1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

PROPUESTA DE NORMA Y ASPECTOS TÉCNICOS 13 PARA LA EVALUACIÓN DE PRODUCTOS FARMACÉUTICOS 14

BIOTECNOLÓGICOS DERIVADOS DE TÉCNICAS ADN 15 RECOMBINANTES 16

17 18 19

COMITÉ DE PRODUCTOS BIOLÓGICOSANAMED 20 21

22 23 24 25 26 27 28 29 30 31

32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43

GLOSARIO DE TÉRMINOS 44 45

46 Biosimilar:es aquel medicamento biotecnológico que ha demostrado ser 47 similar en calidad, seguridad, eficacia e inmunogenicidad al Producto 48 Biotecnológico de Referencia, basándose para ello en su caracterización 49 exhaustiva, estudios de calidad comparativos y en estudios no clínicos y 50 clínicos comparativos, es decir, un estudio de comparabilidad. 51 52 Calidad de medicamento Biosimilar: totalidad de las características de un 53 medicamento biotecnológico que incluye: identidad biológica, propiedades 54 físico-químicas, actividad biológica, propiedades inmunoquímicas, pureza, 55 impurezas y estabilidad. 56 57 Comparabilidad: propiedad del medicamento Biosimilar de ser comparable en 58 las mismas condiciones con el producto Biotecnológico de Referencia. 59 60 Comparación en iguales condiciones: comparación directa delas 61 propiedades del producto farmacéutico Biosimilar con el Producto Biológico de 62 Referencia. 63 64 Estudio de comparabilidad: comparación en igualdad de condiciones entre 65 un producto Biosimilar y el producto Biotecnológico de referencia, con el objeto 66 de establecer su semejanza en cuanto a calidad, seguridad, eficacia e 67 inmunogenicidad (cuando corresponde). Los productos deben compararse en 68 los aspecto de calidad, pre-clínicos y clínicos en el mismo estudio y utilizando 69 los mismos procedimientos. 70 71 Estudios pre-clínicos o no clínicos: son los estudios in vitro oin vivo, 72 efectuadosen animales,que son necesarios para evaluar las propiedades 73 fármaco-toxicológicas y demostrar la seguridad de un medicamento y, cuyos 74 resultados puedan extrapolarse a humanos. 75 76 Estudios clínicos: son los estudios realizados en humanos para demostrar la 77 seguridad y eficacia de un medicamento. 78 79 Farmacovigilancia: conjunto de actividades relacionadas con la detección, la 80 evaluación, el conocimiento y la prevención de los efectos adversos asociados 81 al uso de los medicamentos. 82 83 Inmunogenicidad: la capacidad de una sustancia para desencadenar una 84 respuesta o reacción inmunitarias (por ejemplo elaboración de anticuerpos 85 específicos, respuesta de los linfocitos T, reacción alérgica o anafiláctica). 86

87 Impureza:Cualquier componente en el principio activo o en el medicamento 88 que no sea el producto deseado, una sustancia relacionada con el producto o el 89 excipiente, incluidos los componentes amortiguadores. Puede estar en relación 90 con el proceso o con el producto. 91 92 Medicamento: un tipo de producto farmacéutico que contiene un principio 93 activo, en general asociado con excipientes. 94 95 Producto Biotecnológico de Referencia:producto autorizado en el país, que 96 haya sido aprobado en base a la revisión de un expediente de registro 97 completo, es decir, con información completa de calidad, eficacia, seguridad e 98 inmunogenicidad, para cada una de las indicaciones terapéuticas autorizadas. 99 El producto Biotecnológico de Referencia (PBR) servirá de base para realizar el 100 ejercicio de comparabilidad en igualdad de condiciones con el producto 101 Biosimilar, para así demostrar semejanza en términos de calidad, seguridad, 102 eficacia e inmunogenicidad. 103 104 Producto farmacéutico: es cualquier sustancia natural o sintética o mezcla 105 de ellas, que se destine al ser humano con fines de curación, atenuación, 106 prevención o diagnóstico de las enfermedades o sus síntomas para modificar 107 sistemas fisiológicos o el estado mental en beneficio de la persona a quien le 108 es administrado. 109 Se consideran productos farmacéuticos las materias primas activas, los 110 preparados farmacéuticos, las especialidades farmacéuticas y los 111 medicamentos herbarios tradicionales. 112 113 Seguridad de un producto Biosimilar: es la característica objetiva y 114 demostrablede un medicamento Biosimilar, según la cual el balance riesgo-115 beneficio es favorable. 116 117 Tecnología ADN recombinante: procedimiento utilizado para unir 118 (recombinar) segmentos de ADN del mismo o diferentes organismos. 119 120 121 Abreviaturas 122 123

• ANAMED= Agencia Nacional de Medicamentos 124 • PBS= Producto Biotecnológico similar ( o Biosimilar) 125 • EMA= Agencia Europea del Medicamento 126 • ISP= Instituto de Salud Pública de Chile 127 • ICH= The International Conference on Harmonization 128

129

• OMS= Organización Mundial de la Salud 130 • PBR= Producto Biotecnológico Referencia 131 • PK= Farmacocinética 132 • PD = Farmacodinamia 133

134 135 136 137 138 139 140 141 142 143 144 145

I.-INTRODUCCIÓN 146 147

La Organización Mundial de la Salud define a los productos biológicos 148 como medicamentos obtenidos a partir de microorganismos, sangre u otros 149 tejidos vivos, cuyos procedimientos de fabricación pueden incluir uno o más de 150 los siguientes elementos: crecimiento de cepas de microorganismos en 151 distintos tipos de sustrato, empleo de células eucariotas, extracción de 152 sustancias de tejidos biológicos, incluidos los humanos, animales y vegetales, 153 productos obtenidos por ADN recombinante ó hibridomas, y la propagación de 154 microorganismos en embriones o animales, entre otras. 155

Dentro de los productos biológicos se encuentran las vacunas, 156 antígenos, hormonas, citocinas, derivados de sangre entera y de plasma 157 humano, sueros, inmunoglobulinas y los biotecnológicos, estos últimos han 158 tenido un mayor desarrollo en los últimos años. 159

Los productos biotecnológicos, son proteínas que han sido fabricadas por 160 un organismo vivo que ha sido modificado a través de tecnología ADN 161 recombinante. Estos compuestos, representan una probada eficacia en el 162 tratamiento de muchas enfermedades crónicas y potencialmente mortales, 163 pero como su desarrollo demanda una inversión considerable de tiempo y 164 dinero, habitualmente son protegidos por medio de patentes farmacéuticas, 165 por lo cual su costo suele ser elevado y en consecuencia se ve limitado el 166 acceso de los pacientes a este tipo de terapia. 167

Por otro lado, a partir del año 2001 comenzaron a vencer algunas de las 168 patentes de medicamentos biotecnológicos innovadores, abriendo la 169 oportunidad para que otros laboratorios farmacéuticos pudiesendesarrollar 170 fármacos biotecnológicos similares al innovador, los que han recibido 171 diferentes denominaciones (Biosimilares, Biocomparables, Bioterapeúticos 172 Similares,Follow-on protein products, Biológico de entrada subsecuente,etc). 173 El término más usado es el de Biosimilares, por lo que es el que se usará en la 174 presente Norma. 175

El término similar a otro, se aplica a aquellos productos medicinales de 176 origen biotecnológico, similares a otros fármacos innovadores cuya patente ha 177 expirado, producidos por un fabricante diferentecon sus propios bancos 178 celulares, otrosprocesos y otros métodos analíticos. Se trata así, de 179 medicamentos similares pero no son exactamente idénticos, a los productos de 180 referencia. 181

Desde su nacimiento, este tipo de medicamentos ha abierto un debate 182 sobre las diferencias frente a los genéricos tradicionales de síntesis química, 183 especialmente en cuanto a “que unas ligeras variaciones de un producto 184 farmacéutico biosimilar, respecto al original podrían tener consecuencias 185 clínicas importantes”. En efecto, la experiencia clínica con estas moléculas es 186 más limitada. La inmunogenicidad es, posiblemente la reacción adversa más 187

destacada en el uso de productos Biotecnológicos, así como también la 188 posibilidad de generación de anticuerpos antidroga. 189

A diferencia de los productos farmacéuticos de síntesis química 190 tradicional, las moléculas biotecnológicas suelen ser proteínas de alto peso 191 molecular, con un tamaño de hasta 1000 veces el de las moléculas de síntesis 192 química. La actividad biológica de estas moléculas está condicionada en gran 193 medida por su estructura, por el grado y el patrón de glicosilación en el caso 194 que se trate de una glicoproteína, y el perfil de isoformas del producto final. 195 Los productos farmacéuticos biotecnológicos son normalmente más difíciles de 196 caracterizar que los medicamentos de síntesis química debido a la complejidad 197 molecular de estos productos (ADN recombinante). Además estos productos, 198 se obtienen a partir de procesos de producción que pueden durar meses y que 199 comprenden varias etapas complejas. Éstas van desde la definición de la 200 secuencia de ADN que codifica la proteína deseada, pasando por el desarrollo 201 del banco de células en el cual se producirá la expresión de esta secuencia, 202 para obtener la proteína recombinante que posteriormente será purificada y 203 analizada adecuadamente. La complejidad de este proceso, convierte a la 204 molécula final en un producto totalmente dependiente de cada una de las 205 etapas del proceso de fabricación, de manera que pequeños cambios (en los 206 excipientes, uso de nuevos bancos de células etc.) podrían conducir a 207 alteraciones clínicamente significativas en términos de seguridad, eficacia e 208 inmunogenicidad del producto final. Es por este motivo, que se dice en 209 biotecnología que “el proceso es el producto”, en referencia a la total 210 dependencia que los biotecnológicos tienen respecto de cada uno de los 211 detalles de su proceso de manufactura. 212 En este sentido, la caracterización y el proceso de manufactura de un producto 213 farmacéutico biotecnológico corresponden a información propietaria del 214 fabricante y/o solicitante del registro de dicho producto que, determinando el 215 producto en sí, le genera una ventaja competitiva, por lo que usualmente no se 216 encuentra a disposición del público manteniéndose restringido su acceso a 217 terceros. De esta manera y para la evaluación del producto, la caracterización 218 y el proceso de manufactura deben ser aportados en forma detallada al 219 Instituto de Salud Pública en el proceso de registro sanitario de un producto 220 farmacéutico biotecnológico, tal como lo establece el D.S. 03/10 y como se 221 detallará en esta Norma Técnica. 222 223 224 El marco normativo para la autorización de medicamentos genéricos está 225 bien establecido, debido a que la demostración de la identidad estructural y la 226 bioequivalencia con el producto de referencia, permiten inferir la equivalencia 227 terapéutica de un genérico. Sin embargo, este mismo criterio no es aplicable a 228 los Biosimilares, ya que estos productos se componen de entidades 229 relativamente voluminosas y complejas, que son difíciles de caracterizar. 230

