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Immunothérapie spécifiquespécifique
Michèle RAFFARD
Allergologue - Institut Pasteur - [email protected] Franco Vietnamienne de Pneumologie (AFVP)
Hôpital Universitaire HCMV 3-7 novembre 2009
MÉCANISMES
INDICATIONS ET CONTRE-INDICATIONSMÉTHODES, RÉSULTATS, EFFETS SECONDAIRES
MÉCANISMES
M RAFFARD AFVP HCMV 2009
Définition de l’ ITS
• ImmunoThérapie Spécifique (Désensibilisation)Noon L. Prophylactic inoculation against hay fever.
Lancet 1911;2:1572-3
• Administration de doses croissantes d’un allergène
• À un sujet allergique• À un sujet allergique
• A une dose
– donnant une amélioration des symptômes
– provoqués lors d’une exposition ultérieure
– à l’antigène responsable
Texte d’actualisation de l’OMS 1998
M RAFFARD AFVP HCMV 2009
Objectif de l’ITS
• Inhibition de la réponse inflammatoire à IgE
• Traitement préventif de l’allergie aux pneumallergènes
• Après les mesures d’éviction des allergènes
• Modulation de l’expression phénotypique de type TH2• Modulation de l’expression phénotypique de type TH2
• Induction de tolérance
M RAFFARD AFVP HCMV 2009
La seule thérapeutique ⇒⇒⇒⇒modification de l’histoire naturelle
de l’allergie
L’ITS : des effets en cascade
Recrutement et activation des mastocytes et éosinophiles
Réactivité nasale / oculaire et bronchique
Symptômes
Consommation médicaments
M RAFFARD AFVP HCMV 2009
Réaction allergique
Lympho B
Eosino
MastoAllergènes IgE
IL-3/IL-4 /IL-5
IL-5
IL-4/IL-13
M RAFFARD AFVP HCMV 2009
Th0
Th2
Th1
Baso
DC
IL-5
IL-4/IL-13
Présentation de l’allergène au Lymphocytes Th0-Th2 -B � IgE
Immunoglobuline E
Partie fixe (Fc)
Cεεεε1
VH
Partie variable (Fab)
M RAFFARD AFVP HCMV 2009
La région Cε3 se fixe sur des récepteurs spécifiques à la surface des cellules
Cεεεε2
Cεεεε3Cεεεε4
Cεεεε1
VL
Allergènes, IgE et mastocytes
Allergène
M RAFFARD AFVP HCMV 2009
Région C εεεε3
Site de fixation
IgE
Activité Tyrosine kinase
Mastocyte
Récepteur Fc εεεεRI
Réaction allergique
Lympho B
Eosino
Allergènes IgE
IL-3/IL-4 /IL-5
IL-5
IL-4/IL-13
HistamineTryptasePGD2LeucoTriènesCytokines
ProtéinesLeucoTriènesCytokines
Masto
M RAFFARD AFVP HCMV 2009
Th0
Th2
Th1
Baso
DC
IL-5
IL-4/IL-13
Cytokines
HistamineLeucoTriènesCytokines
Libération demédiateurs
Médiateurs et allergie à IgE
IgEAllergènes
Récepteurs
En quelques minutesMédiateurs lipidiques :
ProstaglandinesLeucotriènes
SifflementConstriction des bronches
En quelques heuresProduction de cytokines :
IL-4, IL-13 et IL-5
Recrutement des éosinophilesInflammation des bronches
Libération immédiateContenu des granules :
Histamine, TNF-α, Protéases, Héparine
EternuementsCongestion nasale
Nez qui gratte et couleLarmoiements
M RAFFARD AFVP HCMV 2009
ITS et mécanismes de l’allergie
1. Mécanismes humoraux
– IgE
– IgG
2. Cellules effectrices2. Cellules effectrices
– Mastocytes
– Éosinophiles
3. Réponses lymphocytaires
4. Présentation allergénique
M RAFFARD AFVP HCMV 2009
Mécanismes humoraux de l’ITS
• Théorie des AC bloquants
• Production d’ IgG par l’immunothérapie
• IgG4 et IgG1, vont entrer en compétition avec les IgE pour la liaison avec l’allergènepour la liaison avec l’allergène
• IgG inhibent l’activation mastocytaire IgE dépendante
• Pas toujours en corrélation avec l’efficacité clinique
• Amélioration clinique
– Souvent avant les modifications immunologiques
M RAFFARD AFVP HCMV 2009
IgG4 = activité anticorps bloquant
Allergène Allergène
mastocytebasophile
Histamine, …..
mastocytebasophile
M RAFFARD AFVP HCMV 2009
Modulation par l’ITS de la synthèse des IgE et des IgG spécifiques
60708090
100
% r
épon
se e
n an
ticor
ps
IgE-ragweed
0102030405060
5 15 35 75 150 200 250 300 350 400 500
% r
épon
se e
n an
ticor
ps
Durée de l'ITS (jours)
IgE-ragweed
IgG-ragweed
M RAFFARD AFVP HCMV 2009
Mécanismes cellulaires de l’ITS
• Action sur les cellules effectrices
– Mastocytes
– � réaction immédiate IgE dépendante évaluée • Tests cutanées
• Sécrétions nasales après provocation allergénique• Sécrétions nasales après provocation allergénique
• Dosage d’histamine + PDG2
Créticos, J Clin Invest 1985
• � du nombre de mastocytes dans la muqueuse nasale et au niveau cutané
M RAFFARD AFVP HCMV 2009
Mécanismes cellulaires de l’ITS
• Basophiles sanguins – � de l’histamine totale libérée– � du nombre de basophiles ?
