150 lat później
DESCRIPTION
150 lat później. Co biologia molekularna zawdzięcza Darwinowi. Paweł Golik Instytut Genetyki i Biotechnologii Uniwersytet Warszawski [email protected]. Początki. Charles Darwin 1809-1882. Biologia ewolucyjna?. Nothing in Biology Makes Sense Except in the Light of Evolution. - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
Paweł Golik
Instytut Genetyki i Biotechnologii
Uniwersytet Warszawski
150 lat później. Co biologia molekularna zawdzięcza Darwinowi
Początki
Charles Darwin1809-1882
Biologia ewolucyjna?Nothing in Biology Makes Sense Except in the Light of Evolution
Theodosius Dobzhansky (1900-1975)
Biologia ewolucyjna?“Więc ja już 40 przeszło lat mówię prozą, nie mając o tym najmniejszego pojęcia!”
Molière
Każdy biolog korzysta z teorii ewolucji, nawet jeżeli nie zdaje sobie z tego sprawy!
Pierwsza syntezaDarwinizm + genetyka klasyczna +
genetyka populacji Syntetyczna teoria ewolucji
Mutacje jako podstawa zmienności ewolucyjnejW populacjach naturalnych występują
rozmaite allele wielu genów, nowe powstają w wyniku mutacji
Ewolucja jako zmiany częstości alleli w populacji
Pierwsza synteza4 główne siły ewolucji
MutacjePrzepływ genówDobór naturalnyDryf genetyczny
Druga syntezaDarwinizm + genetyka molekularna ewolucja
molekularnaMolekularne mechanizmy ewolucji
Jak zachodzą zmiany sekwencji DNA (i białek), jak ewoluują genomy
Jak działa dobór naturalny na poziomie sekwencji Genetyczna kontrola rozwoju w ewolucji (“evo-
devo”)Ewolucja molekularna jako narzędzie do
poznawania funkcji genów i genomów
Podobieństwo i homologia
Homologia: podobieństwo wynikające ze wspólnego pochodzenia ewolucyjnego – cecha odziedziczona od wspólnego przodka
Homologia czy homplazja
Podobieństwo i homologia sekwencji
Przy dostatecznie dużym podobieństwie można założyć, że sekwencje są homologiczne Podobne struktury przestrzenne i/lub funkcje mogą
być determinowane przez różne sekwencje Liczba możliwych sekwencji aminokwasowych o
nietrywialnej długości jest gigantyczna
Na poziomie sekwencji praktycznie nie stwierdza się konwergencji, homoplazje są przypadkowe
Paralogi i ortologiParalogi – geny homologiczne w tym samym
genomie, powstałe w wyniku duplikacji genu - np. α-globina i β-globina człowieka
Ortologi – geny homologiczne powstałe w wyniku specjacji, pochodzące od genu u wspólnego przodka – np. α-globina człowieka i α-globina myszy
Ewolucja globin
Nowe geny powstają dzięki duplikacji DNA
Duplikacje wewnątrz genuTasowanie eksonówDuplikacje całych genówDuplikacje fragmentów i całych chromosomów
(aneuploidia)Duplikacje genomu (poliploidia)
Ewolucja genów opsyn
Ewolucja widzenia kolorów
Homologia genów jako źródło informacji
Duplikacje paralogiczne są źródłem nowych genów i nowych funkcji, ale często działających na podobnej zasadzie Np. poszukiwanie nowych enzymów o funkcji
zbliżonej do już znanychGeny ortologiczne z reguły (choć nie zawsze)
zachowują funkcję organizmy modelowe – wnioskowanie o funkcji
genów na podstawie badań nad innymi organizmaminp myszy, a nawet drożdże jako modele do badania
chorób człowieka
Białka składają się z domen
Tasowanie eksonów
Wspólne motywy w różnych genach
Możemy stawiać hipotezy dotyczące funkcji nieznanych białek na podstawie motywów znajdowanych w sekwencji.
Podstawa większości współczesnych badań biochemicznych!!