Además la fabricación y el control de calidad de los Biosimilares, se llevan a 231 cabo a través de su propio proceso de elaboración, ya que como se ha 232 señalado, el fabricante y/o solicitante de un producto Biosimilar no tendrá 233 acceso a toda la información necesaria sobre la fabricación o caracterización 234 del producto original, toda vez que dicha información propietariasobre el 235 producto y el procedimiento industrial para su fabricaciónno se encuentra a 236 disposición del público, manteniéndose restringido su acceso a terceros. 237 238

239 El Instituto de Salud Pública, a través del Departamento Agencia 240

Nacional de Medicamentos,ha generadola presente Norma técnica en orden a 241 señalar los requisitos generales de calidad, seguridad y eficacia que deben 242 cumplir los medicamentos biotecnológicos, según lo establecido 243 específicamente en el artículo 42 literal (i) del D.S. N° 3/10 e indicar en qué 244 casos un producto biotecnológico que no es innovador en el país, además de 245 todos los antecedentes de calidad, tendría que presentar estudios deseguridad 246 eficacia e inmunogenicidad abreviados, para la autorización de su registro 247 sanitario. 248

La presente norma, se basará en la Guía con las recomendaciones de la 249 Organización Mundial de la Salud (OMS) para la evaluación de los Productos 250 BioterapeúticosSimilares al biotecnológico innovador, denominado por esta 251 Organización comoProductos Bioterapéuticos Similares (PBS).Este documento 252 fue elaborado en el año 2009y tiene por objeto dar herramientas a las 253 agencias regulatorias del todo el mundopara garantizar la calidad, seguridad y 254 eficacia de los Productos Biosimilares, para lo cual proporcionan directrices y 255 estándares aceptados internacionalmente. 256

La presente Norma Técnica, cumple el propósito de establecer las bases 257 técnicas necesarias para el desarrollo de medicamentos Biotecnológicos 258 (innovadores o Biosimilares)que garanticen su calidad, seguridad y eficacia. 259 Así como también establecer las pruebas de comparabilidad, que permitan 260 garantizar medicamentos biosimilares tan seguros y eficaces como los 261 innovadores, promoviendo de esta forma, su acceso a un mayor número de 262 pacientes. 263 264 II.- Ámbito de Aplicación y Alcance 265 266 Esta Norma se aplica a todos los medicamentos Biotecnológicos, ya sea 267 innovadores o Biosimilares que solicitan a través de ANAMED, autorización de 268 registro al ISP. La solicitud de registro de un productoBiosimilar en base a un 269 Producto Biotecnológico de Referencia ya registrado, se aplica a aquellos 270 productos Biotecnológicosque contienen unasustancia activa, debidamente 271 caracterizada y obtenida mediante el uso de métodos biotecnológicos 272 modernos, tales como el uso de ADN recombinante. 273

Nota:la presente norma no se aplica a aquellas las vacunas obtenidas 274 por técnicas ADN recombinante. 275 276 277 III.-MARCO REGULATORIO EN CHILE 278 279

Durante muchos años, independientemente del proceso de fabricación y 280 su caracterización, se ha considerado como producto biológico similar a 281 cualquier principio activo que aparezca descrito en las farmacopeas oficiales 282 reconocidas en el país (según se establecía en el art. 42° del D.S. 1876/95 del 283 MINSAL). De no cumplirse la condición anterior, estas solicitudes de registro 284 debían ser evaluadas como Productos Farmacéuticos Nuevos y cumplir con lo 285 establecido en el art. 39° del D.S. 1876/95. 286

A la luz del desarrollo de la investigación científica y de los estándares 287 internacionales, se comprendió que los productos biotecnológicos tenían tal 288 complejidad en su estructura y proceso de fabricación, que su caracterización 289 era difícil de lograr, por lo que no podían ser tratados como productos 290 genéricos de origen químico. Este hecho se evidenció con el vencimiento de las 291 primeras patentes de los productos biotecnológicos en Europa, donde se 292 desarrolló el concepto de biosimilaridad, elaborándose las respectivas guías 293 técnicas. 294

Luego en el año 2007 la OMS, también reconoció formalmente la 295 necesidad de elaborar directrices para la evaluación de este tipo de 296 medicamentos. 297

298 299 300 En el actual Reglamento del Sistema Nacional de control de los 301

Productos Farmacéuticos de Uso Humano D.S. 3/2010 del Ministerio de Salud, 302 está definida la base legal para el desarrollo de la presente Norma Técnica que 303 permite la evaluación de productos Biosimilares en el país.Esta norma aplica a 304 todas las Proteínas terapéuticas derivadas de ADN recombinante 305 (Biotecnológicos) y establece los requisitos de seguridad y eficacia, además de 306 los principios activos y sus respectivas presentaciones, respecto de cada uno 307 de los cuales podrá admitirse la abreviación de estudios clínicos destinados a 308 avalar seguridad y eficacia, basándose en la existencia de otro producto 309 biotecnológico registrado, que utilice los mismos principios activos, dosis 310 unitaria, forma farmacéutica y vía de administración. 311

Sin perjuicio de lo expuesto, el interesado deberá acompañar los 312 estudios comparativos con el producto de referencia, que respecto de cada 313 principio activo se indique, de manera de caracterizar apropiadamente al 314 producto y demostrar su naturaleza similar con el innovador o referente ya 315 aludido. 316

1.-ENTRE LOS REQUISITOS GENERALES: 317 318 -Requisitos administrativos (documentación legal): artículos 29° y 30°. 319 -Requisitos de información técnica (monografía clínica y farmacológica, 320 proyecto de rotulado gráfico, proyecto de folleto de información al profesional y 321 proyecto de folleto de información al paciente): artículo 31°. 322 -Requisitos de calidad farmacéutica: artículos 32° y 42°(en lo que 323 corresponde). 324 -Requisitos de seguridad y eficacia: artículo 42° letra i). 325 -Requisitos de farmacovigilancia: artículos 216°,217°,218°, 219° y 220°. 326 327 328 1.1-REQUISITOS DE CALIDAD 329 330 1.1.1.-Procesodefabricación: 331 332 Considerando que la información propietaria respecto del proceso de 333 manufactura de los productos farmacéuticos biotecnológicos no es 334 generalmente conocida ni fácilmente accesible ni aun para personas en los 335 círculos en que normalmente se utiliza el tipo de información,es imprescindible 336 que los solicitantes, presenten en el momento de ingreso de su solicitud de 337 registro sanitario, la descripción completa del método de fabricación, haciendo 338 énfasis en el método de purificación y en todas las etapas críticas del proceso. 339 El fabricante debe demostrar la uniformidad y la estabilidad del proceso de 340 fabricación, mediante la ejecución de buenas prácticas de manufactura de 341 acuerdo con las normativas internacionales y lo que se establece en nuestra 342 regulación. Debe constar con laboratorios debidamente certificados en el 343 cumplimiento de buenas prácticas de laboratorio, de acuerdo a las normativas 344 existentes que garanticen procedimientos y procesos validados. 345 346 Los fabricantes, deben demostrar un total conocimiento de su producto y de la 347 ejecución de un proceso de fabricación sistemático y estable, tomando en 348 consideración las guías ICH Q5A, ICH Q5B y ICH Q5D. Se debe presentar un 349 expediente completo de calidad con la descripción del proceso de fabricación, 350 la cual debe incluir entre otros: 351

- Descripción del proceso de fabricación (breve descripción del proceso 352 productivo y envasado, Diagrama de flujo del método de fabricación 353 completo con los controles en proceso, su tolerancia y la referencia a 354 métodos analíticos utilizados. Cuando participe más de un fabricante, se 355 debe señalar en que paso interviene cada uno). 356

- Elaboración de los vectores de la expresión y lo bancos celulares. 357 - Tipo de célula anfitriona. 358 - Detección de agentes adventicios, si corresponde. 359

- Cultivos celulares, debe incluir el origen e historial de los bancos 360 celulares maestros y de trabajo, incluyendo los controles realizados a 361 estos bancos celulares. 362

- Fermentación de líneas celulares 363 - Recolección 364 - Reacciones de depuración y modificación. 365 - Metodología de purificación y formulación. 366 - Envasado a granel 367 - Envasado en el envase definitivo 368 - Almacenamiento 369 - Estudios de desarrollo realizados para establecer y validar la forma 370

farmacéutica, la formulación, el sistema de cierre de envase (integridad 371 para prevenir la contaminación microbiana). 372

- Descripción de las acciones tomadas para evitar o controlar la 373 contaminación por agentes adventicios. 374

