Univerza v LjubljaniMedicinska fakulteta

Inštitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo

Zdravila, ki povzročajo odvisnost

Seminar

Avtorji: Petra DevetakNina Fritz Nina MeolicZala Mravljak Mirijam NahtigalNeva NatekKornelija TesičŠpela TevžičMojca TurkSara UnetičTina VirtičTina Vraničar

Mentor: znan. sod. dr. Gorazd Drevenšek, univ. dipl. biol.

Ljubljana, 14.5.2009

Do samega nastanka odvisnosti od zdravil lahko pride bodisi zaradi zlorabe zdravil ali pa zaradi nepravilne uporabe predpisanih zdravil, vendar tudi pravilna uporaba predpisanih zdravil (npr. proti bolečini, stresu, hipertenziji…) pogosto vodi do razvoja tolerance in odvisnosti, običajno pa ne do razvoja zasvojenosti.Seveda moramo poznati razliko med odvisnostjo in zasvojenostjo, saj lahko nastopata neodvisno druga od druge. Zasvojenost je primarna, kronična, nevrobiološka bolezen, na razvoj katere vplivajo tako genetični kot psihosocialni faktorji ter dejavniki okolja. Za zasvojenost so značilni: uporaba določene snovi kljub negativnim posledicam, kompulzivna (prisilna) uporaba in hrepenenje po učinkovini. Odvisnost je stanje prilagoditve, ki pogosto vključuje toleranco. Ob nenadni odtegnitvi učinkovine, zmanjšanju doze ali vnosu antagonista učinkovine pride do odtegnitvenega sindroma. (Definiciji priznavajo ASAM (The American Society of Addiction Medicine), AAPM (The American Academy of Pain Medicine) in APS (The American Pain Society).)Toleranca je farmakološki fenomen, ki se pojavi neodvisno od socialnih in psiholoških dejavnikov. Pojavi se ob dolgotrajnejšem uživanju učinkovine in je definirana kot rastoča potreba po učinkovini za dosego enakega učinka. Do razvoja tolerance pride zaradi stalne izpostavljenosti nekemu dražljaju, na katerega se celice prilagodijo na tri načine:

s spremembo površinskih receptorskih proteinov, s hitro inaktivacijo/fosforilacijo celičnih receptorskih proteinov, s spremembo v proteinih, ki prevajajo signal od aktiviranega receptorja dalje.

Vzrok za razvoj tolerance je tudi povečana hitrost presnavljanja zdravila, saj telo izdeluje več encimov za razgradnjo tega zdravila.Odtegnitveni sindrom sestavlja skupina znakov in simptomov, ki se pojavijo ob nenadni odtegnitvi ali hitrem znižanju običajnega odmerka.. Pogosto ga sestavlja prevelika aktivnost funkcij, ki jih je učinkovina zavirala, ali depresija funkcij, ki jih je učinkovina stimulirala.

Primarni dejavnik razvoja odvisnosti je nevrofiziološko ojačanje oz. sistem nagrajevanja. Skoraj vse snovi, ki povzročajo odvisnost, aktivirajo »pot nagrajevanja«, ki jo predstavljajo mezolimbični dopaminergični nevroni. Ti izvirajo v ventralnem tegmentalnem področju (VTA) in se končujejo v nucleus accumbens in limbičnem predelu. Dopaminergični nevroni so v VTA neprestano inhibirani. Snovi, ki povzročajo odvisnost, povzročijo sproščanje dopamina iz teh nevronov. Ta se nato veže na dopaminergične receptorje v n. accumbens, kar vodi v pozitivno ojačanje, ki je vzrok ugodnemu počutju (evforija). Hkrati se aktivirajo nasprotujoči procesi, ki jih imenujemo negativno ojačanje. Ti skušajo ponovno vzpostaviti normalen emocionalen ton. Ob nadaljnjem kroničnem jemanju zdravila se pojavijo nevroadaptivne spremembe, ki narekujejo čedalje večjo odvisnost od zdravila. Omenjeni nasprotujoči sistemi se izboljšajo, organizem se privadi na učinkovino (toleranca). Potrebna je večja doza zdravila za doseg evforičnega stanja – govorimo o povišani stopnji pozitivnega ojačanja. Če na tej stopnji prekinemo jemanje zdravila, se pojavi odtegnitveni sindrom, saj nasprotujoči sistemi niso več pod kontrolo.