GenomikaGenomika jest dziedziną zajmującą się
badaniem całych genomów (kompletu informacji genetycznej) różnych organizmów
Techniki biologii molekularnej + robotyka + informatyka
Sekwencjonowanie i charakteryzowanie genomów
Badanie funkcji zawartych w nich genów
Craig Venter Francis Collins (NIH)
TCACAATTTAGACATCTAGTCTTCCACTTAAGCATATTTAGATTGTTTCCAGTTTTCAGCTTTTATGACTAAATCTTCTAAAATTGTTTTTCCCTAAATGTATATTTTAATTTGTCTCAGGAGTAGAATTTCTGAGTCATAAAGCGGTCATATGTATAAATTTTAGGTGCCTCATAGCTCTTCAAATAGTCATCCCATTTTATACATCCAGGCAATATATGAGAGTTCTTGGTGCTCCACATCTTAGCTAGGATTTGATGTCAACCAGTCTCTTTAATTTAGATATTCTAGTACATACAAAATAATACCTCAGTGTAACCTCTGTTTGTATTTCCCTTGATTAACTGATGCTGAGCACATCTTCATGTGCTTATTGACCATTAATTAGTCTTATTTGTTAAATGTCTCAAATATTTTATACAGTTTTACATTGTGTTATTCATTTTTTAAAAAATTCATTTTAGGTTATATGTATGTGTGTGTCAAAGTGTGTGTACATCTATTTGATATATGTATGTCTATATATTCTGGATACCATCTCTGTTTCATGCATTGCATATATATTTGCCTATTTAGTGGTTTATCTTTTCATTTTCTTTTGGTATCTTTTCATTAGAAATGTTATTTATTTTGAGTAAGTAACATTTAATATATTCTGTAACATTTAATGAATCATTTTATGTTATGTTTAGTATTAAATTTCTGAAAACATTCTATGTATTCTACTAGAATTGTCATAATTTTATCTTTTATATACATTGATATTTTTATGTCAAATATGTAGGTATGTGATATTATGCACATGGTTTTAATTCAGTTAATTGTTCTTCCAGATGTTTGTACCATTCCAACATCATTTAAATCATTAAATGAAAAGCCTTTCCTTACTAGCTAGCCAGCTTTGAAAATCCATTCATAGGGTTTGTGTTAATATATTTTTGTTCTTTTTTTTCCTTTCTACTGATCTCTTTATATTAATACCTACTGTGGCTTTATATGAAGTCATGGAATAATACGTAGTAAGCCCTCTAACACTGTTCTGTTACTGTTGTTATTGTTTTCTCAGGGTACTTTGAAATATTCGAGATTTTATTATTTTTTAGTAGCCTAGATTTCAAGATTGTTTTGACGATCAATTTTTGAATCAATTGTCAATATTTTTAGTAATAAAATGATGATTTTTGATTGGAAATACATTAAATCTATAAGCCAAATTGGAGATTATTGATATATTAACAAAAATGAGTTTTCCAGTCCATGAATGTATGCACATTATAAAATTCATTCTTAAGTATGTCATTTTTTAAGTTTTAGTTTCAGCAGTATATGTTTGTTACATAGGTAAACTCCTGTCATGGGGGTTAGTTGTACAGGTTATTTTATCATCCAGGCATAAAGCCCAGTACCCAGTAGTTATCTTTTCTGCTCCTCTCCCTCCTGTCACCCTCCACTCTCAAGTAGACCCCAGTTTCTGTTGTTCTCTTCTTTGCATTAATGACTTCTCATCATTTAGATTGCACTTGTAAGTGAGAACAGGACGTATGTGGTTTTCTACTCCTGTGTTAGTTTGCTAAGGATAACCACCTCCATCTCCATCCATGTTCCCACAAAAGACATGATCTCCTTTTTTATGGCTGCATATTATTCCATGGTATATATGTACCACATTTTCTTTATCCAATCTGTCATTGATGGACATTTAGGTTGTTTCCACATCATTGCCGTTGTAAATACTGCTGCAGTGAATATTCGTGTGTATGTCTTTATGGTAGAATGATTTATATTCCTCTGGGTATATTTCCAAGTAATGGGATGGTTGGGTCAAATGGTAATTCTGCTTTTAGCTTTTTGAGGAATTGCCATATTGCCTTTCACAACGGTTGAACTAATTTATACTCCCAAGAGTGTATAAGTTGTTCCTTTTTCTCTGCAACCTCGACATCACCTGTTATTTATGACTTTTATATAATAGCCATTCTGCTGGTCTGAGATGGTATCTCATTATGATTTTGATTTGCATTTCTCTAATGCTCAGTGATATTGAGCTTGGCTGCATATATGTCTTCTTTTAAAAATATCTGTTCATGTCCTTTGCCTAATTTATAACGGGGTTGTTTGTTTTTCTCTTGTAAATTTGTTTAAGTTCCTTATAGATTCTAGGTATTAAACCTTTTTTCAGAGGCGTGGCTTGCAAATATTTTCTCCCATTCTATAGGTTGTCTGTTTATTCTGTTGATAGTTTCCCTTGCTGTGCAGAAGCTCTTAACTTTAATTAGATCCGACTTGTCAATTTTTGCTTTGGTCGCAATTGCTTTTGATGTTATTGTCGTGAAATCTTTGCTAGTTCTTAGGTCCAGGATGATATTGCCCAAGTTGTCTTCCAGGGCTTTTATAATTTTGGATTTTACATTTAAGTCTTAATATATTTATTAAATTTGTTAGGGTTTCAGGATACAAGGACAATATAGCAGCAAACAATGTAAAAGTAAAATCTGAAAAATAATAGAAAACAGTTTAATTGAACACTTTACCATTATGTAATGCCCTTCTTTGTCTTTCCTGATCTTTGTTGGTTTGAAGTTCAAAAAAGACAAACTTAATGGTACAATAGGTATTGTAGATTTCAGGACTTTCTGTATAAAATATTTTGTATATATGAATAGATCATTTTTTATTTCCAGTCTTTAAACATTTTCTTAACATTTTCTTCTATTGCTTCACTTCACTCGCTAGGACCATCAGGACAGTGTTGAACAGAAATTGTCAGACTGATCATCACAACTTTTTCTAGATTTTAGAAGGAAATTTTTCTTTATTTCAACATAAAGCAGCATGTTAATGCCAAGTTTTAATATGTGTTATCAGATTGAAATTTTTTTGTATATTTCTACATTACCAAGAATTTTTAGCAAGAGTTTTTGTTGAGTTTTAATTTAAAAATCATTTGTTAATTTCATCTGATTTTTTTATTTCTCTTTTTACCTTAAGAGATTAAACTGACTACAGATTGAATATAAACAAACAAACAAACAAACAAAAACTCTAAAATGCTGTGGATCAACACCACTTAGTAATTTGTATACTTGGATTCAATTTGCTGAAATTTTGTTAGACATTTTTGCGTCGATATTTATGAGGGATGTTGATCTGTAAAAGTATTAAAATGCCTTTGACAGATAGTGTCACCATATAAAAAACTTTGAACAAAATCAGATTATATCACTGTGGATATTTCTATTTTGAACTAACTTAGATGATAATTTTAATCTATATCCTAGATGAACT
Co to znaczy?
Mały fragment chromosomu 21
Co to znaczy?Bez teorii ewolucji nie mielibyśmy możliwości
poznania odpowiedzi na to pytanieOdszukujemy geny podobne do genów już
zbadanychMożemy badać geny przez “odwrotną
genetykę” – tworzenie mutantów u organizmów modelowych
Porównując genomy możemy wnioskować o biologii organizmu
Genomika porównawcza bakterii sposobem poznania ich fizjologii
Bakterie mają genomy podobnej wielkości, mieszczące 2000-6000 genów
Około połowy genomu tworzą rodziny podobnych genów powstałych przez powielenie (duplikację) – tzw. rodziny paralogów
To, które geny są powielone świadczy o kierunku specjalizacji ewolucyjnej bakterii
Genomika porównawcza bakterii
E. coli – heterotrof pasożytniczy – powielone geny kodujące białka rozkładające różne związki organiczne
Methanococcus janaschii – chemoautotrof – powielone geny kodujące enzymy szlaków biosyntetycznych
Pseudomonas aeruginosa – groźny patogen oporny na wiele leków i szybko dostosowujący się do zmian środowiska– powielone geny kodujące białka usuwające antybiotyki, rozkładające substancje organiczne, umożliwiające zagnieżdżanie się w powierzchniach.
MetagenomikaAnaliza sekwencji całości DNA wyizolowanego
ze zbiorowiska organizmów
MetagenomikaPozwala na
badanie bioróżnorodności odkrywanie nowych gatunków badania ekologiczne (interakcje organizmów i
środowiska) wyszukiwanie nowych, przydatnych enzymów,
białek o właściwościach leczniczych itp.A to wszystko dzięki teorii ewolucji
identyfikacja sekwencji w metagenomach na podstawie podobieństwa do sekwencji genomów znanych gatunków
badanie pokrewieństwa
Co tempo zmian sekwencji mówi o funkcji?