- Descripción y antecedentes del proceso de validación. 375 376 377 1.1.2.-Caracterización: 378 379 Por otra parte, teniendo en cuenta que el acceso a información propietaria 380 sobre el producto farmacéutico biotecnológico se encuentra usualmente 381 restringido a terceros y al público en general, sedebe presentar una completa 382 caracterización tanto del principio activo como del producto terminado, 383 mediante técnicas analíticas apropiadas, en donde se establezca claramente la 384 estructura primaria y las de alto orden (secundaria, terciaria y cuaternaria), las 385 modificaciones postraduccionales, la actividad biológica, la pureza, las 386 impurezas (relacionadas al producto y al proceso) y las propiedades 387 inmunoquímicas, si corresponde. Estos datos deben presentarse de manera 388 coherente. 389 390 La información propietaria respecto a la caracterización del producto 391 farmacéutico biotecnológico comprenderá: 392 393 - Sus propiedades fisicoquímicas; 394 - Información relativa a su actividad biológica; 395 - Sus propiedades inmunoquímicas; 396 - Información relativa a impurezas; 397 - Las especificaciones del producto y sus técnicas y metodología analítica. 398 - Información y estudios de estabilidad sobre el producto; y 399 - Información relativa a validación procesos, reprocesos y métodos analíticos. 400 401 402

1.1.2.1.-Propiedades fisicoquímicas: 403 404 Son aquellas que son medibles y reflejan las propiedades de la proteína en 405 valores numéricos o gráficos. Las propiedades fisicoquímicas deben estar de 406 acuerdo con el estado actual del conocimiento, es decir, los métodos utilizados 407 deben estar basados en las nuevas técnicas analíticas. 408 El productor debe indicar los parámetros fisicoquímicos de su producto (PM, 409 patrón de isoformas, coeficiente de extinción, perfiles espectrocópicos entre 410 otros, (se recomienda guía ICH Q6B) y los ensayos realizados para su 411 determinación, tanto en el principio activo como en el producto terminado. 412 Todas las determinaciones deben estar correctamente validadas, si 413 corresponde, de acuerdo con los textos oficiales que nuestra normativa 414 estipula o bien los propios del laboratorio. 415 416 417 1.1.2.2.-Actividad Biológica: 418 419 La actividad biológica, debe ser determinada utilizando principalmente métodos 420 tales como cultivos celulares, o inmuno biológicos, o inmuno químicos de 421 acuerdo a las propiedades biológicas del producto, evitando en lo posible la 422 utilización de animales de experimentación por consideraciones éticas de 423 sufrimiento de estas especies. 424 Dado que esta determinación, debe establecer la capacidad específica del 425 producto de lograr el efecto biológico definido, deben utilizarse metodologías 426 que establezcan fehacientemente cuales son las sustancias activas y cúales 427 serían las impurezas propias del método de fabricación, o bien de la 428 degradación posterior del producto una vez puesto en el mercado. 429 Cabe considerar todas las actividades biológicas del producto, puesto que 430 muchas proteínas presentan diversidad de actividades cada una de las cuales 431 es pertinente evaluar y caracterizar. 432 Los resultados de los ensayos biológicos relevantes, deberían ser entregados y 433 expresados en unidades de actividad, calibrados contra un estándar nacional o 434 internacional de referencia, siempre que esto sea posible o cuando 435 corresponda. 436 437 438 1.1.2.3.-Propiedades inmunoquímicas: 439 440 Cuando las propiedades inmunoquímicas sean parte de la caracterización, se 441 deberá presentar los datos correspondientes de acuerdo al estado actual del 442 conocimiento,para lo cual el fabricante debe establecer una completa 443 descripción en cuanto a la especificidad, afinidad, cinética de fijación y 444 actividad funcional si corresponde. 445

446 1.1.2.4.-Impurezas: 447 448 Es imprescindible evaluar las impurezas, estableciendo en lo posible un perfil 449 de impurezas del proceso y del producto, que permita su cuantificación y la 450 justificación de sus límites en el producto final, con métodos adecuados de 451 determinación. 452 La importancia de las impurezas, radica en su posible repercusión en la eficacia 453 y seguridad del producto, incluida su potencial efecto inmunogénico. 454 455 1.1.2.5.-Especificaciones: 456 457 Las especificaciones de un producto biotecnológico, se deben establecer de 458 acuerdo a lo descrito en las monografías de textos oficiales reconocidos, si 459 corresponde. Ahora bien, debe dejarse establecido que, por regla general, 460 considerando la sofisticación de los procesos y metodologías que determinan, 461 finalmente, a cada producto farmacéutico biotecnológico, así como la 462 imposibilidad de reproducir dichos procesos de manufactura y metodologías 463 analíticas para los distintos productos, los productos farmacéuticos 464 biotecnológicos generalmente no contarán con monografías particulares de 465 producto incluidas en farmacopeasoficiales, como lo reconocen la USP y 466 Farmacopea Europea. Es importante tambiénseñalar que, en caso de existir 467 monografías disponibles,estos son requerimientos mínimos generales para un 468 producto en particular y, podrían ser necesariosotros parámetros o pruebas 469 particulares para cada producto. Estas deben contener y controlar los atributos 470 más importantes para evaluar la calidad de un producto biotecnológico, por ej. 471 Identidad, pureza, potencia, tamaño molecular, carga de hidrofobicidad, 472 grados de sialilación, número de cadenas peptídicas, glicolisilación, impurezas 473 tales como proteínas de células anfitrionas y ADN, indicando cada método 474 utilizado para ello, los márgenes detolerancia y material de envase, según 475 corresponda. Las especificaciones, se emplean para comprobar la calidad de un 476 producto farmacéutico y no se utilizan para su total caracterización.Se deben 477 validar todos los métodos analíticos si corresponde,a los que se hace referencia 478 en las especificaciones. En el caso de que un método no esté validado, debe 479 estar debidamente justificado.(ICH Q6B) 480 481 1.1.2.6.-Técnicas analíticas: 482 483 Los métodos utilizados para la caracterización de estos productos, han sufrido 484 un avance sustancial durante los últimos años, es necesario contar con una 485 batería adecuada de análisis para determinar la estructura, la función, la 486 pureza y la heterogeneidad de los productos. 487

Los principios activos de los productos biotecnológicos son entidades que si 488 bien son más complejas que las tradicionales, exigen además de los ensayos 489 tradicionales (HPLC, de fase reversa, electroforesis en geles, westenblot, 490 mapas peptídicos), otras técnicas analíticas poderosas que permita un 491 exhaustivo análisis de la molécula, como son Espectrometría de masa/HPLC, 492 electroforesis capilar, secuenciación, ensayos de actividad biológica in vivo, 493 determinación de la estructura glicosídica, etc. 494 Los métodos empleados permiten determinar que el producto está dentro de 495 las especificaciones fijadas para ello. 496 Es importante tener en cuenta, que un método puede detectar variantes que 497 otros métodos no detecten, pero en conjunto se complementan, por este 498 motivo se debe conocer las limitaciones analíticas de cada método, como son 499 los límites de sensibilidad o la capacidad resolutiva. Todos los métodos 500 analíticos utilizados para la liberación de productos, deben ser validados acorde 501 a la guía ICH Q2(R1). 502 503 504 1.1.2.7.-Estabilidad: 505 506 Los estudios de estabilidad, deben regirse por la normativa aprobada por esta 507 entidad regulatoria y por la normativa internacional (ICH Q5C y Q1AR)para un 508 producto biotecnológico y, deben ser realizados en el envase definitivo para su 509 venta. 510 En general los análisis efectuados durante el estudio de estabilidad, deben 511 cumplir con las especificaciones de producto aprobados para ellos, además de 512 estudiar todos aquellos aspectos que sean indicadores de estabilidad para el 513 producto. La presentación de los estudios, debe contener a lo menos un 514 resumen con la fórmula del producto, condiciones de almacenamiento, diseño, 515 los métodos utilizados (métodos validados e indicadores de estabilidad), 516 fabricante, envase evaluado, tablas con resultados, discusiones y conclusiones. 517 Debe estudiar al producto en condiciones de estrés, degradación acelerada y a 518 tiempo real o condiciones normales de almacenamiento. 519 Los resultados obtenidos de los estudios de estabilidad, pueden contribuir en la 520 necesidad de realizar controles adicionales en el proceso de fabricación, así 521 como también el control del transporte y almacenamiento, con el objetivo de 522 garantizar la integridad del producto durante toda su vida útil. 523 En el caso de estar más de un laboratorio involucrado en el proceso, tal como 524 el traslado de gráneles o distintos sitios de envasado, se debe presentar la 525 información relacionada a las medidas tomadas, tanto para el traslado del 526 material y/o los estudio de estabilidad que avalen que el producto se mantiene 527 en condiciones óptimas para su uso. 528 529 530

1.1.2.8.- Validación: 531 532 Debe incluirse la información sobre la validación de procesos, reprocesos y 533 métodos analíticos empleados para en la liberación, cuando corresponda, en 534 conformidad con las recomendaciones pertinentes, o de lo contrario debe ser 535 debidamente justificado. 536 537 538 1.-2.-REQUISITOS DE SEGURIDAD Y EFICACIA: 539 Todo producto Biotecnológico que no haya demostradola similaridad biológica 540 con un Biotecnológico de referencia, o constituya un innovador en el país, 541 deberá presentar en el momento de la solicitud de registro, todos los estudios 542 pre-clínicos, clínicos de Fase I, II y III, para demostrar su eficacia y seguridad, 543 además de los requisitos de calidad señalados en el punto 1 de este título y, lo 544 que se establece en el D.S. 3/10 del MINSAL. 545