• Eosinophiles – � du recrutement des éosinophiles en saison – � du recrutement des éosinophiles en saison
pollinique – � de leur nombre dans le LBA – � dans les sécrétions nasales chez les sujets
désensibilisés Wilson et al, Clin Exp Allergy 2003
M RAFFARD AFVP HCMV 2009
Diminution de la réactivité nasale lors de la stimulation par l’allergène
60
80
ITS
Placebo
Dos
e d'
alle
rgèn
e * p < 0,05
0
20
40
60
avant ITS après ITS
Dos
e d'
alle
rgèn
e
M RAFFARD AFVP HCMV 2009
Mastocytes et éosinophiles
10
15
20
25
% é
osin
ophi
les
p <
L’ITS diminue le nombre des mastocytescutanés
L’ITS diminue le nombre d’éosinophiles dans la muqueuse nasale
6
9
12
Nom
bre
de m
asto
cyte
s/ch
amp
PlaceboITS
0
5
10
Pas d'ITS 2 mcg /1 an 2 mcg/2 ans 24 mcg/3 ans
% é
osin
ophi
les
Doses d'Amb a 1(Ragweed) administrées
Durham SR.et al. Clin Exp Allergy 1999;29:1490. Furin MJ. et al. JACI 1991;88:27.
0
3
6
Nom
bre
de m
asto
cyte
s/ch
amp
Avant ITS Après ITS (9 mois)
L’ITS réduit l’afflux des cellules inflammatoiresdans la peau et dans le nez
M RAFFARD AFVP HCMV 2009
L’ ITS réduit l’afflux des cellules inflammatoiresdans les bronches
Lumière bronchique
Epithelium
Mastocyte
Monocyte
ITS
Goblet Cell
Epithelium
Macrophage
Cellule Dendritique
Basophile
Eosinophile
Cellule B + IgE
Cellule T
ITS
M RAFFARD AFVP HCMV 2009
Réponses lymphocytaires à l’ITS
• Renforcement des réponses TH1
• � baisse de production IL4
• � TGFβ et d’IL10Ciprandi G. Induction of IL-10 by sublingual immunotherapy for house
dust mites : a preliminary report. Ann All Asth Imm 2005;95:38-44dust mites : a preliminary report. Ann All Asth Imm 2005;95:38-44
• Réduction de l’éosinophilie locale
• Liée à une déviation immunitaire vers TReg
• Tolérance
M RAFFARD AFVP HCMV 2009
Réponse lymphocytaire
L B
Eosino
Masto
ITST
T
IgE
IL-3/IL-4 /IL-5
IL-5
IL-4/IL-13
HistamineTryptasePGD2LeucoTriènesCytokinesProtéines éosiKininesICAM-1RANTES
M RAFFARD AFVP HCMV 2009
Th0
Th2
TReg
Th1IgA
IgG
Baso
DC
T
T
L B
IL-5
IL-10
TGFβ
IL-4/IL-13
RANTES
Mécanisme de l’ITS injectable
IFNTGF beta
IL -2
TH1
Lymphocyte B
Macrophage
IL2
IL2IFN γγγγ
INF γγγγ
IL12Phagocytose
IL12
IL12 IgG
ALLERGENEAPC
CD4+T cell
IL -2
TH2
Eosinophile
Mastocyte
Lymphocyte B
Éosinophile
IL4
IL4IL10
INF γγγγ IL3IL4
IL5
IL3IL4IL10
IL4IL13
IL4
IgE
Mastocyte
Libération de médiateurs
Libération de médiateurs
IL12
IL10M RAFFARD AFVP HCMV 2009
Régulation de la réponse allergique
CPA Th2
Ly B
IgE
Allergie
IL-4
Exposition naturelle à l’allergène
Les sujets sains développent des T regs contre Der p1 et Bet v1
CPA Th2
Eosinophile
Allergie
IL-5
T regSujet non allergique
MacrophagesCellules dendritiques
Lymphocytes
CPATh2
Ly B IgE
Allergie
IL-5
IL-4Expositionnaturelle l’allergène
ITSC
Eosinophile
IL-5
T regTh1
Ly B Ly B Ly B
TGF-βIL-10IFN-g
IgG4IgG IgA
Quelques étapes de la ITSL
M RAFFARD AFVP HCMV 2009
Recommendations for appropriate sublingualimmunotherapy clinical trials Casale, Canonica, Bousquet, Cox, Lockey, Nelson, Passalacqua, JACI 2009
Mécanismes d’action de l’ITS sublinguale
• Comparé à l’ITS injectable le mode d’action de l’ITS sublinguale est moins bien connu
• Résultats sur les variations IgE/IgG et cellules inflammatoiresinflammatoires
• Effet Th1 / Th2: peu d’études
• T régulateurs : peu d’études
M RAFFARD AFVP HCMV 2009
• ITSL 24 patients sur 1 an
– Dose cumulative d’allergènes majeur (groupe 5)
• 80 µg
• Modifications immunologiques systémiques
– IgG
Modifications systémiques
– IgG
– IgG4
– Lymphoprolifération pour l’extrait de pollen
– Cytokines = pas de changement
• Modifications en faveur d’une immuno tolérance
Systemic immunological changes induced by administrationof grass pollen extract to the oral mucosa during sublingualimmunotherapy Fanta C. et al. Int Arch Allergy Immunol 1999
M RAFFARD AFVP HCMV 2009
IgE
IgG4
**
*Auto-évaluation
SLIT
PLACEBO
Symptômes
Corrélation symptômes/taux d’IgE et d’IgG4 spécifiques
IgG4
Pré-traitement