MutacjeSzkodliwe – są szybko eliminowane przez dobór
negatywny (oczyszczający)Neutralne – nie wpływają na funkcję produktu,
nie podlegają selekcjiKorzystne – są szybko utrwalane w populacji
przez dodatni dobór naturalny
Teoria neutralna (Kimury)
Większość obserwowanych różnic w sekwencjach, zarówno wewnątrzpopulacyjnych, jak i międzygatunkowych to mutacje neutralne, utrwalane przez dryf genetyczny
Mutacje niekorzystne są eliminowane i nie obserwujemy ich (modyfikacja – mutacje „prawie neutralne” nie są w pełni eliminowane i mogą się w pewnych warunkach utrwalać)
Mutacje korzystne są bardzo rzadkie, mają znaczenie ale w analizach ilościowych są pomijalne
Tempo zmian białka jest kształtowane przez dobór
naturalnyTzw. sekwencje “zachowawcze”
(konserwowane) – zmieniają się powoli, zmiany eliminowane przez dobór – sekwencje o kluczowej i niezmiennej funkcji
Sekwencje o mniej znaczącej lub zmieniającej się w toku ewolucji funkcji zmieniają się szybciej
Tempo zmian
Tempo zmian jest różne w różnych obszarach sekwencji
Obszary silnie zachowawcze odpowiadają najważniejszym dla funkcji miejscom w białku.
Mutacja czy polimorfizm?
Wykrywamy różnicę w DNA u chorego na jakąś chorobę
Może to być Mutacja powodująca chorobę Niezwiązana z chorobą cecha zmienna w
populacji Jak to sprawdzić?
Mutacja czy polimorfizm?
Ewolucjonizm w poszukiwaniu tajemnicy człowieczeństwa
Różnice ewolucyjneNowe genyUtrata genówZmiany liczby
kopii (paralogów) genów
Zmiany w genach (mutacje)
Zmiany w ekspresji
Różnice na poziomie białek
Przeciętne białko ludzkie różni się 2 aminokwasami od szympansiego odpowiednika
29% białek jest identycznych
Różnice w genachOkoło 500-600 genów – znaczące odchylenia od
hipotezy zegara molekularnego (sugeruje odstępstwa od neutralności)
Około 200 obszarów o przyspieszonej ewolucji w linii człowieka (HAR – Human Accelerated Regions) – przeważnie obszary niekodujące, ale w pobliżu sekwencji regulatorowych
Geny o Ka/Ks (ω) >1 – układ odpornościowy, spermatogeneza, apoptoza
Jak szukać śladów działania doboru
Większość sekwencji genów zmienia się jednostajnie, w tempie wyznaczanym przez eliminację mutacji niekorzystnych – “zegar molekularny”
Odstępstwa od jednostajnego tempa w określonej gałęzi – dobór specyficzny dla tej gałęzi
Równomierne tempozmian
Przyspieszone zmiany Spowolnione zmiany
Zmiany genów – „gen mowy”
Rzadka choroba dziedziczna objawiająca się zaburzeniami mowy, niezdolnością do tworzenia struktur składniowych i gramatycznych.
Gen FOXP2
FOXP2 – szybka ewolucja
Enard et al. (2002) Nature 418, 869-72
MYH16 Jedna z form łańcucha
ciężkiego miozynyMutacja ok. 2,5 mln lat
temu – związek z ewolucją kształtu czaszki – osłabienie mięśni szczęki, zmniejszenie twarzoczaszki, wzrost mózgoczaszki
Gen mikrocefalinyChory 13 lat Zdrowy 11 lat
Szybka ewolucja genu u człowieka
Mikrocefalia
Kouprina et al., PLoS Biology, 2004, 5:E126
Inne geny o przyspieszonej ewolucji
ASPM◦ homologia do białka Drosophila odpowiadającego za
wykształcanie wrzeciona podziałowego◦ mutacje u człowieka powodują mikrocefalię
MGC8902 ◦ zawiera wiele powtórzeń domeny DUF1220, ◦ liczba powtórzeń wzrosła w linii człowieka, ◦ ekspresja w korze mózgowej, ◦ nieznana funkcja
◦ Prodynorfina (prekursor przekaźników w układzie nerwowym)
PodsumowanieNie ma jednego, czy kilku “genów
człowieczeństwa”Za różnice między ludźmi a innymi gatunkami
odpowiada kumulacja wielu, pozornie niewielkich, różnic
Niewielkie zmiany sekwencji mogą pociągać znaczne zmiany fenotypowe
Istotne są też różnice na poziomie regulacji – trudniejsze do zbadania
Triumf DarwinaEwolucja cech specyficznie ludzkich była
związana z szeregiem cząstkowych zmian dotykających różnych genów
Koncepcja Darwina wyrażona językiem genomiki porównawczej!