Slika 1: Prikaz poti nagrajevanja v centralnem živčnem sistemu.

OPIOIDI (MORFIJU PODOBNE SNOVI)

Termin opioid se nanaša na vse učinkovine (endogene ali sintetične), ki povzročijo nastanek morfiju podobnih učinkov. Endogeni opioidi se tvorijo v telesu in se sproščajo iz lokalnih internevronov v zadnjem rogu hrbtenjače, eksogene pa vnesemo v telo in posnemajo učinke endogenih.

Delitev opioidov:1) Analogi morfija: strukturno so zelo podobni morfiju in so pogosto sintetizirani iz

njega. Po delovanju ločimo agoniste (morfij, heroin, kodein), delne agoniste (nalorfine) in antagoniste (nalokson).

2) Sintetični derivati: njihova struktura ni podobna strukturi morfija, vendar imajo podobne farmakološke učinke (npr. metadon).

Obstajajo trije tipi receptorjev na katere delujejo opioidi (opioidni receptorji) - µ, in . µ- receptorji: odgovorni so za večino analgetičnih učinkov opioidov in za nekatere nezaželene učinke (respiratorna depresija, evforija, sedacija, odvisnost).- receptorji: pomembnejši so na periferiji, vendar tudi sodelujejo pri nastanku analgezije. - receptorji: sodelujejo pri analgeziji na nivoju hrbtenjače.

Farmakološko delovanje (najbolj tipičen opioid je morfij, zato so predstavljeni njegovi učinki).Morfij vpliva predvsem na CŽS in na gastrointerstinalni trakt.Delovanje na CŽS: analgezija, evforija, respiratorna depresija, depresija refleksa kašlja, navzea, bruhanje, konstrikcija zenice.Delovanje na GIT: povečan tonus gladkega mišičja in zmanjšana motiliteta GIT- zmanjšana peristaltika (zaprtost).Drugi učinki: sproščanje histamina, bronhokonstrikcija, hipotenzija.

Indikacije: kronična in akutna bolečina, bolečina pri miokradnem infarktu, pljučni edem, dispneja, anestezija.Kontraindikacije: preobčutljivost na morfin, huda depresija dihanja (če ni možnosti intubacije), astma, paralitični ileus, dajanje dalj časa v nosečnosti, poškodbe glave, možganski tumorji, povišan intrakranialni tlak, hipotenzija.

Akutno predoziranje morfija povzroči komo in respiratorno depresijo z značilno zoženimi zenicami. Zdravimo ga z intravenskim dajanjem naloksona.

Mehanizem delovanjaVsi opioidni receptorji so sklopljeni z G-proteini. Vezava opioida na katerega koli od 3 receptorjev zavre delovanje adenilat ciklaze, zato se v celici zmanjša količina cAMP, to pa povzroči:

odprtje kalijevih kanalov, posledično hiperpolarizacijo membrane in zmanjšano vzdraženost nevrona;

inhibicijo napetostno odvisnih kalcijevih kanalov, posledično inhibicijo vstopa Ca2+ in zmanjšano sproščanje nevrotransmiterjev;

inhibitorni učinek na celični ravni. Opisan mehanizem aktivira descendentne poti, ki v zadnjem rogu hrbtenjače povzročijo inhibicijo sekundarnih nociceptorjev

Toleranca in odvisnost

Toleranca se pojavi že po 12-24 urah jemanja morfija. Opazimo jo pri večini njegovih farmakoloških učinkov (analgeziji, evforiji, depresiji dihanja; znatno manj pa pri vplivu na GIT-zaprtje in pri konstrikciji zenice). Zaradi pojava tolerance (povečana metabolna razgradnja, znižanje števila opioidnih receptorjev, inhibicija sproščanja endogenih opioidov) lahko odvisniki prejmejo 50-kratno vrednost normalne analgetične doze, depresija dihanja pa bo sorazmerno mala, opazno bo zaprtje in konstrikcija zenice.