Initiation Saison Fin
**
Mauvais Pas de changement
Mieux
Auto-évaluation
Lima, Clin Exp Allergy 2001
3
4
Eosinophiles
avantavant
aprèsaprès.01
ns
moyenne
Effet de l’ITSL sur l’éosinophilie nasale après test de provocation nasale
0
1
2
ITSL ITSL Placebo Placebo
Passalacqua G et al.JACI 1999
20 min LAT 20 min ANT
PersistancePersistance of of Radiolabelled Allergen Radiolabelled Allergen
4
5
Subl 1Subl 2Subl 3Oral
% dose/liter 123I-Pr j l:alternative routes
Pharmacocinétique Absorption and distribution kinetics of the major Parietaria judaica allergen (Par j 1)
administered by non injectable routes in healthy human beings. Bagnasco M. J Allergy Clin Immunol. 1997 Jul;100(1):122-9
Bagnasco Bagnasco M.M. etet al. al. J.A.C.I.1997 J.A.C.I.1997
60 min ANT 120 min ANT
5 10 15 20 2h 2h 5h 20h30
0
1
2
3
60
OralNasal
time after administration
plas
ma
radi
oact
ivity
swallow
Bagnasco etBagnasco et al. J.A.C.I. 1997 al. J.A.C.I. 1997
Protéine d’allergène
??
Pénétration de l’allergène dans la muqueuse buccale
epithelium
lamina propria
Sous-muqueuse
M RAFFARD AFVP HCMV 2009
Présentation de l’allergène
1. Capture et internalisation
2. Migration des CPA vers les
ganglions lymphatiques
Moingeon et al. Allergy 2006
ganglions lymphatiques
3. Présentation antigénique
aux récepteurs des
lymphocytes T naïfs = Th0
M RAFFARD AFVP HCMV 2009
Rôle des cellules dendritiques buccales
Th1Th1
Th1Th1 Th1Th1
Th1Th1Th1Th1
IFNIFN--γγγγγγγγ
IL-12
oLC
Allergènes
IgETh1Th1 Th1Th1 IFNIFN--γγγγγγγγ
Th1Th1
IgG4IgG4BB
TrTr
TrTr TrTr
TrTr TrTr
TrTr
ILIL--1010TGFTGF--ββββββββ
IL-10
TGF-ββββTh2Th2
Th2Th2
Th2Th2
Th2Th2
Th2Th2Th2Th2
TrTr
TrTr TrTr
TrTrTrTr
FoxFox--33GITRGITR
oLC
Novak , Bieber T. CPLF Lille 2005
La muqueuse buccale : une zone nécessaire mais pas suffisante
Muqueuse buccale
Allergène absorbé
Muqueuse intestinale
Rôle du système immunitaire intestinal
Cellules de Langerhans
Allergène absorbé
Conclusion
• Meta-analyse– ITSL pour le pollen et les acariens
– Cliniquement efficace
– Mieux tolérée que l’ITS injectable
Sublingual allergen immunotherapy: immunological mechanisms and prospects for refinedvaccine preparation. O'Hehir RE. Curr Med Chem. 2007;14(21):2235-44
– Mieux tolérée que l’ITS injectable
• Etudes
– Lymphocytes T tolérogènes
– Déviation immune
– Anticorps bloquants
– Lymphocytes T reg
• Même activité que pour ITSI
M RAFFARD AFVP HCMV 2009
Indications de l’ITS
• Maladies allergiques
–IgE dépendantes : atopiques
• Conjonctivite• Conjonctivite
• Rhinite
• Asthme
–Allergènes aéroportés
–Anaphylaxie au venin d’hyménoptères
M RAFFARD AFVP HCMV 2009
Indications de l’ITS
• Allergènes aéroportés
– Asthme (GINA)• Persistant, léger et modéré
– Rhinite (classification ARIA)• Persistante• Persistante
– Légère, modérée à sévère
• Intermittente sévère
– Conjonctivite• Persistante
• Sévère
M RAFFARD AFVP HCMV 2009
Classifications
GINA
Glogal INitiative on Asthma
1. Intermittent
2. Léger et permanent
ARIAAllergic Rhinitis and its Impact on
Asthma
1 - Intermittente légère
2 - Persistante légère2. Léger et permanent
3. Modéré et permanent
4. Sévère et permanent
www.ginasthma.com
3 - Intermittente modérée à
sévère
4 - Persistante modérée à sévère J Bousquet et al. OMS Allergy 2002;57:841
M RAFFARD AFVP HCMV 2009
ARIA
• Rhinite intermittente
– < 4 jours/semaine ou
– < 4 semaines consécutives
• Rhinite légère
– symptômes peu gênants
– sommeil normal
– activités normales• professionnelles• scolaires
SévéritéDurée
• Rhinite persistante
– > 4 jours/semaine ET
– > 4 semaines consécutives
• scolaires • sociales
•
• Rhinite modérée à sévère
– symptômes gênants
– sommeil perturbé
– activités perturbées
M RAFFARD AFVP HCMV 2009
Indications de l’ITS
1. Allergie IgE dépendante vis-à-vis de l’allergène– Tests cutanés positifs +/- IgE spécifiques
– RELATION CAUSALE
– Histoire clinique / symptômes et tests
Désensibilisation et nouvelles thérapeutiques. Quelles avancées ?
