ACTIVACIN DEL CIRCUITO MODULADOR Existe una fuerte evidencia de que una de las principales vas a travs de las cuales el cerebro modula la transmisin de dolor, se realiza mediante la activacin de vas descendentes que viajan desde el tallo cerebral hasta las astas dorsales de la mdula espinal. Cuando se descubri el circuito de modulacin de dolor y sus neurotransmisores, la cuestin era determinar cual era el estmulo que lo pone en funcionamiento fisiolgicamente. Por un lado se observ que administrando antagonistas (Naloxona-opioides, Methisergida-serotonina, Yohimbina-alfa2 adrenergicos), como naloxona ,en ausencia de estimulo doloroso, no producen dolor, pero si es capaz de empeorarlo de forma significativa en presencia de dolor tanto en animales como en humanos. Por otro lado, los estudios indican que existe una gran variedad de estresantes que modulan el circuito de modulacin del dolor. Uno de los ms potentes activadores del circuito PGA-RVM mediado por opioides es el miedo. As, las ratas estn analgesiadas cuando se les expone a la simple vista del gato (miedo instintivo) o son colocadas en un ambiente donde han recibido un estmulo doloroso previo (miedo aprendido). Los comportamientos de lucha o huida estn pensados para ser acompaados por un periodo temporal de analgesia inducida por el estrs. Esta analgesia, generada intrnsecamente en los momentos crticos de supervivencia permite al animal escapar del ataque de un depredador sin distraccin por el dolor o posible dolor inducido. La atencin de la rata esta ms enfocada a la amenaza que a las consecuencias del estimulo doloroso lo que pondra en peligro su supervivencia. En humanos, curiosamente, salvo en situaciones de estrs brutal (nuestro comportamientos sera el de una rata), y paradjicamente, el estrs emocional, la tristeza y la ansiedad producen generalmente aumento del dolor. Las variables asociadas a la modulacin del dolor en el humano son muy complejas. Salvo en casos extremos como hemos mencionado antes, una variable relacionada con miedo y dolor, altera poderosamente el dolor referido. La expectacin o sugestin. La sugestin de la administracin de un analgsico puede inducir analgesia (efecto placebo) y puede ser revertido por naloxona. . Parece que este efecto placebo solo puede ser alcanzado cuando el estmulo doloroso ha alcanzado un nivel mnimo de intensidad. Tambin un incremento en los impulsos motivacionales (que utiliza dopamina como neurotransmisor) puede tambin aumentar la analgesia. La ansiedad tambin modula la sensacin dolorosa. Se realiz un experimento con individuos voluntarios sanos que tenan que sumergir una mano en agua helada. Los sujetos que estaban altamente ansiosos por el agua helada reportaron ms dolor en la inmersin. Existe por tanto una poderosa interrelacin bidireccional entre la atencin, la expectacin, el estrs emocional y la afectividad, muy compleja sobre todo en humanos con dolor crnico. Existen por tanto, interconexiones entre el sistema nervioso que sustenta la emocin, el dolor y la modulacin de este. Se han realizado lesiones y estimulacin elctrica experimentales en ciertas estructuras del cerebro superior, corticales y subcorticales que son esenciales para la expresin y experiencia del estado emocional. Estas incluyen reas en o estrechamente relacionadas con el Sistema Lmbico: rea cingular anterior rea frontal medial Area cortical temporal anterior Amgdalas Hipocampo. Relacionadas con el Tlamo e Hipotlamo La amgdala es la estructura subcortical ms importante interconectada con la mayora de las reas corticales lmbicas. Estudios con PET en individuos normales y fbicos han demostrado que estas reas se activan durante un estimulo emocional (la simple vista de araas o serpientes o la induccin de un estado de tristeza) enciende numerosas estructuras lmbicas. El lbulo frontal medial y el lbulo temporal anterior, son activadas por estmulos que producen disforia (sensacin de desagrado). Estas reas corticales estn relacionadas con estructuras subcorticales del sistema lmbico como la amgdala, el hipocampo y el tlamo. Intensos y persistentes estmulos nocivos producen ansiedad, depresin y sentimientos desagradables (disforia) que es una parte esencial de la experiencia dolorosa. Actuales estudios evidencian que el estimulo nocivo activa el sistema de modulacin del dolor en parte a travs de las conexiones del rea limbica del cerebro anterior. El estimulo nocivo, activa numerosas vas ascendentes, los cuales median el aspecto discriminativo del