546 547 1.3.-REQUISITOS DE FARMACOVIGILANCIA: 548 Los productos biotecnológicos pueden producir reacciones adversas graves, 549 muchas de estas se presentan en la etapa de comercialización, por lo que se 550 hace necesario contar con un programa de farmacovigilancia y manejo de 551 riesgos, para reducir posibles efectos adversos. Los riesgos de desarrollar 552 inmunogenicidad, asociados a este tipo de productos, son muy grandes y como 553 el número de pacientes expuestos en la fase pre comercialización no es lo 554 suficientemente grande como para detectarlos, la mejor forma de lograr este 555 objetivo es a través de un programa de farmacovigilancia. 556 Todos los titulares de los productos biotecnológicos aprobados o en trámite de 557 aprobación, deberán presentar ante el ISP, un programa de manejo de riesgos 558 y un plan de farmacovigilancia, en el cual se deben tomar en consideración los 559 riesgos identificados durante el desarrollo del producto. Este es uno de los 560 requisitos de ISP para otorgar el registro sanitario a un producto Biotecnológico. 561 La farmacovigilancia de los medicamentos biotecnológicos, deberá realizarse de 562 conformidad con lo establecido en el Reglamento Nacional de Farmacovigilancia 563 y lo señalado en el titulo X del D.S. 3/10, de tal forma que permita una clara 564 identificación del medicamento biotecnológico, refiriéndose específicamente a su 565 fabricante, país de origen, a la Denominación Común Internacional, la 566 denominación con la que se comercializa el producto (marca comercial) y al 567 número de serie. 568 En el Título V se tratará en forma más extensa aspectos particulares de este 569 requisito. 570 571 572 573

IV.-BIOSIMILARIDAD 574 575 1.- Aspectos Generales de la Biosimilaridad 576

Producto Biosimilar es aquel medicamento biotecnológico que ha demostrado 577 ser similar en calidad, seguridad, eficacia e inmunogenicidad al producto 578 Biotecnológico de Referencia, basándose para ello en su caracterización 579 exhaustiva, estudios de calidad, pre-clínicos y clínicos comparativos. 580 581 Entonces, la biosimilaridad a un producto de referencia debe demostrarse en 582 base a estudios comparativos de: 583

a) Calidad 584 b) Eficacia y seguridad 585

o Estudiospre-clínicos (in vivo e in vitro) 586 o Estudio (s) clínicos 587

588 La aprobación de un Biosimilar es un proceso secuencial, en el sentido de que 589 luego de cada etapa de la comparabilidad, se debe evaluar si se puede 590 continuar con el procedimiento de registro bajo los requisitos de información 591 abreviada, o bien si por el contrario, resulta necesario exigir estudios pre-592 clínicos y clínicos completos;en este caso el producto biotecnológico cuyo 593 registro se solicita no podrá ser considerado un producto Biosimilar. 594 595 El estudio de comparabilidad, comienza con la caracterización y evaluación de 596 los atributos de calidad, seguido por la evaluación pre-clínica y clínica de su 597 eficacia, seguridad e inmunogenicidad, todo ello mediante estudios de 598 comparabilidad con el Producto Biotecnológico de Referencia. Por eso de 599 acuerdo a la complejidad del medicamento biotecnológico, se determinará la 600 información pre-clínica y clínica requerida para su registro; ya que la toma de 601 decisiones para otorgar el registro sanitario, necesariamente debe estar 602 basada en pruebas científicas. 603 604 El objetivo de una solicitud de registro de un producto farmacéutico Biosimilar, 605 será aportar datos generados con su propio producto, que permitan demostrar 606 que efectivamente “es similar” a un Producto Biotecnológico de Referencia, 607 establecido por el ISP a través de ANAMED. Para esto se ha propuesto la 608 realización de un estudio de comparabilidad, diseñado para demostrar que el 609 producto farmacéutico Biosimilar presenta atributos de calidad comparables al 610 producto biotecnológico de referencia, y de acuerdo a esta demostración se 611 exigirá la presentación dedeterminados estudios pre-clínicos y clínicos de 612 seguridad, eficacia e inmunogenicidad comparativos con el producto 613 biotecnológico de referencia. 614

615

La caracterización y comparación integrales en cuanto a calidad entre el 616 producto Biosimilar y el Producto Biotecnológico de Referencia, constituyen la 617 base para la posible reducción en la presentación de estudios pre-clínicos y 618 clínicos. 619 620 Si las diferencias en algún punto del estudio de comparación, resultan ser 621 sustanciales, el medicamento no puede ser considerado un Biosimilar. Lo 622 mismo ocurre si los antecedentes aportados en el ejercicio comparativo, están 623 incompletos. En tal caso el producto, deberápresentar una solicitud y un 624 expediente completo como si se tratara de un innovador, es decir, se debe 625 sustentar por sí mismo. 626 627 628 629 630 2.-Estudio de Comparabilidad 631 El estudio de comparabilidad entre un producto biotecnológico similar (PBS) y 632 un producto biotecnológico de referencia (PBR) debe basarse en: 633 634 635

• La existencia de un medicamento biotecnológico autorizado, que 636 puedaser tomado como referente por el solicitante y reconocido por 637 ANAMED como producto de referencia, en tanto que el mismo haya sido 638 autorizado originalmente, en función de laevaluación de un dossier 639 completo de calidad, seguridad y eficacia. 640 641

• Para la comparación de dos principios activos o productos terminados 642 (producto de referencia y su Biosimilar), debe acreditarse que el 643 principio activo del producto biotecnológico de referencia y del producto 644 Biosimilar son similares; para esto se pueden utilizar los mismos 645 principios y aproximaciones establecidos en la guía ICH Q5E. 646 647 648

• Que la forma farmacéutica, concentración, vía de administración del 649 medicamento cuya autorización se solicita, deben ser los mismas que la 650 del medicamentoutilizado como referente y, este debe ser usado durante 651 todo el desarrollo del biosimilar, para comparar los parámetros de 652 calidad y los resultados pre-clínicos y clínicos. 653 654 655 656

657 658

2.1.-Calidad: 659 660 El solicitante deberá presentar la informaciónfisicoquímica, farmacéutica y 661 biológica establecida en lareglamentación vigente y los contenidos en esta 662 Norma, para la autorización de comercialización y registro de productos 663 Biotecnológicos, conjuntamente con los estudios de comparabilidad de la 664 caracterización y atributos de calidad que permitan por un lado, demostrar 665 comportamiento similar en términos de identidad, potencia y perfil depureza 666 del producto a registrar con el seleccionado como producto de referencia y por 667 otro lado, generar la evidencia que permita juzgar comportamiento similar 668 encuanto a su seguridad y eficacia. Debe demostrar entonces, los mismos 669 requisitos de calidad que el medicamento Biológico de referencia, además de 670 los resultados del estudio de comparabilidad respectivo. 671 El estudio de comparabilidad relativo a la caracterización y atributos de calidad 672 entre el Biosimilar y el PBR, deberá ser realizado mediante la utilización de 673 ensayos fisicoquímicos y biológicos adecuados que permitan la 674 caracterizacióndetallada del producto Biosimilar usando estudios comparativos 675 directos con el PBR. 676 677 Es requisito para realizar el ejercicio de comparabilidad, basado en 678 características de calidad: 679

• Que el producto cuya autorización se solicita pueda ser bien 680 caracterizado mediante el uso de un conjunto bien establecido 681 demétodos analíticos modernos. Para el principio activo, deberá 682 acompañarse información relativa a estructura primaria, secundaria, 683 terciaria y cuaternaria, modificaciones post-transduccionales, actividad 684 biológica, pureza, impurezas, sustancias relacionadas y propiedades 685 inmunoquímicas, que serán analizadas en el estudio de comparabilidad. 686 En el estudio de comparabilidad, la estructura primaria entre el PBS y el 687 PBR deberá ser siempre idéntica. 688

• Que a través de su caracterización y análisis, y por lo tanto delos 689 resultados obtenidos en esas evaluaciones, el 690 medicamentobiotecnológico cuya autorización de registro se solicita, 691 podráser evaluado como de comportamientosimilar en términos 692 decalidad, seguridad y eficacia al producto biotecnológico de referencia. 693

• Que el solicitante acompañe el proceso de manufactura del PBS para el 694 cual solicita registro, demostrando su consistencia y robustez de acuerdo 695 a las Buenas Prácticas de Manufactura (GMP). 696

• No podrá realizarse un estudio de comparabilidad y, por ende ser 697 considerado un producto Biosimilar, a aquellos productos que 698 utilicenprocesos de manufactura claramente diferentes respectodel 699 considerado producto biotecnológico de referencia (por ejemplo el tipo 700 celular que se utiliza para la producción de un producto biotecnológico 701

similar debe ser el mismo que el del producto biotecnológico de 702 referencia). 703

• El estudio de comparabilidad en la caracterización y aspectos de calidad 704 del Biosimilar, debe incluir estudios de estabilidad comparativos con el 705 Producto Biotecnológico de Referencia, consistentes en estudios de 706 estabilidad acelerado, degradación forzada y bajo distintas condiciones 707 de estrés (humedad, temperatura, luz y agitación mecánica). Estos 708 estudios permitirán estudiar las diferentes vías de degradación o 709 sustancias relacionadas, tanto del producto Biotecnológico de referencia 710 y del Biosimilar. 711

• Debe realizarse los estudios de estabilidad comparativos en condiciones 712 aceleradas. En el caso de presentarse diferencias entre ambos estudios, 713 se recomienda realizar un estudio comparativo de estabilidad a tiempo 714 real, para lo cual se debe tomar en consideración la guía ICHQ5C y 715 ICHQ5E. 716

• Que se cumplan los requisitos contenidos en la normativa nacional e 717 internacional. 718