Tonnel AB. Bull Acad Natle Méd 2005;189:1475-89
• Rhinite persistante modérée à sévère
• Conjonctivite perannuelle
• Asthme stable, VEMS > 70 %
2. Éviction de l’allergène insuffisante (acariens)
3. Désensibilisation sans astreinte supérieure à la maladie
4. Bonne observance du patient
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Pas d’ITS dans l’asthme sévère
Contre-indications définitives
• Maladies générales sévères– Maladies auto-immunes – Déficits immunitaires – Infections par le VIH– Cancers– Néphropathie chronique
• Asthme persistant sévère, instable• Asthme persistant sévère, instable• Traitements
– β-bloquants y compris collyres– Inhibiteur de l’Enzyme de conversion (IEC)– Traitement anticancéreux
• Lésions persistantes de la muqueuse buccale (ITSL)– Aphtose– Lichen érosif– Parodontopahies persistantes
• Patient non compliant
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Contre-indications temporaires
• Enfant de moins de 3 ans
• Asthme non stabilisé
• Autre pathologie allergique non stabilisée
• Pathologie buccale aigue (ITSL)
– Plaie– Plaie
– Extraction/avulsion/soins dentaires
– Gingivite avec saignements
• Etat fébrile aigue
• Grossesse
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2 modalités de traitement
Voie sous-cutanée– Traitement de
référence 1911– Effets secondaires
Voie SubLinguale
– Meilleure tolérance
– Moins contraignante– Effets secondaires– Études contrôlées
• Nombreuses• Allergènes différents
– Études contrôlées • Moins nombreuses
• Peu avec les acariens
M RAFFARD AFVP HCMV 2009
Voie sous-cutanée
• Méthode la plus ancienne (1911)
• Efficacité démontrée par les études contrôlées
• Extraits adsorbés ou retards mieux tolérés
• 2 phases• 2 phases
– Une phase d’induction : montée des doses
– Une phase d’entretien : durée variable • 3 à 5 ans
M RAFFARD AFVP HCMV 2009
Immunothérapie injectable
• Les injections
– Sous surveillance médicale
• La réalisation
– Médecin traitant• Formé
• Le médecin pratiquant l’injection doit avoir à sa
disposition
– Trousse d’urgence
– Matériel de réanimation
M RAFFARD AFVP HCMV 2009
Bonnes pratiques de l’immunothérapie injectable
1. Avant l’injection
– Examen clinique
– Mesure du DEP en cas d’asthme
– TA – TA
– Bilan de tolérance des injections précédentes
2. Pendant l’injection
– Injection face externe deltoïde
– Vérifier l’absence d’infraction veineuse
3. Après l’injection
– Surveillance systématique du patient pendant 30 min
M RAFFARD AFVP HCMV 2009
Préparations allergéniques
• Stallergènes
– Extraits adsorbés
• Phostal– Suspension adsorbée sur gel de phosphate de calcium– Suspension adsorbée sur gel de phosphate de calcium
• Alustal– Suspension adsorbée sur gel d’hydroxyde d’aluminium
– Extraits aqueux
• Allerbio ALK abello
– IRIS (adsorbé) et IRIS A (aqueux)
M RAFFARD AFVP HCMV 2009
Protocole de l’ITS injectable
• Phase d’induction : injection hebdomadaire– concentration à 0,1 IR : 0,1 - 0,2 - 0,4 - 0,8 ml– concentration à 1 IR : 0,1 - 0,2 - 0,4 – 0,8 ml– concentration à 10 IR : 0,1 - 0,2 - 0,4 - 0,6 - 0,8 ml
• Phase d’entretien • Phase d’entretien – Flacon à 10 IR
• Volume variable entre 0,5 et 1 ml– Selon la tolérance locale
• Injection bimensuelle puis mensuelle• Ne pas dépasser 6 semaines
– Risque de réaction syndromique ou générale
• Durée totale = 3 à 5 ansM RAFFARD AFVP HCMV 2009
Suivi du patient
• Fréquence du suivi– À chaque changement de flacon– 3 mois
– 3 à 6 mois
• Evaluation de l’efficacité • Evaluation de l’efficacité – Après 6 mois
– Clinique • Réduction des symptômes
• Réduction de la consommation médicamenteuse
– IgE sanguines ou tests cutanés • NON démontrés en pratique clinique
M RAFFARD AFVP HCMV 2009
Particularité de l’ITS aux venins d’hyménoptères
• La phase d’induction ce fait à l’hôpital– Dans une structure près d’une réanimation
– Alyostal 550µg de venin de guêpe ou d’abeille
– Protocole rapide = 2 jours– Protocole rapide = 2 jours
– Protocole ultra-rapide = 3 heures – Protocole classique
• Traitement d’entretien – Injections toutes le 4 à 8 semaines de 100 µg
– soit l’équivalent de 2 piqures d’abeille ou de guêpe
M RAFFARD AFVP HCMV 2009
Préparations allergéniques