dolor proyectando hacia los ncleos ventrobasal del Tlamo y a la corteza sensorial. Lesiones de estas vas bloquean las sensaciones normales de dolor (intensidad y localizacin). El tracto espinotalamico no solo proyecta a estas reas corticales sino tambin a ncleos dorsomediales y ventrocauddales talamicas con proyecciones al rea cingular anterior a la corteza orbito frontal y al Area insular anterior (lbulo frontal medial). La activacin de estas vas activadas en animales esta tambin demostrada por estudios de PET en humanos, donde se demuestra que estmulos nocivos activan el tlamo y la corteza sensorial adems de la nsula y la corteza anterior. En suma estas ltimas reas pueden ser activadas por estmulos dolorosos o en respuesta a un potente estmulo emocional como miedo o tristeza. Adems de la va espino-talamica, estmulos nocivos pueden activar estructuras lmbicas baypaseando el tlamo. Una gran proyeccin de neuronas nociceptivas, terminan en el ncleo parabraquial del cerebro medio que esta relacionado con la amgdala. En resumen: el dolor inducido somticamente y el miedo inducido (anticipacin del dolor), activan estructuras del cerebro anterior (sistema lmbico) incluyendo: el rea cingular anterior, lbulo frontal medial y la amgdala. Una vez demostrado que las emociones fuertes tienen un poderoso efecto en la percepcin de estmulos nociceptivos, es razonable pensar que estas estructuras lmbicas proyectan al circuito de modulacin del dolor. En efecto la PAG recibe proyecciones directas desde el ncleo central de la amgdala y desde la corteza orbitofrontal insular. En resumen, es que a travs de estas proyecciones a la PAG, estructuras cerebrales lmbicas activadas por estimulaos dolorosos o por estrs emocional, (en otras vas), son posicionadas para modular la transmisin del dolor a travs de un bien establecido circuito en el tallo cerebral que ejerce un control bidireccional. Por otro lado, se podra decir que el dolor podra ser iniciado o exacerbado por una disfuncin o mal funcionamiento de las neuronas del circuito modulador. Experimentalmente se ha comprobado en migraosos que aparece una deplecin de niveles de serotonina en plasma, previo a un ataque de migraa. La deplecin de serotonina puede inducir o empeorar el dolor. Algunos autores proponen que el mantenimiento del dolor puede ser secundario a la disfuncin de neuronas o receptores serotoninrgicos, desde el cerebro medio al bulbo y desde el bulbo a la medula espinal y a las neuronas transmisores del dolor. Cada clase de neuronas moduladoras del dolor de la RVM recibe imputs serotoninrgicos desde el cerebro medio. Por otro lado las conexiones de las proyecciones serotoninrgicas de la RVM al asta dorsal medulas poseen un efecto inhibidor del dolor. Por tanto una deficiencia en la funcin serotoninrgica de las proyecciones de la RVM podra tener dos diferentes acciones pronociceptivas: Reduciendo la inhibicin serotoninrgica de la transmisin del dolor. Aumentando la facilitacin del dolor de las clula on por no inhibir dichas clulas. Esta idea de alteracin de los circuitos que conducen a la facilitacin del dolor, se basa en la observacin de que pacientes con dolor crnico presentan umbrales y tolerancia disminuida a dolor en todo el cuerpo. Existen alguna evidencia en alteraciones entre las conexiones del circuito PGA y RVM. RESUMEN: Las alteraciones del humor, la ansiedad, la expectacin y la atencin, ejercen poderosos efectos en el dolor experimentado. La atencin y la expectacin pueden ser suficientes para producir una sensacin de dolor en ausencia de estimulo nocivo perifrico. Las neuronas de transmisin de dolor, en todos los niveles del neuroeje se encuentran bajo el control modulador de la corteza somatosensorial y de estructuras lmbicas del cerebro anterior va PGA y RVM. Estos circuitos estn activados por factores psicolgicos y ejercen un control bidireccional sobre las neuronas de transmisin del dolor. Estas neuronas de transmisin de dolor contribuyen a la reduccin del mismo por: administracin de analgsicos opioides, Agonistas serotoninergicos, Antidepresivos triciclicos, reduccin del estrs y administracin de placebo. Contrariamente, los mismos circuitos pero con diferentes neuronas pueden mediar el aumento del dolor por: ansiedad, expectacin, depresin y rebote analgsico. El control facilitatorio es particularmente interesante debido a que ofrece la posibilidad de generar una seal de dolor por, activacin central de neuronas espinales sin estmulo desde nociceptores perifricos.