719 La caracterización del producto a registrar deberárealizarse con aplicación de 720 técnicas apropiadas para la determinaciónde las propiedades físico-químicas, 721 actividad biológica,inmunoquímica (de corresponder) e impurezas. Estos 722 criterios, deberán ser considerados como elementos clave al momento 723 deplanificar el ejercicio de comparabilidad, teniendo en cuenta lacomplejidad 724 de la entidad molecular involucrada. 725 Asimismo, dependiendo de las propiedadesfisicoquímicas de la molécula (por 726 ejemplo, la estructura primaria,secundaria, terciaria y cuaternaria, proteínas 727 con o sin modificacionespost-transduccionales, así como también el grado de 728 glicosilaciónmodificaciones N/C terminal, entre otros), ANAMED podrá solicitar 729 que se amplíen los ensayos requeridos. 730 731 732 2.2.-SEGURIDAD Y EFICACIA DE UN BIOSIMILAR 733 734 La caracterización y la comparación integrales en cuanto a calidad, constituyen 735 la base para la posible reducción de datos en el desarrollo pre-clínico y clínico. 736 Si se observan diferencias entre el producto Biosimilar y el Producto 737 Biotecnológico de Referencia en cualquier fase, se deben investigar las razones 738 fundamentales de estas diferencias. Estas diferencias requerirán el aporte de 739 datos adicionales, por ejemplo, relativos a seguridad. 740 741 Además del estudio de comparabilidad relativo a la caracterización y a los 742 aspectos de calidad, un Biosimilar requiere el aporte de datos pre-clínicos y 743 clínicos generados con el propio producto y comparativos directamente con el 744

PBR. La cantidad de datos pre-clínicos y clínicos considerados necesarios 745 dependerá del producto o la clase de productos, del grado de caracterización 746 posible, asumido mediante el empleo de métodos analíticos de última 747 generación, de las diferencias potenciales u observadas entre el Biosimilar y el 748 producto biotecnológico de referencia, y de la experiencia clínica con esta clase 749 de productos (información en relación a seguridad o inmunogenicidad). 750 751 752 753 2.2.1.-Estudios pre-clínicos y clínicos requeridos: 754 755 El alcance de las pruebas preclínicas y clínicas de comparabilidad deberá estar 756 sustentado en las pruebas de caracterización del medicamento biotecnológico, 757 mientras más caracterizado esté el producto y mejor se demuestre su 758 comparabilidad físico-química, menor evidencia preclínica y clínica se 759 requerirá. 760 El estudio de comparabilidad en esta fase deberá estar acompañado deestudios 761 pre-clínicos y clínicos completos o acotados según sea requerido. 762 763 Las características del producto y los resultados del estudio de comparabilidad 764 relativos a caracterización y aspectos de calidad, deben tomarse en 765 consideración al diseñar el programa pre-clínico comparativo. 766 767 768 Se deberán presentar más antecedentes preclínicos y clínicos en los 769 casos siguientes: 770 771

• Si se presentan diferencias significativas en el sistema de expresión 772 celular en comparación con el producto biotecnológico de referencia. 773

• Si se presentan diferencias significativas en los métodos de purificación 774 utilizados. 775

• Si existe la presencia de una mezcla compleja de impurezas relacionadas 776 con el producto o con el proceso, la cual ha sido mal caracterizada. 777

• Si se desconocen o no se comprende el mecanismo o los mecanismos de 778 acción del principio activo. 779

• Si el principio activo se asocia con una toxicidad significativa o posee un 780 índice terapéutico estrecho. 781

• Si la experiencia con el producto biotecnológico de referencia es 782 limitada. 783

784 Dependiendo de los factores anteriores, la cantidad de estudios 785 requeridos para avalar la eficacia y seguridad puede variar 786 considerablemente y por ende, se debe establecer caso a caso. 787

788 789 790 791 792 a.1 Estudios Preclínicos: 793 794 Las características del producto y los resultados de los estudios comparativos 795 de caracterización de la calidad, deben tomarse en consideración al diseñar el 796 programa preclínico. 797 Se aconseja proceder caso a caso en las normas específicas para cada clase de 798 producto. 799 Los estudios pre-clínicos deben ser de naturaleza comparativa y se deben 800 diseñar para: 801 – Detectar diferencias en las respuestas entre el producto similar y el de 802 referencia. 803 804 805 Estudios In vitro: 806 Farmacodinámicos 807 Bioensayos comparativos entre el PBS y el de referencia, generalmente de 808 unión a receptores o determinaciones basadas en células. 809

810 811

Estudios In vivo: 812 � Toxicidad, en un estudio a dosis repetida. 813 • Los estudios comparativos, deben ser efectuados sobre modelos 814

animales apropiados (una o más especies en las que el producto 815 Biológico de Referencia haya mostrado actividad farmacodinámica o 816 toxicológica), estos incluyen a lo menos pruebas de toxicidad a dosis 817 repetida. 818

• Según la vía de administración, puede ser necesario evaluar la tolerancia 819 local. Si fuera factible, esta evaluación puede realizarse como parte del 820 estudio de toxicidad a dosis repetidas descrito. 821 822 823

824 825 826 A2.Antecedentes clínicos 827 828 Se deben presentar estudios comparativos directos 829 – Modelo(s) de prueba sensible(s) para detectar posibles diferencias. 830 – Programa determinado caso a caso/ en base a la clase de producto. 831

Para el diseño del estudio de comparabilidad en su fase clínica, se deben tomar 832 en consideración los resultados de los estudios de comparabilidad previos, 833 tanto de caracterización y de aspectos de calidad, como los resultados de 834 estudios pre-clínicos, para efecto de evaluar si corresponde proseguir con el 835 estudio de comparabilidad en la fase clínica, con información abreviada; o bien 836 el producto que solicita el registro sanitario, debe someterse a una evaluación 837 como innovador, con un desarrollo y estudios clínicos completos. 838 839 Los tres aspectos a considerar son: 840 841

1. El estudio de comparabilidad clínico de un Medicamento Biosimilar, 842 también es un procedimiento paso a paso que debe empezar con los 843 estudios farmacocinéticos (FC) y farmacodinámicos (FD) comparativos, 844 seguidos por ensayo(s) comparativo(s) clínico(s) de eficacia y seguridad, 845 y un programa de gestión de riesgos posterior a la aprobación. 846

2. Los datos de los estudios clínicos previos a la autorización, no son 847 suficientespara identificar todas las posibles diferencias de seguridad. 848

3. Se necesita un Plan de Farmacovigilancia y de Manejo de riesgos. 849 850 b.1. Estudios farmacocinéticos: 851 852 -Se deben realizar para las vías de administración solicitada y, con dosis 853 comprendidas en el intervalo terapéutico recomendado para el Producto 854 Biológico de Referencia. 855 -Deben ser de tipo comparativo y tener un diseño que permita la detección de 856 diferencias entre el Biosimilar y el Producto Biotecnológico de Referencia, es 857 decir, estudios cruzados con dosis única en una población homogénea y utilizar 858 una dosis donde la sensibilidad para detectar diferencias sea mayor. 859 860 Por regla general un estudio farmacocinético de dosis única resultará 861 suficiente. No obstante, en aquellos casos de productos que presenten una 862 farmacocinética tiempo-dependiente (por ejemplo, de liberación controlada) 863 resulta aconsejable realizar estudios farmacocinéticos comparativos adosis 864 múltiple. 865 866 Son recomendables los estudios cruzados porque disminuyen la cantidad de 867 pacientes que son necesarios y es menor la variabilidad entre los sujetos. 868 869 En algunos casos como medicamentos con vida media larga o que fácilmente 870 induce la formación de anticuerpos, es mejor un diseño de grupos paralelos. 871 872 Para la autorización de un Biosimilar, generalmente no se requieren otros 873 estudiosfarmacocinéticos, como los estudios de interacciones (con fármacos 874

que probablemente se usen en forma concomitante) o los estudios en 875 poblaciones especiales (por ejemplo niños, ancianos o pacientes con 876 insuficiencia renal o hepática). 877 878 b.2. Estudios farmacodinámicos: 879 880

Dentro del estudio de comparabilidad clínico, los estudios 881 farmacodinámicos comparativos deben basarse en el marcador 882 farmacodinámico más relevante para determinar la actividad farmacológica del 883 PBS. 884

885 En los estudios farmacodinámicos comparativos, deben estudiarse los efectos 886 farmacodinámicos en una población adecuada, utilizando aquellas dosis dentro 887 de la parte alta de la curva dosis/respuesta en orden a detectar de la mejor 888 manera posible, cualquier diferencia potencial entre el PBS y el PBR. 889 890 Usualmente se requieren estudios clínicos para demostrar una eficacia similar 891 entre el producto Biosimilar y el Producto Biotecnológico de Referencia. Pero en 892 ciertos casos, los resultados de los estudios 893 farmacocinéticos/farmacodinámicos, son suficientes para extrapolar la eficacia 894 del producto Biosimilar en una indicación determinada, evitando la realización 895 de estudios clínicos controlados: 896 897

1. Cuando las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas del 898 producto biotecnológico de referencia son bien conocidas y están bien 899 caracterizadas. 900 901

2. Cuando existe al menos un marcador validado asociado a la eficacia, el 902 que puede utilizarse como medida sustituta y permite establecer una 903 relación entre la respuesta biológica sustituta y la eficacia clínica. 904 905

3. Cuando la relación entre la dosis/exposición, los marcadores 906 farmacodinámicos relevantes y la respuesta/eficacia del PBR se 907 encuentren bien establecidos. 908 909