Slika 2: Mehanizem nastanka tolerance in odtegnitvenega sindroma.

V Sloveniji je med zdravili, ki vsebujejo morfin, mogoče dobiti: M-eslon, Morphinum, Alkaloid, MSI, MST Continus, Opijeva tinktura, Sevredol, Substitol.

DEPRESORJI CŽS

1. BENZODIAZEPINI (BDZ) –diazepam, lorazepam, oksazepam, nitrazepam…Mehanizem delovanjaBDZ zmanjšujejo stanje anksioznosti in agresivnosti (anksiolitiki), delujejo kot pomirjevala (sedativi) in uspavala (hipnotiki), zmanjšujejo mišični tonus in oslabijo koordinacijo (miotonolitiki) ter imajo antikonvulzivne učinke (antikonvulzivi). Uporabljajo se tudi kot premedikacija pri anesteziji.

Slika 3: BDZ se vežejo na specifično mesto na GABAA receptorju in ga alosterično spremenijo tako, da povečajo afiniteto receptorja za GABA. Po vezavi GABA(inhibitorni nevrotransmitor v CŽS) na receptor se poveča prevodnost kanalčka za Cl ion, kar povzroči inhibicijo prenosa živčnih impulzov. Pri enaki koncentraciji GABA ob prisotnosti BDZ dobimo večji učinek.

Za BDZ receptorje poznamo inverzne agoniste (diazepam vezavne

Če želimo inhibirati to povečano število adenilatnih ciklaz, moramo torej povišati odmerek morfija (nastanek tolerance).

To povzroči sproščanje endogenih zalog Ca2+ in celica se prične krčiti. Razvije se abstinenčni sindrom, katerega simptomi so vročina, potenje, dilatacija zenice, piloerekcija, slabost, driska in nespečnost.

inhibitorje), ki se vežejo na benzodiazepinske receptorje in izzovejo učinek nasproten benzodiazepinskemu, in kompetitivne antagoniste (flumazenil), ki preprečijo vezavo BDZ in inverznih agonistov in s tem povzročijo inhibicijo njihovega delovanja.

Najvišja koncentracija v krvi je dosežena 1 uro po zaužitju. Delimo jih na kratko- (t1/2<6ur), srednje- (t1/2=6-24ur) in dolgodelujoče (t1/2>24ur). Zaradi dolgega razpolovnega časa in pretvorbe v aktivne metabolite z dolgotrajnim delovanjem se abstinenčni znaki pojavijo šele po tednu dni ali kasneje po nenadni prekinitvi terapije. Po inaktivaciji se izločijo z urinom.

Toleranca in odvisnostPri uporabi BDZ se pojavita tako toleranca kot odvisnost. Dolgotrajna uporaba BDZ povzroči zmanjšanje števila GABAA receptorjev, zmanjšanja števila mRNA nekaterih podenot receptorja ter fosforilacijo in s tem inaktivacijo podenot receptorja .Po prekinitvi več mesecev trajajoče terapije z BDZ se lahko pojavijo abstinenčni znaki (nemir, strah, zmedenost, panika, nespečnost…). Te težko ločimo od simptomov, ki so bili vzrok za zdravljenje.Prekomerna doza BDZ povzroča podaljšano spanje brez resne depresije respiratornega in kardiovaskularnega centra. Zastrupitev je lahko življenjsko nevarna, če pacient hkrati zaužije še depresorje CŽS (alkohol, barbiturati). Zdravimo jo s flumazenilom (komeptitivni antagonist).