“różnica między człowiekiem a innymi zwierzętami ma charakter ilościowy, a nie jakościowy”
Organizmy modelowe“Les éléments vitaux étant de nature semblable dans tous les êtres vivants, ils sont soumis aux mêmes lois organiques...”
“Podstawowe jednostki życia, mając u wszystkich żyjących istot podobną naturę, rządzone są tymi samymi prawami organicznymi...”
Claude BERNARD (1813-1878)
Modele w naukach przyrodniczych
Modele analogii przyczynowej CAM Przyczyny i skutki w układzie modelowym i docelowym
są takie same. Nie mogą zaistnieć „jakiekolwiek istotne przyczynowo
braki analogii między modelem a modelowanym zjawiskiem“.*
Modele analogii hipotetycznej (HAM) Doprowadzenie do sformułowania hipotez, które mogą
mieć ogólne znaczenie tak dla układu modelowego, jak i docelowego.
Nie dostarczają danych mających bezpośrednie znaczenie dla medycyny człowieka, jednak polepszając nasze rozumienie zjawisk biologicznych mogą one sugerować możliwe mechanizmy fizjologiczne u człowieka.
Saccharomyces cerevisiae
Drożdże jako organizm modelowy
Łatwa hodowla i testy fenotypoweFizjologia typowa dla mikroorganizmówBezpieczne i nieszkodliwe dla środowiskaDobrze poznana genetyka klasyczna (analiza
tetrad, mapy)Łatwe manipulacje genetyczne (“odwrotna
genetyka”, plazmidy)Znana od 1996 sekwencja genomu
Genomy
S. cerevisiae H. sapiens~1,2 x 107 bp ~3 x 109 bp~6500 genów ~25 000 genów~1800 genów wykazuje homologie z genami H. sapiens (30%)
~ 4000 genów wykazuje homologie z genami S. cerevisiae (13%)
Wiele podstawowych funkcji komórki jest zachowanych.Niekiedy możliwa wymienność białek drożdżowych i ludzkich (np. Ras, Oxa1)
Przykładowe drożdżowe modele chorób
Progerie Wernera i BloomaChoroby związane z defektami naprawy DNA
(HNPCC, ataksja-telangiektazja)Ataksja FriedreichaZaburzenia komunikacji jądrowo -
mitochondrialnej (PEO)Choroby wywołane mutacjami w mtDNA
(NARP)Poszukiwanie leków za pomocą drożdży
Zespół Wernera Normalny rozwój w
dzieciństwie. Przedwczesne starzenie
rozpoczyna się wraz z wiekiem dojrzewania.
Niski wzrost, owrzodzenia, zwapnienia.
Pacjenci dożywają średnio 47 lat.
Przyczyną śmierci z reguły choroba nowotworowa, albo schorzenia sercowo-naczyniowe.
Przyczyna:mutacje genu WRN
kodującegohelikazę DNA z rodziny
RecQ
SGS1 – model drożdżowy
Gen SGS1 jest drożdżowym homologiem genów WRN i BLM.
Fenotyp delecji SGS1: zwiększona rekombinacja mitotyczna (zwłaszcza subtelomerowa) zaburzenia segregacji chromosomów zaburzenia mejozy
Białko Sgs1p jest zaangażowane w hamowanie nieuprawnionej rekombinacji i utrzymywanie stabilności genomu.
Ludzkie geny BLM i WRN częściowo komplementują fenotyp delecji SGS1
HNPCC (zespół Lyncha)HNPCC - dziedziczny rak jelita grubego
niezwiązany z polipowatościąOkoło 5% wszystkich raków jelita grubegoMutacje w genach kodujących białka
zaangażowane w naprawę niedopasowanych nukleotydów (mismatch repair)
Podwyższona częstość mutacji, zwłaszcza niestabilność traktów z powtórzeniami
Najczęściej mutacje genów hMSH2 i hMLH1
Drożdżowy model HNPCC
W mutantach drożdżowych wzrost spontanicznej mutagenezy
Alfred & Borts (2007) Biochem Soc Trans, 35:1525-28
Dla dokładniejszego zbadania efektu konkretnych mutacji ludzkich stworzono hybrydowe geny, w których fragmenty genu S. cerevisiae zastępuje się pochodzącymi z genów człowieka tak, by zachować funkcję w drożdżach (tzw. humanizowanie drożdży).