• Composition
– UNE SEULE famille d’allergènes
– Mélanges
• Risque d’incompatibilité• Risque d’incompatibilité
• Risque d’instabilité
• Standardisation
– Sur la base de l’allergène majeur
• 5 µg recommandé
M RAFFARD AFVP HCMV 2009
Recommendations for appropriate sublingual immunotherapy clinical trials Casale. JACI 2009
Préparations allergéniques• Staloral
– Solution glycérinée
– À conserver au réfrigérateur
• Entre +2° et +8°
Pendant 12 mois• Pendant 12 mois
– Concentrations• 0,1 IR-IC/ml
• 1 IR-IC/ml
• 10 IR-IC/ml
• 100 IR-IC/ml
• 300 IR/ml
M RAFFARD AFVP HCMV 2009
ITSL Voie sublinguale
• Allergènes standardisés
– Acariens
• Gouttes/pressions glycérinées
– Matin à jeun
– 2 minutes sous la langue– 2 minutes sous la langue
– Fortes doses
• Progression
– 11 à 30 jours
M RAFFARD AFVP HCMV 2009
Protocole ITSL
8
10
8
Induction : 11 jours
10IR
300 IR
12
4
6
12
4
6
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
M RAFFARD AFVP HCMV 2009
Protocole ITSL
• Entretien
• Concentration à 300 IR/ml
• Posologie– 4 à 8 pressions par jour– 4 à 8 pressions par jour
• Soit 120 à 240 IR/jour
• Ou 3600 à 7200 IR/mois
• Tous les jours ou 2 à 3 fois/semaine
• Pendant 3 ansOMS Consensus Paper on Immunotherapy 1998. JACI;102:558-62
M RAFFARD AFVP HCMV 2009
1.Pas de perte de temps avec les petites doses initiales
3. Obtenir rapidement une dose cumulée forte corrélée avec une meilleure
Induction rapide avec de fortes doses Quels avantages?
initiales
2. Intérêt dans le traitement saisonnier des pollinoses
une meilleure efficacité
Meilleure compliance
M RAFFARD AFVP HCMV 2009
Suivi du patient• Fréquence du suivi
– Mensuelle au début
– 3 mois
– 3 à 6 mois
• Evaluation de l’efficacité • Evaluation de l’efficacité
– Après 6 mois
– Clinique • Réduction des symptômes
• Réduction de la consommation médicamenteuse
– IgE sanguines ou tests cutanés • NON démontrés en pratique clinique
M RAFFARD AFVP HCMV 2009
Questions Pratiques• Qui?
– Indication ciblée• Asthme
• Rhinite
• Conjonctivite
• Quoi? • Quoi? – Allergènes standardisés
• Quand ? – À partir de 3 ans
• Combien de temps?– 3 à 5 ans en moyenne
M RAFFARD AFVP HCMV 2009
Questions pratiques
• Comment ?
– ITS perannuelle
• Délai d’observation
– acariens 6 mois
M RAFFARD AFVP HCMV 2009
– acariens 6 mois
• Effets II locaux
– dose maximum tolérée
• Coût
– élevé
Effets Cliniques de l’ITS
Réduction des symptômes de l’allergie respiratoire
Réduction de la réactivité nasale, oculaire, bronchique et cutanée spécifique de l’allergènebronchique et cutanée spécifique de l’allergène
Réduction de la consommation de médicaments symptomatiques de la rhinoconjonctivite et de l’asthme allergiques
M RAFFARD AFVP HCMV 2009
12,413,5
14,4
11,7
120
140
12
14
16 Pollen
Placebo
ITS
Leynadier F, et al. Clin Exp Allergy 2001
ITS injectable et symptômes de l’allergie respiratoire
Avril 1998 Juillet 19981,3
2,3
5,26,4
10,1
12,411,7
9,18
6
4,4
0
20
40
60
80
100
0
2
4
6
8
10
12
Gra
ins/
m3/
j
scor
e
Réduction de la consommation de médicaments symptomatiques
20
25
scor
e m
édic
amen
ts
Avant ITS
Après ITS
P < 0.05
0
5
10
15
Asthme Rhinite
scor
e m
édic
amen
ts
P < 0.01
Efficacité de l’ITS injectabledans la rhinite : Méta analyse
• Sélection d’études entre 1966 et 1996
• 16 études, 759 patients
Ross RN. Effectiveness of specific immunotherapy in the treatment of allergic rhinitis: an analysis of randomized, prospective, single- or double-blind, placebo-controlled studies.ClinTher.2000;22:342
• 16 études, 759 patients
– Adultes 546, Enfants 53,Enfants et adultes 160
• Efficacité dans 15 études (94 % )
• Efficacité sur symptômes et prise médicamenteuse
M RAFFARD AFVP HCMV 2009
Efficacité de l’ITS injectabledans la rhinite : Cochrane
• 1111 publications jusqu’en février 2006
• Double aveugle contre placebo
• 51 études = 2871 patients
Cochrane Database Syst Rev. 2007 Allergen injection immunotherapy for Seasonal allergic rhinitis. Otolaryngol Head Neck Surg. 2007 Apr;136(4):511-4
• 51 études = 2871 patients– 18 injections en moyenne
– Durée jusqu’à 3 ans
• 15 études score symptômes
• 13 score médicamenteux
• Peu d’effets secondaires
M RAFFARD AFVP HCMV 2009