2. BARBITURATI – fenobarbital, metilfenobarbital, primidon.Mehanizem delovanjaBarbiturati delujejo na CŽS depresorno, pomirjajo, uspavajo, povzročajo anestezijo in komo; ti učinki so odvisni od odmerka.

Slika 4: Barbiturati se vežejo na GABAA receptor na drugo vezavno mesto kot benzodiazepini in povečajo učinek GABA. So manj specifični. V visokih dozah lahko odprejo kloridne kanale brez prisotnosti GABA.

Barbiturati se vežejo tudi na GABAB receptorje in tako povečajo prevodnost za kalijeve ione in zmanjšajo prevodnost za kalcijeve ione (otežena je ekscitacija, zmanjša se sproščanje nevrotransmiterja, ni prenosa signala na naslednji nevron - inhibicija delovanja nevronskih mrež). Barbiturati inhibirajo tudi napetostno odvisne natrijeve kanalčke. 

Barbiturate dajemo per os, dobro se absorbirajo iz prebavil, učinki pa se pokažejo že čez 10 do 60 min, odvisno od vrste barbiturata in hrane v želodcu. Pri epileptičnih napadih jih dajemo intravensko. Glede na čas delovanja jih delimo na kratko-, srednje- in dolgodelujoče. Biotransformacija poteče v jetrih s citokromi P450 in s konjugacijskimi encimi. Izločijo se z urinom.

Toleranca in odvisnost

Barbiturati inducirajo sintezo jetrnih encimov, ki pospešujejo njihovo razgradnjo. Za enak učinek potrebujemo večjo dozo (farmakokinetična toleranca). Po večmesečni uporabi se lahko razvije toleranca na nivoju receptorjev, podobno kot pri benzodiazepinih.Zasvojenost se pojavi predvsem pri dolgotrajni uporabi barbituratov, ker se zaradi razvite tolerance po prenehanju jemanja razvije odtegnitvena kriza . K razvoju odvisnosti prispevajo predvsem hitro delujoči barbiturati, k razvoju zasvojenosti pa tisti, ki imajo kratek  razpolovni čas v plazmi. Odvisnost zdravimo z zmanjševanjem doze. 

ANTIDEPRESIVI

So skupina zdravil, ki imajo različen mehanizem delovanja, vsi pa ugodno delujejo na simptome depresije. Med teorijami o nastanku depresij se je najbolj uveljavila monoaminska hipoteza: Pomanjkanje monoaminov (dopamina, serotonina in noradrenalina) v sinapsah poveča občutljivost in število postsinaptičnih receptorjev, tako imenovano »up-regulation« (regulacijo navzgor). To pa naj bi predstavljalo patofiziološko podstat depresije. Antidepresivi pa delujejo tako, da povečajo sintezo monoaminov, preprečijo njihov ponovni privzem ali preprečijo razgradnjo monoaminov.

Mehanizem delovanja1.Neselektivni zaviralci ponovnega privzema monoaminov: Triciklični in tetraciklični antidepresivi (TCA)Neselektivno zavirajo črpalke za ponovni privzem naštetih monoaminov v presinaptični nevron (večanje konc. v sinapsah). Zaradi negativne povratne zanke (povečana konc. nevrotransmiterja zavira njegovo sproščanje) se učinki TCA pokažejo šele po nekaj tednih, ko se zanka prilagodi na povišano koncentracijo nevrotransmiterjev in ne zavira več njihovega izločanja. (Slika 5)

2.SSRI- selektivni zaviralci prevzema serotonina (selective serotonin reuptake inhibitors)Način delovanja je takšen kot smo ga opisali pri TCA, le da gre tokrat samo za zaviranje privzema serotonina. (Slika 6)

