抑制淋巴细胞增殖

细胞因子的功能

免疫应答效应阶段趋化因子吸引炎症细胞TNF- 、 IL-1 、 IFN- 、 GM-CSF 等激活巨噬细胞，增强吞噬杀伤活性TNF- 、 TNF- 具有细胞毒性并刺激中性粒细胞IFN- 、抑制病毒复制

刺激造血功能

参与神经 - 内分泌 - 免疫网络细胞因子对神经内分泌： IL-1 、 IL-6 、 TNF 等直接参与神经系统的正常发育和损伤修复IL-1 、 TNF 、 IFN-g 、 PAF 等诱导垂体释放 ACTH ，进而促进肾上腺皮质激素的释放应激时儿茶酚氨和糖皮质类固醇分泌增多，进而抑制 IL-1 、 TNF 的合成。在免疫应答过程中，免疫细胞之间通过细胞因子相互刺激、彼此约束，对免疫应答进行调节，维持免疫系统的稳态平衡。