Efficacité de l’ITS injectabledans l’asthme
Patients sous ITSPatients sous ITS Population témoinPopulation témoin
Amélioration des symptômes Amélioration des symptômes d’asthmed’asthme 62 %62 % 38 %38 %
Amélioration des EFRAmélioration des EFR 70 %70 % 25 %25 %
Test de provocation bronchiqueTest de provocation bronchique�������� 62 %62 % 34 %34 %
Tests cutanésTests cutanés �������� 48 %48 % 27 %27 %
Diminution de la consommation Diminution de la consommation médicamenteusemédicamenteuse 48 %48 % 24 %24 %
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Efficacité de l’ITS injectabledans l’asthme : Méta analyse
• Sélection d’études entre 1966 et 1998
• 24 études retenues, 962 patients– prospectives
ROSS R.N. Effectiveness of specific immunotherapy in the treatment of asthma: a meta-analysis of
prospective, randomized, double-blind, placebo controlled studies. Clin Ther. 2000;22(3):329
– prospectives
– randomisées en double aveugle contre placebo
• ITS aux acariens, pollens, chat, chien
• Efficacité dans 17 études = 71%
• Inefficacité dans 4 études = 17%
• Douteux dans 3 = 12%
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Efficacité de l’ITS injectabledans l’asthme
• 75 études entre 1954 et 2006, 3188 asthmatiques
• 36 études sur les acariens
20 pollens, 10 poils animaux,
Cochrane database 2009 Méta-analyse d’Abramson
• 20 pollens, 10 poils animaux,
• Diminution
– Symptômes d’asthme
– Prise médicamenteuse
– HRB non spécifique
www.cochrane.orgCochrane Library
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Cochrane Library
• Organisation internationale à but non lucratif
• «Préparer, tenir à jour, et diffuser les revues systématiques sur l'efficacité des thérapeutiques et des stratégies thérapeutiques»et des stratégies thérapeutiques»
• Coordonnées du Secrétariat
– The Cochrane Collaboration
– Summertown Pavilion
– Middle Way, Oxford OX2 7LG, Royaume-Uni
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www.cochrane.org- [email protected]él : +44 1865 310138 - Fax : +44 1865 316023
ITS et Allergènes recombinants
• Allergènes majeurs de pollen de bouleau– Hypoallergénique
– ITS Voie sous-cutanéeValenta R. Nature Rev Immunol 2002;2:446-53
Mahler V. Clin Exp Allergy 2004;34:115-22
• Allergènes majeurs de pollen de bouleau • Allergènes majeurs de pollen de bouleau
– Génie génétique
– Recombinants « sauvages »
– ITS voie sublinguale à envisagerBatard T. Int Arch Allergy Immunol 2005;136:239-49
Génie génétique : molécule strictement identifiéePlus grande spécificité ⇒⇒⇒⇒ efficacité
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ITS et allergène recombinant
• Étude multicentrique– rhinoconjonctivite adulte
au pollen de bouleau = 134
– en double aveugle contre placebo
• Résultats– Efficacité des 3 allergènes
– Amélioration clinique
– IgG élevées • rBet v 1> nBet v 1
Pauli G. Efficacy of recombinant birch pollen vaccine for the treatmentof birch-allergic rhinoconjunctivitis. JACI 2008 Nov;122:951
placebo
– 3 groupes actifs• rBet v1
• nBet v1
• Pollen de bouleau
– Protocole• 1 injection par semaine
(12) puis mensuelle pendant 2ans
• rBet v 1> nBet v 1
– Pas d’effet secondairesévère
• Conclusion – rBet v 1
• Sûr
• Efficace
• Réponse très spécifique
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Particularité de l’ITS aux venins
• Protection chez 90 % des patients pour la guêpe et 75 % pour l’abeille
• Arrêt de l’ITS après 3 ans si TC et RAST négatifs, sinon poursuivre pendant 5 ans
• La protection est meilleure pour 4 à 5 ans de DS
• Le taux de réaction généralisée à 5 ans est de 16% pour l’abeille et de 7,5 % pour la guêpe .
Etude de Muller et al sur 322 patients désensibilisés
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1éres études contrôlées ITSL
– 1986 Acariens en Angleterre
Low dose sublingual therapy in patients with allergic rhinitis due to house dust mite.
Scadding GK, Brostoff J. Clin Allergy. 1986 Sept.
– 1990 Acariens en Italie
Efficacy of sublingual immunotherapy in patients with rhinitis and asthma due to house dust mite. Efficacy of sublingual immunotherapy in patients with rhinitis and asthma due to house dust mite.