3.Neselektivni zaviralci monoaminooksidaz (MAOIs – monoamine oxidase inhibitors) MAOI zavirajo encim monoaminooksidazo, ki razgrajuje nevrotransmitorje, tako se njihova koncentracija v živčni celici poveča. Monoaminooksidaza ima dva podtipa: A in B. Aktivna MAO – A v presinaptičnih nevronih razgrajuje vse tri pomembne monoamine in tako zmanjšuje koncentracijo in njihovo izplavljanje v sinapse. MAO – B pa naj bi razgrajevala le dopamin in proizvajala proste radikale, ki uničujejo proste celice. Reakcija vezave inhibitorja na encim je ireverzibilna, tako celica potrebuje skoraj dva tedna, da sintetizira nove encime MAO. MAOI so toksični (predvsem za jetra), zato se uporabljajo samo, če predhodno zdravljenje s TCA ni bilo uspešno. (Slika 5)

4.Atipični antidepresiviInhibirajo negativno povratno zvezo, ki uravnava izločanje noradrenalina in serotonina, zaradi česar tudi prej terapevtsko učinkujejo. Na privzem monoaminov ne delujejo.

Slika 5 Slika 6

Slika 5: TCA zavirajo ponovni privzem NA, kar povzroča večanje konc. NA v sinapsi, posledično se α2R desensitizirajo in tako se preko negativne povratne zanke blokira sproščanje NA v sinapso. MAOI inhibirajo MAO in povečajo konc NA v presinaptičnem nevronu, kar poveča izločanje. Litij sodeluje pri uravnoteženju teh reverznih potekov.Slika 6: SSRI in TCA zmanjšajo ponovni privzem serotonina in povečajo koncentracijo v sinapsi kar pa povzroča desensitizacijo 5-HT receptorjev in preko neg. povratne zanke sproščanje serotonina v sinapso. MAOI višajo konc. serotonina v nevronu in povečujejo sekrecijo. .PredstavnikiTCA: klomipramin (Anafranil), doksepin (Sinequan), maprotilin (Ladiomil).SSRI: fluvoksamin (Avoksin), flukosetin (Prozac Portal), sertralin (Zdoft), citralopram (Cipramil)MAOI: RIMA – moklobemid (Aurorix)Atipični: Miaserin, Trazodone

Toleranca in odvisnostTCA ne povzročajo odvisnosti, lahko pa privedejo do odtegnitvene reakcije, ki se največkrat razlaga s spremembami v holinergičnem sistemu. Ob ukinitvi pride do izraza hiperekscitabilnost teh receptorjev. Odvisnost od SSRI ni znana. Odvisnosti od MAOI ni, le odtegnitveni sindrom, saj se po prejemanju teh zdravil zmanjša občutljivost in število a2 adrenergičnih in dopaminskih receptorjev, kar privede do povečanja sproščanja noradrenalina in povečanja aktivnosti noradrenergičnih nevronov.

NEVROLEPTIKI

Uporabljamo jih za zdravljenje shizofrenije in drugih psihičnih motenj. Bolniki imajo povišano dopaminonergično aktivnost . Nevroleptiki blokirajo D dopaminske receptorje, prav tako delujejo tudi na D , D , D , 5-HT , 5-HT ,α, H in muskarinske receptorje. Nevroleptiki so lipidotopni. Metaboliti so vodotopni in neaktivni, izločajo se z urinom. Nevroleptiki se po peroralnem ali parenteralnem vnosu hitro absorbirajo v kri in razporedijo po telesu. Razpolovni čas v krvi je 15-30 ur. Nevroleptiki, ki se uporabljajo v Sloveniji: promazin, haloperidol, klozapin, olanzapin, risperidon...  

DELITEV:

Danes poznamo dva tipa antipsihotikov:1) klasične oz. tipične antipsihotike (znane tudi kot nevroleptike oz. antagoniste

dopaminskih receptorjev) – sem spadajo fenotiazini, butirofenoni, tioksanteni,2) novejše atipične antipsihotike (antagoniste serotoninskih in dopaminskih

receptorjev) – sem spadajo klozapin, olanzapin, sulpirid, risperidon.