4. Cuando el mecanismo de acción del producto de referencia es bien 910 conocido y caracterizado. 911 912

913 914 915 916 917

918 b.3Estudios de Eficacia clínica: 919 920 Cuando los estudios anteriores no son suficientes para determinar la 921 Biosimilaridad, es necesario proseguir conun estudio de comparabilidad de 922 eficacia y seguridad entre el PBS y el PBR. Este debe consistir en un estudio 923 clínico controlado, de eficacia comparativa con el producto biotecnológico de 924 referencia en la poblaciónblanco. 925 Para la demostración de eficacia entre un producto Biosimilar y un producto 926 biotecnológico de referencia, por lo general se requiere la realización de un 927 estudio clínico comparativo controlado, ciego o doble ciego, con asignación 928 aleatoria y con una suficiente potencia estadística para detectar diferencias 929 clínicamente significativas. Si por algún motivo, no se pueden realizar estudios 930 ciegos, el solicitante debe demostrar que los resultados están libres de sesgos 931 significativos.El resultado de este estudio debe demostrar equivalencia en la 932 eficacia de ambos productos. 933 Los parámetros y márgenes de comparabilidad clínica, deben haberse 934 justificado sobre la base clínica y estadística, siendo especificados previamente 935 a la realización de dichos estudios y, deben estar claramente señalados en el 936 reporte de los estudios de eficaciay seguridad comparativos que se presente a 937 evaluación. 938 El diseño de los estudios clínicos de eficacia comparativos y la ejecución de los 939 mismos, deben ser concordantes con las Normas de Buenas Prácticas Clínicas 940 (BPC)que aseguren la validez científica del estudio. 941 942 Similar eficacia implica, que los mismos efectos terapéuticos pueden ser 943 logrados cuando se utilizan las mismas dosis. Por ende, en los estudios clínicos 944 comparativos, las mismas dosis deben ser utilizadas tanto para el PBS como 945 para el PBR. 946 947 b.4. Estudios de Seguridad: 948 949 Para caracterizar su perfil de seguridad y previo al registro sanitario, es 950 necesario obtenerinformación de seguridad del PBS a partir de un número 951 suficiente de pacientes. Dependiendo de su tamaño y duración, los estudios 952 clínicos de eficacia pueden ser suficientes o pueden requerir ser extendidos 953 para proveer una información de seguridad adecuada. La comparación directa 954 del PBS con el PBR debe incluir el tipo, frecuencia y gravedad de los 955 eventos/reacciones adversos/as. En aquellos casos en los cuales, se haya 956 demostrado una eficacia similar en los estudios confirmatorios 957 farmacocinéticos/farmacodinámicos, pero no se pueda deducir de estos 958 estudios, información de seguridad relevante para la población objetiva, serán 959

requeridos estudios clínicos de seguridad, comparativa conel PBR para dicha 960 población objetiva. 961 962 963 b.5. Estudios de Inmunogenicidad: 964 965 La característica fundamental que diferencia a las moléculas de síntesis 966 química de aquellas obtenidas por biotecnología es el riesgo de 967 inmunogenicidad, propiedad inherente a éstas últimas. El hecho de ser 968 moléculas biológicamente activas derivadas de células vivas, hace que posean 969 el potencial de activar la respuesta inmunitaria, con las posibles consecuencias 970 clínicas que se pueden derivar de este hecho. 971 Immunogenicidad se refiere al proceso mediante el cual, el cuerpo humano se 972 encarga de generar una respuesta a la introducción de una proteína extraña (u 973 otra sustancia). La repuesta consiste en producir anticuerpos que se ligan a las 974 proteínas extrañas, inactivándolas y formando un complejo antígeno-975 anticuerpo, que pueden llevar a serias complicaciones y efectos adversos. 976 La immunogenicidad representa la preocupación de seguridad más importante 977 relacionada con los productos biológicos, diferentes a vacunas. Principalmente, 978 se asume que es imposible conocer, sin efectuar los ensayos clínicos 979 correspondientes, el potencial del medicamento biotecnológico de desarrollar 980 inmunogenicidad. 981 982 Los factores que afectan la inmunogenicidad y que potencialmente están 983 relacionados con el producto son: 984 985

• Secuencia de Aminoácidos 986 • Grado de Glicosilación 987 • Pureza (material celular patrón) 988 • Excipientes 989 • Estabilidad y almacenaje 990 • Los problemas también se pueden deber a la sustancia activa o a la 991

formulación 992 • Dosis y vía de administración, Vía (sc>i.v.) 993 • Dosis, intervalo de dosis 994 • Sistema Inmune del Huésped 995

996 997 La inmunogenicidad de un PBS, siempre debe ser investigada clínicamente 998 previo a su autorización sanitaria. Incluso si la semejanza entre la eficacia y 999 seguridad de un PBS y su PBR han sido demostradas, la inmunogenicidad del 1000 PBS igualmente puede ser distinta, variando de clínicamente irrelevante a una 1001 reacción seria. 1002

1003 En el estudio de comparabilidad, se deben realizar estudios de 1004 inmunogenicidad comparativa, los cuales deben realizarse siempre en seres 1005 humanos, debido a que los datos obtenidos en animales, generalmente no son 1006 predictivos de la respuesta inmunitaria en el hombre. 1007 1008 Se deben comparar la frecuencia y el tipo de anticuerpo producido entre el 1009 Biosimilar y el producto biotecnológico de referencia. También las posibles 1010 consecuencias clínicas de la respuesta inmunitaria. La comparación debe ser 1011 directa, el usar un grupo control externo en el estudio de comparabilidad no es 1012 adecuado, dado que usualmente la respuesta se ve alterada por diferencias en 1013 la población de pacientes estudiada, el período de observación, los tiempos de 1014 muestreo, el tipo de ensayo e interpretación de resultados. 1015 1016 Generalmente, la información de inmunogenicidad que es obtenida a partir de 1017 los estudios clínicos comparativos de eficacia (aquellos que tienen potencia 1018 estadística desde el punto de eficacia primaria), permiten la detección de un 1019 alza en la inmunogenicidad del PBS en comparación con el PBR y, este dato 1020 entonces se considera suficiente para otorgar el registro sanitario. Sin 1021 embargo, en los casos que la eficacia del Biosimilar haya sido demostrada, 1022 sólo a través de estudios comparativos de tipo 1023 farmacocinéticos/farmacodinámicos,será obligatorio para conceder el registro 1024 sanitario, la presentación del estudio de comparabilidad de inmunogenicidad en 1025 la población objetiva. 1026

1027 Resulta necesario un monitoreo constante de la seguridad clínica del producto 1028 Biosimilar en todas las indicaciones aprobadas y una evaluación continua sobre 1029 el riesgo-beneficio. 1030 1031 Como el número de participantes es limitado en la etapa de investigación 1032 clínica, no es posible tener información suficiente respecto de las posibles 1033 complicaciones inmunológicas de un producto biotecnológico, por lo que 1034 generalmente estos anticuerpos son detectados con un buen plan de 1035 farmacovigilancia y manejo de riesgos. 1036 1037 1038 1039 1040 1041 1042 1043 1044 1045

2.3.- FARMACOVIGILANCIA Y GESTIÓN DE RIESGOS 1046 1047 Todos los productos Biotecnológicos ya sea estén registrados o en proceso de 1048 tramitación de su registro, deben presentar a ANAMED del ISP, un programa 1049 de farmacovigilancia, basado en el perfil de seguridad del producto, y un plan 1050 de manejo de riesgos. 1051 Este programa consta de un documento que contiene dos partes, las que a 1052 continuación se describen brevemente: 1053 1054 Parte I 1055 1056 a.- Especificaciones de seguridad 1057 Este documento deberá recopilar los riesgos más importantes del 1058 medicamento, tanto los potenciales, como los descritos y la información 1059 importante de seguridad que falte. Debe detectar la población en riesgo 1060 yseñalar las inquietudes que inducirán a una mayor investigación para 1061 comprender mejor el perfil riesgo/beneficio del medicamento biotecnológico 1062 durante el período de post comercialización. Las especificaciones de seguridad 1063 (Anexo 2) buscan ayudar a los titulares y los reguladores a identificar la 1064 necesidad de recolectar una información en particular y facilitar la elaboración 1065 del plan de farmacovigilancia. 1066 1067 b.- Plan de Farmacovigilancia 1068 Este documento debe estar basado en la especificación de seguridad y debe 1069 actualizarse cada vez que surja un nuevo problema de seguridad a lo largo de 1070 la vida del medicamento. 1071

El plan será desarrollado por el titular, pudiendo someterse a discusión con el 1072 ISP a través de ANAMED, ya sea durante el desarrollo del producto, antes de 1073 la aprobación del producto (es decir, cuando la solicitud de registro se 1074 presente), o bien cuando surja un problema de seguridad post-1075 comercialización. 1076

El propietario del registro dará cuenta de un sistema que garantice la 1077 identificación específica (trazabilidad) del medicamento. El ISP, a través de 1078 ANAMED, será receptor de todas las notificaciones de reacciones adversas. 1079 Para ello, todo informe de una reacción adversa de cualquier producto 1080 bioterapeútico deberá incluir, además de la Denominación Común 1081 Internacional(DCI), otros indicadores importantes, tales como el nombre 1082 comercial (marca), el nombre del fabricante, el número de lote y el país de 1083 origen. 1084

1085

El plan debe contar con los siguientes elementos: 1086

-Resumen de los problemas de seguridad en curso. 1087

-Prácticas rutinarias de farmacovigilancia 1088

-Sistemas y procesos que aseguren que la información sobre todas las 1089 sospechas de reacciones adversas que se comunican al titular son recopiladas 1090 y sistematizadas de una manera accesible. 1091

-Elaboración de informes para las autoridades reguladoras:Reportes 1092 inmediatos de reacciones adversas serias a medicamentos (RAM);Informes 1093 Periódicos de Seguridad (IPS). 1094

-Monitorización continuada del perfil de seguridad de los productos aprobados, 1095 incluyendo detección de señales, evaluación de situaciones, actualización del 1096 etiquetado, y comunicación con otras autoridades reguladoras. 1097

Parte II 1098

Plan de Manejo de Riesgos: 1099

Consiste en una serie de medidas para reducir los riesgos asociados al uso del 1100 medicamento, así como la evaluación sistemática de la efectividad de dichas 1101 medidas 1102