Ataksja Friedreicha Choroba układu nerwowego i mięśni
zaburzenia czucia obniżone napięcie mięśniowe kardiomiopatia, deformacje kręgosłupa i stóp
Autosomalna recesywna; 1/50 000 Mutacja dynamiczna w genie frataksyny Akumulacja żelaza w mitochondriach:
Zaburzenia systemów naprawczych mtDNA Zaburzenia w oddychaniu Stres oksydacyjny
Bramwell: Atlas of Clinical Medicine
YFH1 – drożdżowy homolog frataksyny
Białko wiążące żelazoMitochondrialny magazyn żelazaDetoksykacja nadmiaru żelazaWłączanie żelaza do centrów Fe-S
YFH1 – drożdżowy homolog frataksyny
Fenotyp delecji:◦ defekt oddychania mitochondrialnego◦ zwiększona wrażliwość na stres oksydacyjny◦ akumulacja żelaza w mitochondriach: 10-krotnie większe
stężenie od szczepu dzikiego◦ zależna od żelaza oksydacyjna degradacja centrów Fe-S
Ludzki gen kompensuje delecję genu drożdżowego
Cavadini i wsp., (2000), Hum Mol Genet, 9:2523-30
Choroby wywołane mutacjami w mtDNA
Np. NARP – Neurogenic Ataxia Retinitis Pigmentosa
Mutacja w genie ATP6
W komórkach 70-90% zmutowanego DNAObniżona aktywność syntezy ATPMechanizm nieznany
Drożdże w poszukiwaniu nowych leków
Systemy homologiczne Interaktory białek drożdżowych
homologicznych do białek ludzkichBiałka docelowe dla znanych związków
drobnocząsteczkowychSystemy heterologiczne
Interaktory białkowe – system dwuhybrydowyEkspresja w drożdżach białka (np. ludzkiego)
i poszukiwanie ligandównp. choroby degeneracyjne związane z agregacją
białek: choroba Alzheimera, Huntingtona itp.poszukiwanie ligandów toksyn bakteryjnych
Organizmy modelowe“Podstawowe jednostki życia, mając u wszystkich żyjących istot podobną naturę, rządzone są tymi samymi prawami organicznymi...”
Claude BERNARD (1813-1878)Ale dlaczego?
Ponieważ wszystkie żyjące gatunki łączy wspólne pochodzenie.
Charles DARWIN (1809-1882)
Medycyna ewolucyjna
Medycyna ewolucyjnaDlaczego chorujemy?
Przyczyny bezpośrednieBo zainfekował nas wirus, bo złamaliśmy nogę itp.
Przyczyny pierwotneWyścig ewolucyjny pasożytów i gospodarzyDlaczego nasze ciało jest zbudowane tak a nie
inaczej – ewolucyjne kompromisyHistoria ewolucji naszych przodków a
przystosowanie do współczesnego środowiskaNowotwór jako proces ewolucyjnyDlaczego się starzejemy?
Wyścigi z patogenamiSekwencje genów kodujących białka układu
odpornościowego należą do najszybciej zmieniających się w ewolucji
Sekwencje białek wirusów, bakterii itp. też szybko się zmieniają Szukając tych obszarów sekwencji, które
zmieniają się najszybciej możemy wskazać, które białka powinny być celem dla leków, który szczep wirusa będzie najgroźniejszy itp.
Bakterie i wirusy szybko uodparniają się na leki
Ciało człowieka - ekosystemCiało człowieka zawiera około 1015 (biliard, 1000
bilionów) komórek
Helicobacter pylori - bakterie w żołądku
Demodex folliculorum
roztocza
Ale tylko 5-10% to nasze, ludzkie komórki!