Mehanizem delovanjaPoznamo 5 dopaminskih receptorjev, ki jih razdelimo v dve skupini: D -podobnim dopaminskim receptorjem, povišujejo cAMP z aktivacijo adenilat

ciklaze, večinoma delujejo na postsinaptično membrano; zraven sodi še D receptor . D -podobnim dopaminskim receptorjem, znižujejo cAMP z inhibicijo adenilat

ciklaze, delujejo na pre- in postsinaptično membrano; zraven sodita še D in D receptorja.

Poznamo 5 dopaminergičnih poti delovanja v možganih: mesolimbična - mesokortikalna pot: projektira iz substantie nigre do limbičnega

sistema in neokorteksa; povezana je z mišljenjem in vedenjem, nigrostriatna pot: projektira nevrone iz substantiae nigre v kaudatus in putamen,

vpletena je v motoriko, tubuloinfundibularna pot: povezuje n. arcuatus in periventrikularne nevrone s

hipotalamusom in nevrohipofizo. Dopamin sproščen iz teh nevronov zavira sekrecijo prolaktina,

medulo-periventrikularna pot: verjetno je vpletena v obnašanje prehranjevanja, incertohipotalamičana pot.

STRANSKI UČINKI:

Slika 7: Kalcijevi ioni preko depolarizacije povzročijo sprostitev dopamina v sinaptično režo, sledi vezava dopamina na receptorje D1 (stimulacija adenilatne ciklaze) in D2 (inhibicija adenilatne ciklaze, fosfolipaze C ter kalijevih kanalčkov). MAO je encim, ki dopamin deaminira in tako se medsinaptična povezava prekine. Pri shizofreniji gre za povečano število D2 receptorjev, ki tako predstavljajo glavno tarčo nevroleptikov, ki se vežejo na receptor in ga tako blokirajo. To najprej povzroči povečano sekrecijo dopamina (negativna povratna zveza), ki pa po določenem času oslabi (izločanje dopamina se vrne na normalno raven). Takrat se pokažejo učinki delovanja zdravil.

Blokada dopaminskih receptorjev : povzroča antipsihotično delovanje, ekstrapiramidne stranske učinke in pospešeno izločanje prolaktina.

Blokada adrenergičnih receptorjev : prevladuje ortostatska hipotenzija Blokada histaminskih receptorjev : posledica je sedativno delovanje, utrujenost in

zaspanost. Antihistaminsko delovanje povzroča tudi povečanje telesne teže in hipotenzijo.

Blokada acetilholinskih receptorjev : omili ekstrapiramidno simptomatiko, vendar lahko celo poslabša psihozo. Antiholinergično delovanje slabša kognitivne funkcije.

Blokada serotoninskih receptorjev : zmanjšuje agresivnost in izboljšuje negativno simptomatiko psihoze.

Toleranca in odvisnostVečje število dopaminskih receptorjev vpliva, da postanejo ti receptorji občutljivejši. Posledično je za lajšanje simptomov potrebna vedno večja doza – razvije se toleranca do zdravila. Nenadna prekinitev terapije lahko po nekaj dneh sproži odtegnitveni sindrom, ki se kaže s krči, slabostjo in nespečnostjo.

AMFETAMINI

Amfetamini so indirektni adrenergični agonisti. Povzročajo evforijo, občutek navdušenja, zadovoljstva, zmanjšujejo občutek utrujenosti, zmanjšajo potrebo po hrani in spanju, povečajo motorične sposobnosti, samozavest.