A double-blind study. Tari MG, Mancino M, Monti G.Allergol Immunopathol (Madr). 1990
– 1993 Pollens de graminées en France
Sublingual specific immunotherapy for rhinoconjunctivitis caused by grass pollens
Sabbah A, André C. Allerg Immunol. 1993
– 1988 Suppression des IgE chez le rat
Sublingual allergen administration. I. Selective suppression of IgE production in rats by high
allergen doses.Holt PG, Vines J, Britten D.Clin Allergy. 1988
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Efficacité clinique ITSL
• La consommation de médicaments symptomatiques est significativement réduite après ITSL (Staloral®300 IR)
Clavel et al Allergy 1998
• L’ITSL diminue le nombre de jours avec asthme
Pradalier et al. Allergy Janvier 2001
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SLIT/ASTHME ACARIENSAllergy 99 - 7-42 ans – 25 mois – 42 SL - 43 placebo
Amélioration significative (aire sous la courbe) du score symptomatique de l’asthme diurne (p = 0.02)
A.D A.N
Réduction significative (aire sous la courbe) du score médicamenteux (p = 0.01)
Amélioration du débit expiratoire maximal du matin (p = 0.01) et du soir (p = 0.03)
MédicamentsDep
CS InhCS Inhββ2+2+
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Allergic rhinitis due to house Allergic rhinitis due to house dust mites: evaluation of the dust mites: evaluation of the
efficacy of specific sublingual efficacy of specific sublingual immunotherapyimmunotherapyimmunotherapyimmunotherapy
Allergy. 2004; 59: 491 - 497TonnelTonnel ABAB, Scherpereel A, Douay B, Mellin B, , Scherpereel A, Douay B, Mellin B,
Leprince D, Goldsteian N, Delecluse P, André C.Leprince D, Goldsteian N, Delecluse P, André C.
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Caractéristiques de l’étudeTonnel AB. Allergy 2004
• Etude contrôlée• Rhinite persistante sévère• 122 ADULTES sélectionnés
– 90 patients améliorés par les mesures d’éviction pendant la baseline– 32 patients inclus : scores cliniques > 70 (max : 168)
• 17 placebo• 15 Staloral
• Allergènes : Acariens• Allergènes : Acariens• Induction
– Staloral gouttes 1 IR- 10 IR – 100 IR– Staloral comprimés: 100 IR
• Entretien– Staloral comprimés: 100 IR /jour
• Durée du traitement : 24 mois• Dose cumulée totale: 47.000 IR [3600 à 7200 IR/mois]
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6
8
10rh
initi
ssc
ore
STALORAL®
Placebo
AB. Tonnel et al. Allergy 2004
Efficacité de la SLIT /Rhinite sévère acariens
** *
0
2
4
BL M2 M4 M6 M8 M10 M12 M14 M16 M18 M20 M22 M24 Months
Tota
l rh
initi
s
* **
Réduction des symptômes de rhinite ( * p < 0.01)M RAFFARD AFVP HCMV 2009
ITSL dans la conjonctivite
• Conjonctivite perannuelle aux acariens résistante aux
traitements
– Etude randomisée en double aveugle contre placebo sur 24 mois
– 60 patients âgés de 6 à 60 ans
House-dust mite sublingual-swallow immunotherapy in perennial conjunctivitis : a double-blind,
placebo-controlled study. Mortemousque B. Clin Exp Allergy 2003;33:464
– 60 patients âgés de 6 à 60 ans
– Tests cutanés + IgEs > 2(classe) + TPC > 5
• ITSL : DP+DF = 1 - 300
• Résultats
– Scores cliniques améliorés dans le groupe actif
– TPC amélioré dans le groupe actif
– Abandons plus nombreux dans le groupe placebo
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ImmunoThérapie SubLinguale 2009
• Nombreuses études
– 58 seulement randomisées
– 80% de bons résultats
Recommendations for appropriate sublingual immunotherapy clinical trials
Casale, Canonica, Bousquet, Cox, Lockey, Nelson, Passalacqua, JACI 2009
– 80% de bons résultats
– Nombreuses disparités
– RecommandationsCommittee for Medicinal Products for Human Use. Guideline on the clinical
development of products for specific immunotherapy for the treatment of allergic
diseases. CHMP/EWP/18504/2006. Pre-authorisation evaluation of medicines for
human use. London: European Medicines Agency; 2008.