Doug Green -- SMC Bio -- 29 March 2004 FYS 163: Science as a Way of Knowing
Wyścig z patogenami - oporność
Staphylococcus aureus 1928: odkrycie penicyliny (Alexander
Flemming) 1943: masowa produkcja i stosowanie
penicyliny 1947: odkryte pierwsze oporne szczepy
S. aureus 1997: S. aureus nabywa oporność na
wankomycynę Dziś: 50% infekcji S. aureus oporne na
penicylinę, metycylinę, erytromycynę i tetracyklinę
Problem: oporność nie tylko na pojedyncze, ale i na wiele antybiotyków
Oporność na penicylinę Pneumococcus u dzieci (Islandia)
Wyścigi z patogenamiTerapia wieloelementowa (HAART, np. AIDS)
Pojedyncze leki przeciwwirusowe nie są skuteczne – bardzo szybko ewoluują oporne wirusy
Sposób – stosowanie kilku różnych leków działających na różne procesy cyklu życiowego wirusa – nie daje szansy na wyewoluowanie oporności
• Każdego roku powstaje wiele (ok. 10-11) różnych wariantów wirusa.
• Trzeba przewidzieć, który z nich będzie zagrożeniem w następnym sezonie, żeby przygotować szczepionkę
• Analiza ewolucyjna wskazała 18 kodonów w genie kodującym hemaglutyninę wirusa, które podlegają silnemu działaniu doboru dodatniego
• Ten ze szczepów, u którego jest najwięcej zmian w tych kodonach najprawdopodobniej będzie źródłem następnej infekcji
Trafność: 9 na11 = 0,818
Szczepionki przeciw grypie
Historia gatunku a choroby
Każdy gatunek to efekt kompromisu ewolucyjnego (przystosowanie kontra ograniczenia) Człowiek nie jest naprawdę dobrze
przystosowany do chodzenia na dwóch nogachproblemy z kręgosłupem i stawamikształt miednicy, ciężki poród
oko (nerwy nad siatkówką) – plamka ślepa, odklejanie siatkówki – problem wszystkich kręgowców
Historia gatunku a choroby
Środowisko człowieka współczesnego nie jest tym, do którego przystosował się w ewolucji Dostępność pokarmów bogatych w tłuszcz i węglowodany
Nasi przodkowie (jak inne zwierzęta) nie znali sytości Przewlekły stres
Mechanizm stresu powstał w ewolucji jako przystosowanie (mechanizm walki lub ucieczki, mobilizacja w sytuacji krytycznej)
Pomaga poradzić sobe z niebezpieczeństwem gdy trwa krótko, ale jest zabójczy gdy trwa dłużej
MitochondriaLiczba mitochondriów w komórce ludzkiej
wynosi przeważnie kilkaset do kilku tysięcyKażde mitochondrium zawiera od 1 do około 10
cząsteczek mitochondrialnego DNA (mtDNA)Komórki są w stanie żyć bez mtDNA, nie zaś
bez mitochondriówMitochondria u człowieka dziedziczą się od
matki
Dobór naturalny a migracje
Ewolucyjna medycyna mitochondrialna
Niektóre polimorfizmy mtDNA mają znaczenie selekcyjne
Warianty zaadoptowane do zimnego klimatu: słabsze sprzężenie OXPHOS z wytwarzaniem ATP, część energii gradientu protonowego rozpraszana w postaci ciepła
Warianty zaadoptowane do ciepłego klimatu: wydajne sprzężenie OXPHOS z wytwarzaniem ATP, optymalne wykorzystanie energii z pokarmu
Adaptacje mtDNA – konsekwencjeCiepły klimat Zimny klimatSilne sprzężenie OXPHOS z wytwarzaniem ATP
Słabsze sprzężenie OXPHOS z wytwarzaniem ATP
Wydajne wykorzystanie kalorii z pokarmu
Mniej wydajne wykorzystywanie kalorii z pokarmu, termogeneza
W połączeniu z wysokokaloryczną dietą zwiększone wytwarzanie ROS
Mniejsze wytwarzanie ROS przy diecie wysokokalorycznej
Krótszy czas życia DługowiecznośćPodatność na choroby degeneracyjne (np. AD), cukrzycę.
Mniejsza zapadalność na choroby degeneracyjne (AD, PD, cukrzyca).
Mniejsza zapadalność na choroby związane z defektami OXPHOS (np. LHON).
Większa zapadalność na choroby związane z defektami OXPHOS (np. LHON).
To nie wszystko“Ekologia ewolucyjna” (tak naprawdę nie ma
innej)Biologia rozwojuFizjologiaAntropologia i archeologiaOchrona środowiska ... a nawet psychologia