Mehanizem delovanjaStimulirajo izločanje nevrotransmiterjev noradrenalina in dopamina iz presinaptičnega nevrona. Posledice te stimulacije se kažejo v centralnem živčnem sistemu, predvsem kot učinki dopamina, na periferiji pa kot učinki noradrenalina.V mitohondrijih presinaptičnih nevronov blokirajo encim MAO (monoamin oksidazo). S tem preprečujejo oksidacijo in razgradnjo (inaktivacijo) nevrotransmitorja. Povečajo količino ter čas zadrževanja nevrotransmiterja v sinaptični špranji. Hkrati zavirajo privzem nevrotransmitorja iz sinaptičnega prostora nazaj v živčni končič. Ker se amfetamini ne razgradijo tako hitro kot nevrotransmitorji, imajo podaljšano dobo učinkovanja.

Slika 8: Sproščanje, privzem in skladiščenje dopamina v presinaptičnem nevronu. Slika 9: Pospešeno sproščanje nevrotransmiterjev (pri višjih dozah amfetamina).

Farmakološki učinekV CŽS stimulira korteks, možgansko deblo in hrbtenjačo. To povzroči povečano pozornost, evforijo, zmanjšano utrujenost, zmanjšan apetit in nespečnost.

Možni neželeni učinki so razdražljivost, oslabelost, vrtoglavica, hiperaktivni refleksi in tremor. Posledica kroničnega uživanja je lahko amfetaminska psihoza, ki je podobna akutnemu shizofreničnemu napadu.Na periferiji indirektno stimulira simpatikus – hipertenzija, inhibicija GIT.

FarmakokinetikaAmfetamin se kot zdravilo jemlje oralno, pri zlorabi pa z inhalacijo (sniff), intravensko ali s kajenjem. Popolnoma se absorbirajo v GIT, metabolizirajo se v jetrih, z lahkoto prehajajo krvnomožgansko pregrado, izločajo pa se v urinu.

Terapevtska uporabaAmfetamini se danes uporabljajo kot zaviralci apetita, za zdravljenje narkolepsije, zdravljenje vedenjsko motenih (hiperaktivnih) otrok, zdravljenje depresije.Klinična uporaba je omejena zaradi možnega pojava hipertenzije, nespečnosti, poslabšanja shizofrenije, možnosti povzročanja odvisnosti. V Sloveniji so v uporabi naslednja zdravila: Ritalin, Adderal... Tudi zloraba je kar precejšnja (Ponderal, Didrex, Adipex, Triaminic…).

Toleranca in odvisnostPo prenehanju jemanja se po nekaj dneh pojavi obdobje globokega spanca. Ko se oseba zbudi, nastopi letargija, depresija, anksioznost in lakota. Ta stanja so posledica pomanjkanja zalog noradrenalina in dopamina.Toleranca se pojavi hitro pri perifernih simpatikomimetičnih in anoreksičnih učinkih amfetamina in počasneje pri lokomotorni stimulaciji, evforiji in stereotipnem vedenju. Zmanjšajo se evforični efekti, kar vodi v željo po vnovičnem uživanju amfetaminov.

PRINCIPI ZDRAVLJENJA ZASVOJENOSTI

Za celostno obravnavo osebe, ki je zasvojena, pri zdravljenju poleg farmakoterapije uporabljamo tudi nefarmakološko terapijo, ki vključuje kognitivno psihoterapijo in uporabo vedenjsko-kognitivnih tehnik.