1.-El conjunto de actividades destinadas a reducir el riesgo son: 1103

• Información apropiada en folleto médico y paciente 1104 • Elaboración de guías médicas 1105 • Rotulado adecuado 1106 • Programas educacionales sobre el uso del medicamento y los riesgos 1107

asociados dirigido a médicos, químicos farmacéuticos, enfermeras y 1108 otros profesionales de la salud 1109

• Medición de la eficacia de las medidas tomadas para reducir el riesgo 1110

2.-El plan de manejo de riesgo deberá proponer una acción determinada para 1111 cada riesgo detectado (Anexo2) 1112

3.- El Solicitante/ Titular deberá documentar en que forma operará para medir 1113 la eficacia de las medidas propuestas para reducir el riesgo. 1114

1115

V.-Criterios para la selección de los productos de referencia: 1116

El producto Biotecnológico de referencia es esencial para llevar a cabo 1117 el estudio de comparabilidad. A partir de este referentese obtiene la base 1118 para establecer el perfil de calidad, seguridad, eficacia e inmunogenicidad, 1119 además de la dosis y la vía de administración, para el producto Biosimilar. 1120

La demostración de un grado aceptable de semejanza entre el Biosimilar y el 1121 producto biotecnológico de referencia, proporciona la justificación para la 1122 utilización de un conjunto reducido de datos no clínicos y clínicos. 1123

Las características que debe cumplir un producto Biotecnológico de referencia 1124 son las siguientes: 1125

• El producto Biotecnológico de Referencia, debe estar aprobado en Chile. 1126 En caso de no estar comercializado en Chile, debe tener experiencia de 1127 comercialización en un país de alta vigilancia sanitaria como EE.UU., 1128 Europa, Canadá, Brasilo Suiza. 1129

• Su registro debió efectuarse en base a un expediente analítico, pre-1130 clínico y clínico completo (Dossier completo). 1131

• Debe compartir la misma forma farmacéutica, dosis unitaria, indicación 1132 (es), concentración, vía de administración. 1133

• Presentar experiencia clínica suficiente en el mercado, que avale su 1134 seguridad y eficacia, 1135

• Se debe usar el mismo producto biotecnológico de referencia para todo 1136 el estudio de comparabilidad, para obtener datos y conclusiones 1137 coherentes. 1138

• El producto biotecnológico de referencia no puede ser un producto 1139 registrado como Biosimilar. 1140

1141

1142

1143

3.1.1.-Productos de Referencia Propuestos: 1144

Para establecer el siguiente listado de productos de referencia, es necesario 1145 contar con un expediente de registro completo y actualizado del producto 1146 biotecnológico: 1147 1148

Producto de Referencia

Principio

Activo

Dosis Unitaria

Clasificación Vía de administr

ación

Titular Fabricante autorizado

1149

*Genotropin Liofilizado para solución inyectable, con solvente

Somatropina 16 U.I./mL 36 U.I./mL

Hormona de crecimiento

Intramuscular o subcutánea

Pfizer Chile S.A.

1)PFIZER HEALTH AB, SUECIA 2)VETTER PHARMA-FERTIGUNG GMBH & CO KG, Alemania 3) PFIZER MANUFACTURING BELGIUM N.V.

*HUTROPE POLVO LIOFILIZADO PARA SOLUCIÓN INYECTABLE CON SOLVENTE

Somatropina 72 U.I. 36 U.I. 18 U.I.

Hormona de crecimiento

Intramuscular o subcutánea

Eli Lilly de Chile

LILLY FRANCE S.A.S.

HYPERCRIT LIOFILIZADO PARA SOLUCIÓN INYECTABLE CON SOLVENTE

Epoetina - alfa 1000 U.I. 2000 U.I. 3000 U.I. 4000 U.I.

Estimulante de la eritropoyesis.

Intravenosa - Subcutánea

Pentafarma BIO SIDUS S.A. ARGENTINA

*EPREX SOLUCION INYECTABLE 4.000 U.I./mL

Epoetina - alfa 4000 U.I. Estimulante de la eritropoyesis.

Intravenosa

Pentafarma CILAG A.G., SUECIA

*EPREX SOLUCIÓN INYECTABLE 40.000 UI/1 mL

Epoetina - alfa 40.000 U.I. Estimulante de la eritropoyesis.

Intravenosa-Subcutánea

JOHNSON & JOHNSON DE CHILE S.A.

CILAG A.G., SUECIA

*NEUPOGEN SOLUCIÓN INYECTABLE

Filgrastim 48 MU/1,6 mL 30 MU/0,5 mL

Estimulante De Colonias De Granulocitos

Intravenosa Y Subcutánea

ROCHE CHILE LTDA.

PRODUCTOS ROCHE PHARMA, SUIZA

*ROFERON-A SOLUCIÓN INYECTABLE

INTERFERON ALFA-2a

Antineoplásicos Subcutánea

ROCHE CHILE LTDA.

F. HOFFMANN-LA ROCHE LTD, SUIZA

CLEXANE SOLUCION INYECTABLE

Enoxaparina Sodica

100 mg/mL 150 mg/mL

Anticoagulantes Subcutánea

SANOFI-AVENTIS S.A., CHILE

SANOFI WINTHROP INDUSTRIE, FRANCIA,SANOFI-AVENTIS S.A., ESPAÑA AVENTIS PHARMA S.A., ARGENTINA,RHONE POULENC SANTE, FRANCIA,AVENTIS PHARMA SPECIALITE, FRANCIA,PHARMUKA,FRANCIA, LABORATORIOS FARMACEUTICOS ROVI S.A., ESPAÑA.

INSULINA SUSPENSION INYECTABLE

Insulina Hipoglucemiantes Parenterales

Subcutánea

NOVO NORDISK A/S CHILE

HUMULIN N SUSPENSIÓN INYECTABLE

Insulina Humana

Hipoglucemiantes Parenterales

Subcutánea

ELI LILLY DE CHILE LTDA.

ELI LILLY AND COMPANY, USA ELI LILLY Y COMPAÑIA DE MEXICO S.A. DE C.V. LILLY FRANCE S.A.S.

1150

1151

Además de los señalados en el cuadro anterior, el solicitante podrá 1152 presentar estudios comparativos usando como referente un producto 1153 biotecnológico no registrado en Chile, pero que sea innovador y este 1154 comercializado en un país con alta vigilancia sanitaria. 1155

1156

1157

3.1.2.-Extrapolación de nuevas indicaciones 1158

Cuando la eficacia y seguridad de un biosimilar demuestra ser similar o 1159 equivalente al medicamento de referencia en una indicación, se podrá 1160 extrapolar a otras sólo si: 1161

a) El mecanismo de acción clínicamente relevante y/o los receptores 1162 involucrados son los mismos. 1163

b) Se utilizó un modelo de análisis clínico sensible y capaz de detectar 1164 diferencias entre el biosimilar y el producto biotecnológico de referencia. 1165

c) La seguridad y la inmunogenicidad fueron bien caracterizadas en una 1166 población significativa. 1167

d) Existe un marcador farmacodinámico de eficacia validado. 1168

e) Si el fabricante del biosimilar, quiere extrapolar los datos de seguridad y 1169 eficacia a otras indicaciones aprobadas para el producto biotecnológico de 1170 referencia, se debe llevar a cabo un estudio de inmunogenicidad, en los 1171 pacientes que tienen un riesgo más alto de desarrollar una respuesta 1172 inmunitaria y/o reacciones adversas de tipo inmunitario. 1173

1174

Si todos estos requisitos para la extrapolación de la información de eficacia y 1175 seguridad del PBS a otras indicaciones del PBR no son cumplidos, el 1176 solicitante deberá presentar información clínica propia para fundamentar las 1177 indicaciones terapéuticas deseadas. 1178

1179

VI.- Modificaciones que podrían afectar la seguridad y eficacia del 1180 producto biotecnológico 1181

Paraun cambio en el proceso de fabricación deberá realizar una 1182 demostración de comparabilidad, los productos a ser comparados serán 1183 las versiones pre-cambio y post-cambio del Biosimilar. Las 1184 comparaciones con el producto biotecnológico de referencia no son 1185 requeridas.En estos casos se aconseja seguir las recomendaciones de la ICH 1186 Q5E. 1187

1188

1189

VII.- Uso correcto de los Biosimilares: 1190

Antes de su prescripción es necesario verificar que el folleto médico y paciente 1191 refleje las características del producto biosimilar y sus diferencias con el 1192 referente, en el caso de que las haya. 1193

Para un mismo paciente, los cambios múltiples o frecuentes de tratamiento 1194 entre medicamentos declarados como Biosimilares, incluyendo el 1195 medicamento de referencia, puede generar un mayor riesgo de respuesta 1196 inmunológica contra la proteína de interés terapéutico y sería difícil llegar a 1197 establecer cuál de los medicamentos sería responsable del efecto adverso, en 1198 particular de origen inmune. En consecuencia, se recomienda tratar, dentro de 1199 la medida de lo posible, a un mismo paciente con un solo producto, a menos 1200 que el médico tratante, decida lo contrario. 1201

1202

1203

1204

VIII.- Conclusiones: 1205

1.-Los siguientes requisitos serán necesarios para los productos 1206 Biotecnológicos que soliciten un registro sanitario: 1207