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ITSL et méta-analyses1. Wilson DR. Sublingual immunotherapy for allergic rhinitis:
systematic review and meta-analysis. Allergy 2005
2. Penagos M. Efficacy of sublingual immunotherapy in the treatment of allergic rhinitis in pediatric patients 3 to 18 years of age: a meta-analysis of randomized, placebo controlled,double-blind trials. Ann Allergy Asthma Immunol 2006Allergy Asthma Immunol 2006
3. Cox LS. Sublingual immunotherapy: a comprehensive review. JACI 2006
4. Compalati E. Specific immunotherapy for respiratory allergy: state of the art according to current meta-analyses.Ann Allergy Asthma Immunol 2009
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Recommendations for appropriate sublingual immunotherapy clinical trials Casale. JACI 2009
ITSL le futur
• Stallergènes
• Allergie au pollen de graminées
– En cours de commercialisation en France
• Allergie aux acariens • Allergie aux acariens
– Étude de phase 3
– Comprimés à 100 et 300 IR
• 2 comprimés à 100 IR– 1 comprimé par jour pendant 2 jours
– Puis 1 comprimés à 300 IR
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Immunothérapie injectable
• Réactions locales– Œdème + érythème + prurit
– Nodules sous-cutanés ± persistant
• Réactions syndromiquesRhino-conjonctivite et / ou asthme– Rhino-conjonctivite et / ou asthme
• Réactions systémiques (14 % des cas)– Urticaire
– Angiœdème
– Anaphylaxie
– Décès
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Décès suite à ITS
• 63 décès décrits entre 1945 et 1989
• Crise d’asthme aiguë
• Chez 60 patients la réaction a eu lieu dans les 30 minutes après l’injectionminutes après l’injection
• Facteurs de risque
– Asthme instable
– Béta-bloquants
– Erreurs de dosage
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ITS par voie SC : incidents & accidentsAaronson DW, Gandhi TK. Incorrect allergy injections: allergists’ experiences and
recommendations for prevention. JACI 2004
Questionnaire adressé à près de 2000 allergologues sur leur expérience des 5 dernières années
� 479 allergologues répondeurs (25 %)
� Réactions Nb (%)
Locales importantes 1128 (68 %)Locales importantes 1128 (68 %)
Systémiques sans gravité 443 (27 %)
Systémiques avec passage aux urgences 59 (3,6 %)
Systémiques avec hospitalisation 24 (1,5 %)
Décès 1 (0,06 %)
Total 1655� Causes des réactions Nb (%)
Erreur de patient (similitude de nom) 476 (29 %)
Erreur de dose/concentration 474 (29 %)
Inconnue 705 (42 %)
Total 1655M RAFFARD AFVP HCMV 2009
Réactions anaphylactiques et ITS
• Enquête par questionnaires (1990-2001)
– 2404 membres de l’AAAACI = 273 réponses
• Résultats– 23 cas estimés/an = 5,4 évènements/millions d’injections
– 4,7 confirmés = 1/million d’injections
Hetal S Amin. Evaluation of near-fatal reactionsto allergen immunotherapy injections. JACI 2006;117:169-75
– 4,7 confirmés = 1/million d’injections
– Asthme dans 46% des anaphylaxies presque fatales
– Asthme dans 88% des cas mortels
• Causes observées– VEMS < 70 % de la valeur prédite
– Réaction systémique antérieure
– Pic allergénique saisonnier = 46%
– Erreurs de dosage = 25%
– Durée d’observation après l’injection réduite (<30minutes)M RAFFARD AFVP HCMV 2009
Trousse d’urgence pour immunothérapie injectable
• Adrénaline
– Injectable
– Kit Anapen®
• Corticoïdes injectables
ITSACTE
MEDICAL• Corticoïdes injectables
• Broncho-dilatateurs spray et injectables
• Matériel pour oxygénothérapie
• Cathéters pour abord veineux périphérique
• Antihistaminique injectable
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••TOLERANCETOLERANCETOLERANCETOLERANCETOLERANCETOLERANCETOLERANCETOLERANCE•Effets secondaires Effets secondaires Effets secondaires Effets secondaires
• 214 SLIT 214 SLIT 214 SLIT 214 SLIT
••TOLERANCETOLERANCETOLERANCETOLERANCETOLERANCETOLERANCETOLERANCETOLERANCE•Effets secondaires Effets secondaires Effets secondaires Effets secondaires
• 214 SLIT 214 SLIT 214 SLIT 214 SLIT
ITSL et toléranceITSL et tolérance
C. André . All. et Clin. Immunol. 2001
• 214 SLIT 214 SLIT 214 SLIT 214 SLIT •113 Placebo 113 Placebo 113 Placebo 113 Placebo
•Manifestations Manifestations Manifestations Manifestations •buccales buccales buccales buccales
•GastroGastroGastroGastro----intestinales intestinales intestinales intestinales modestesmodestesmodestesmodestes•Aucun événement sérieux. Aucun événement sérieux. Aucun événement sérieux. Aucun événement sérieux.
• 214 SLIT 214 SLIT 214 SLIT 214 SLIT •113 Placebo 113 Placebo 113 Placebo 113 Placebo
•Manifestations Manifestations Manifestations Manifestations •buccales buccales buccales buccales
•GastroGastroGastroGastro----intestinales intestinales intestinales intestinales modestesmodestesmodestesmodestes•Aucun événement sérieux. Aucun événement sérieux. Aucun événement sérieux. Aucun événement sérieux.
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ITSL : effets secondaires
• Sublingual-oral administration of
standardized allergenic extracts:
phase 1 safety and dosing results.
Esch RE. Ann Allergy Asthma
Immunol 2008;100:475-81.
• Nez…………………..50,5%
• Bouche/gorge ….18,1%
• Yeux……………..….16,5%
• Poumons……………8,3%• 24 756 réactions
secondaires
• 88 participants
• 8 semaines d’essai
• Poumons……………8,3%
• Oreilles………………4,2%
• Intestins ……………1,7%
• Peau…………………..0,6%
• Céphalées…………0,02%
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Recommendations for appropriate sublingual immunotherapy clinical trials Casale. JACI 2009
Evaluation of a New Treatment of ImmunoTerapy VANTIT Study Ariano R. EAACI 06/04
– 425 patients
– Induction 11 jours jusqu’à 300 IR
– puis 300 IR 3 fois /semaine
– locaux mineurs
ITSL tolérance de fortes doses
– locaux mineurs
Assessment of tolerability of high doses SLIT in children FIOCCHI A. EAACI 06/04
– 63 enfants de 3 à 6 ans et plus de 6 ans
– Induction 11 jours 300 IR
– mineurs locaux : 15% avant 6 ans, 20% après
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Conclusion
Recrutement et activation des mastocytes et éosinophiles
Réactivité nasale / oculaire et bronchique
ITS
Symptômes
Consommation médicaments
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