a) FARMAKOLOŠKA TERAPIJA Z VNOSOM UČINKOVINPoznamo dva pristopa k zdravljenju zasvojenosti z zdravili, kjer se poslužujemo farmakoloških učinkovin, in sicer detoksifikacijo ter vzdrževanje (»mainteinance«). Razstrupljanje (detoksifikacija) je izločitev učinkovine iz telesa in se uporablja za zmanjšanje ali ublažitev otegnitvenega sindroma. Za ublažitev se uporabljajo α2-adrenergični agonisti (klonidin, lofeksidin) in metadon. Klonidin je neopioidna učinkovina, ki ublaži učinke prekomernega sproščanja noradrenalina tekom odtegnitvenega sindroma. Zmanjša intenzivnost znakov in simptomov povečane aktivnosti avtonomnega živčevja, ne vpliva pa na hlepenje po drogi (craving). Potrebna je dodatna terapija (uspavala in antiemetiki). Metadon je opioidni agonist, ki ima dolgo razpolovno dobo in daljše učinkovanje. Peroralno odmerjanje metadona omogoča stabilizacijo bolnika in preprečuje nastanek odtegnitvenega sindroma. Z uporabo velikih odmerkov pa lahko zmanjšamo evforični učinek opiatov. Slabosti terapije so razvoj tolerance in različni stranski učinki (hipoventilacija, zaprtje, zožene zenice, slabost, nizek krvni tlak, itd.). Namesto ali vključno z metadonom se uporablja tudi buprenorfin, ki je delni opioidni agonist.

TERAPIJA PRI PREKOMERNIH ODMERKIHPri zdravljenju zaužitega prevelikega odmerka zdravil se uporabljata predvsem flumazenil in nalokson.

Flumazenil je antagonist benzodiazepina, ki se uporablja za terapijo pri zaužitju prevelikega odmerka. Deluje kot kompetativni zaviralec za vezavno mesto benzodiazepina. Ker ima krajšo razpolovno dobo kot benzodiazepin, je potrebna večkratna aplikacija zdravila, da se ublažijo simptomi zaužitja prevelikega odmerka. V primeru zaužitega prevelikega odmerka opioidov se uporablja nalokson, ki je antagonist opioidnih receptorjev.

DOLGOTRAJNA TERAPIJAVzdrževanje pa je dolgoročno edini način za preprečevanje vrnitve v stanje zasvojenosti in običajno poteka v povezavi s terapevtskimi skupinami ali individualnim svetovanjem. Uporabljajo se podobne učinkovine kot pri detoksifikaciji (torej zdravila), le vnos je dolgotrajnejši. Pri dolgotrajnih terapijah odvisnosti se poleg metadona uporablja še naltrekson, ki je podoben naloksonu.

b) NEFARMAKOLOŠKE OBLIKE PRISTOPA K ZDRAVLJENJUOzdravljeni zasvojenci se večkrat preusmerijo v aktivnosti (npr.ekstremni šport), pri katerih se sproščajo telesu lastni opiati (endogena terapija). Za dokončno ozdravitev ni dovolj le farmakološki pristop, ampak tudi prekinitev stikov z odvisniki, zaposlitev, urejeni družinski odnosi in resocializacija.

VIRI: Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Flower RJ. Rang and Dale`s Pharmacology. 6th Edition, Churchill,

Livingstone, Edinburgh, 2007 Baldessarini Ross J, Tarazi Frank I, "Chapter 18. Pharmacotherapy of Psychosis and Mania" (Chapter).

Brunton LL, Lazo JS, Parker KL: Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11th Edition: http://www.accessmedicine.com/content.aspx?aID=939118.

Potter William Z, Hollister Leo E, "Chapter 29. Antipsychotic Agents & Lithium" (Chapter). Katzung BG: Basic & Clinical Pharmacology, 10th Edition: http://www.accessmedicine.com/content.aspx?aID=2505610.

Brent, Wallace, Bunkhart, Phillips, Donovan, Critical Care Toxicology, 2005 Irman Florjanc Tatjana, Korošec Ladko, Stanovnik Lovro: Izbrana poglavja iz farmakologije, Priprava za

praktično delo študentov. Inštitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, MF, UL, Ljubljana 1999

Berčič H., Tušak M. in Karpljuk D. Šport, droge in zdravje odvisnikov. Ljubljana: Fakulteta za šport, Inštitut za šport, 2003

http://www.ivz.si/knjiznica/arhiv/reg_zdravil/RZ_SEST.HTM http://www.accessmedicine.com/content.aspx?

aID=2684379&searchStr=amphetamine Goodman&Gilman's Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Ed., McGraw Hill, 1996