1208

a) Productos biotecnológicos innovadores 1209

Deberán presentar el dossier completo avalando la calidad, seguridad y 1210 eficacia, presentando estudios, preclínicos, clínicos de fase I,II y III. 1211 Estudios Clínicos de Inmunogenicidad. 1212 Deberá presentar un Plan de Farmacovigilancia, basado en las 1213 especificaciones de seguridad, la que debe adjuntar a la solicitud. 1214 Deberá presentar un plan de gestión o manejo de riesgo. 1215 1216

b) Productos biotecnológicos similares, que solicitan registro en base al 1217 estudio de comparabilidad con el producto biotecnológico de referencia. 1218 1219 Dossier de calidad completo comparativo con el de referencia. 1220 Preclínicos y clínicos según el grado de caracterización de la molécula y el 1221 grado de semejanza en calidad con el PBR. Deben ser comparativos con el 1222 medicamento de referencia. 1223 Estudios Clínicos de Inmunogenicidad comparativos, a menos que estos 1224 estén incluidos en el estudio clínico comparativo de eficacia. Se requerirá 1225 hacer un estudio de extensión de inmunogenicidad, en los casos que sea 1226 necesario completar el tiempo establecido para estos estudios. 1227 Deberá presentar un Plan de Farmacovigilancia y plan de manejo de 1228 riesgos, basado en las especificaciones de seguridad. 1229 1230 1231

c) Productos biotecnológicos no innovadores que solicitan registro sin 1232 basarse en la comparabilidad con el medicamento de referencia. 1233 1234 Deberán presentar el dossier completo avalando la calidad, seguridad y 1235 eficacia, presentando estudios, preclínicos, clínicos I,II y III. 1236 Estudios Clínicos de Inmunogenicidad. 1237 Deberá presentar un Plan de Farmacovigilancia, basado en las 1238 especificaciones de seguridad, la que debe adjuntar a la solicitud. 1239 Deberá presentar un plan de gestión o manejo de riesgos. 1240

1241

2.-Los Producto Biotecnológicos no innovadores ya registrados en Chile, deben 1242 actualizar los siguientes datos: 1243

a) Comercializados hace tres años o más: 1244

• Dossier completo de calidad comparativo con el PBR. 1245

• Estudios de farmacocinética/ farmacodinamia comparativos y 1246 estudios clínicos de seguridad y eficacia comparativos con el 1247 referente cuando corresponda. Deberá presentar un Plan de 1248 farmacovigilancia y de manejo de riesgos, basado en las 1249 especificaciones de seguridad. 1250

1251

b) No comercializado o comercializado hace menos de tres años: 1252

• El titular podrá aplicar a la modalidad 1 b) o 1 c). 1253 • Los requisitos señalados en el punto VIII, numeral 2 tendrán plazo de 1254

un año a partir de la entrada en vigencia de la presente Norma para 1255 presentar los antecedentes señalados en dicho numeral. 1256

• El plan de Farmacovigilancia y manejo de riesgos se hará aplicable a 1257 todo producto biotecnológico registrado o por registrar, los primeros 1258 tendrán un plazo de tres meses, a partir de la entrada en vigencia de 1259 la presente Norma, para presentar estos antecedentes al ISP. 1260

En caso de que el titular de registro de un producto Biotecnológico 1261 no presente lo requerido por el ISP en la presente normativa, en los 1262 plazos estipulados, se procederá a cancelar su registro sanitario. 1263

1264

1265

Requisitos Generales 1266

Biotecnológico Calidad Preclínicos Estudios ClínicosI,II,III

FV

Solicitud de Producto biotecnológico innovador.

+ + + +

Solicitud de PBS que fue comparado con el PBR.

+

Dossier completo de calidad comparativo con referente

Depende, caso a caso, de acuerdo a la caracterización y comparabilidad en calidad, por lo menos se requiere

Por lo menos PK/PD comparativo con referente

Eficacia y seguridad ( cuando corresponda)

+

un estudio in vitro y un estudio de toxicidad, a dosis repetida, en un modelo animal apropiado

Ambos deben ser comparativos

Solicitud de Producto biotecnológico sin referente-

+ + + +

PBS registrado en Chile desde hace más de 3 años.

+

Dossier completo de calidad comparativo con referente

PK/PD con comparador o un estudio clínico de eficacia comparativo.

+

PBS no comercializado o comercializado hace menos de tres años

+

Dossier completo de calidad comparativo con referente

Depende, caso a caso

En general se solicitará estudios preclínicos in vitro e in vivo de carácter comparativo

Por lo menos PK/PD comparativo con referente

Eficacia y seguridad (cuando corresponda)

+

1267

1268

1269

1270

1271

IX ANEXOS: 1272

1273

Anexo 1 1274

GUÍAS PARA DEMOSTRAR COMPARABILIDAD EN EFICACIA Y 1275 SEGURIDAD ENTRE UN BIOSIMILAR Y UN REFERENTE 1276

Para demostrar Biosimilaridad de eficacia y seguridad, para los siguientes 1277 productos biotecnológicos, se puede usar como guías las señaladas en la EMA y 1278 sus actualizaciones: 1279

1.-Insulina Humana recombinante(EMA/CHMP/32775/05) 1280

2.- Epoetinas(EMA/CHMP/94527/05) 1281

3.- Somatropina Recombinante(EMA/CHMP/94528/05) 1282

4.-Factor estimulante de la colonia granulocítica (rG-1283 CSF)(EMA/CHMP/31329/05) 1284

5.- Interferón α (EMA/CHMP/7241/06) 1285

6.- Interferón Beta 1286

7.- Anticuerpos monoclonales 1287

1288 1289 ANEXO N°2 1290 1291 Farmacovigilancia y Plan de manejo de riesgos. 1292

El documento de especificaciones de seguridad debe contener los 1293 siguientes elementos: 1294

-Aspectos de seguridad no clínicos que no han sido tratados adecuadamente 1295 por los datos clínicos 1296

-Limitaciones de la base de datos de seguridad 1297

-La extensión de la exposición en todo el mundo. 1298

-Cualquier problema de seguridad nuevo o diferente identificado. 1299

-Todas las acciones regulatorias relacionadas con la seguridad. 1300

-Poblaciones no estudiadas en la fase de pre-aprobación (Los niños, las 1301 personas mayores, mujeres embarazadas o nodrizas, los pacientes con 1302 comorbilidades, como insuficiencia hepática o trastornos renales, los pacientes 1303

con una enfermedad diferente a la estudiada en los ensayos clínicos, sub-1304 poblaciones portadoras de un polimorfismo genético conocido y relevante, los 1305 pacientes de diferentes orígenes raciales y/o étnicos. 1306

-Esta sección debe enumerarse los riesgos importantes identificados y 1307 potenciales que requieran una mayor caracterización o evaluación. Deben 1308 hacerse referencias específicas, para guiar a un revisor al sitio donde se 1309 presenten datos clínicos de seguridad. 1310

-Experiencia post comercialización. 1311

-Los riesgos identificados que requieren una mayor evaluación. 1312

-Riesgos potenciales que requieren una mayor evaluación. 1313

-Interacciones identificadas y potenciales, incluyendo las interacciones 1314 alimentos-medicamentos y las interacciones farmacológicas. 1315

-Epidemiología: está sección debe discutir la epidemiología de la(s) 1316 indicación(es). Esta discusión debe incluir la incidencia, prevalencia, 1317 mortalidad y co-morbilidad relevante, y debe tener en cuenta, siempre que 1318 sea posible, la estratificación por edad, sexo y el origen étnico y/o racial. 1319

-Efectos farmacológicos de clase 1320

-Potenciales errores en la prescripción y en la administración. 1321

1322

1323

Gestión de Riesgos 1324

Plan de reducción de riesgo 1325

Documento que propone una acción determinada para cada riesgo 1326 detectado, en la forma que a continuación se señala: 1327

• Problema de seguridad; 1328 • Objetivo de la(s) acción(es) propuesta(s); 1329 • Acción(es) propuesta(s); 1330 • Justificación de la(s) acción(es) propuesta(s); 1331 • Supervisión por parte del Titular para el tema de seguridad y 1332

acción(es) propuesta(s); 1333 • Hitos para evaluación y presentación de informes. 1334

• Resumen de las medidas a ejecutar, incluyendo hitos. 1335 1336

1337 BIBLIOGRAFIA 1338

1339 1.-D.S. N° 3 del 2010, que aprueba el Reglamento del Sistema Nacional de 1340 Control de los Productos Farmacéuticos de Uso Humano. Ministerio de Salud, 1341 Subsecretaría de Salud Pública (25 de enero de 2010). 1342

2.-Recomendaciones para la evaluación de Productos Bioterapéuticos Similares 1343 (PBS). Comité de Expertos en Estandarización Biológica. Ginebra, Organización 1344 Mundial de la Salud, 2009. 1345

3. -Guideline on Similar Biological Medicinal Products CPMP/437/04, EMA. 1346

4.-Guideline on Similar Biological Medicinal Products Containing Biotechnology-1347 Derived Proteins as Active Substance: Non-clinical and Clinical Issues 1348 CHMP/42832/05, EMA. 1349

5.-Guideline on Similar Biological Medicinal Products Containing Biotechnology-1350 Derived Proteins as Active Substance:Quality Issues CHMP/49384/2005, EMA. 1351

6.-ICH Q1A (R2): Stability Testing of New Drug Substances and Products 1352 (SecondRevision). 1353 1354 7.-ICH Q2(R1): Validation of Analytical Procedures: Text and Methodology. 1355 1356 8.-ICH Q5C: Quality of Biotechnological Products: Stability Testing of 1357 Biotechnological/Biological Products, 1995, EMA. 1358 1359 9.-ICH Q5E: Comparability of Biotechnology/Biological Products Subject to 1360 Changes intheir Manufacturing Process, 2004, EMA. 1361 1362 10.-ICH Q6B: Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for 1363 Biotechnological/Biological Products,1999 , EMA. 1364 1365 11.-ICH S6: Preclinical Safety Evaluation of Biotechnology-Derived 1366 Pharmaceuticals,1997. 1367 1368 12.-ICH E2E. ICHHarmonised Tripartite Guideline - Pharmacovigilance 1369 Planning, “E2E”, Step 4 version, 2004. 1370 1371

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