Vas del dolor y elaboracin de la sensacin dolorosaEl dolor es un fenmeno complejo, que implica no slo la deteccin de las seales nocivas, sino que incluye tambin aspectos cognitivos y emocionales.[6][editar] Asta posterior de la mdula espinal y su organizacinEs el lugar en donde se encuentra el complejo inhibidor del dolor, en el que intervienen encefalinas y serotonina. Los axones aferentes de las neuronas nociceptoras hacen sinapsis preferentemente en esta rea de la mdula, que se subdivide en 6 capas diferenciadas: las lminas de Rexed I a VI. Los distintos tipos de nociceptores, con sensibilidades diferentes, hacen sinapsis en lminas distintas.Tabla 2. Lminas del asta dorsal de la mdula y sus funciones

LminaInputNeuronaVa de proyeccinFuncin

Inociceptores C y Anociceptoras especficasSPA, SPH, STT (VPM)dolor

IInociceptores C y A + receptores no nocivosinterneuronas excitatorias e inhibitorias---modulacin de la transmisin de las seales aferentes

III + IVreceptores no nocivos Aneuronas con pequeos campos receptoresSTTtacto grosero

Vnociceptores C y A / receptores no nocivos A + AWDR (wide dynamic range)STT (VPL)dolor, tacto grosero, temperatura no nociva

Nota: STT = haz espinotalmico (spino thalamic tract), tambin denominado va anterolateral, SPA = haz espinoparabraquial amigdalino, SPH = haz espinoparabraquial hipotalmico, VPM = ncleo ventral posteromedial del tlamo, VPL = ncleo ventral posterolateral del tlamo

Mdula espinal - Sustancia gris.Las lminas I (la zona marginal) y II (la sustancia gelatinosa) reciben los axones aferentes de los nociceptores perifricos, sobre todo fibras C y A. La mayor parte de las neuronas de la lmina I reciben slo estmulos nocivos, por lo que se denominan "nociceptores especficos", y se proyectan despus sobre los centros superiores del SNC. Sin embargo, las neuronas de amplia gama dinmica (WDR, por wide dynamic range) responden de manera progresiva, primero a estmulos no nocivos de baja intensidad, que se convierten en nocivos cuando la intensidad aumenta. La lmina II contiene casi exclusivamente interneuronas reguladoras, que modulan la intensidad de los estmulos tanto nocivos como no nocivos, y funcionan como filtros de las seales que pasan de la periferia al cerebro.Las lminas III y IV (el ncleo propio de la antigua terminologa) reciben axones aferentes de receptores no nocivos A. Estas neuronas reciben por tanto estmulos no nocivos de la periferia, y tienen campos receptivos pequeos, organizados de forma topogrfica.La lmina V contiene fundamentalmente neuronas WDR que proyectan hacia el tronco cerebral y ciertas regiones del tlamo. Reciben fibras de tipo C, A y A, en muchos casos procedentes de estructuras viscerales. Puesto que en la lmina V convergen aferencias somticas y viscerales, ello podra explicar el fenmeno del dolor referido, una situacin frecuente en clnica, en la que el dolor asociado a una lesin en una vscera se detecta de manera reproducible de un individuo a otro en una zona de la superficie corporal. As por ejemplo, el 25% de los pacientes con infarto de miocardio, adems de los dolores por detrs del esternn y en el alto del abdomen, sienten un dolor referido en la zona de inervacin del nervio cubital del brazo izquierdo.La lmina VI (el ncleo dorsal) est implicada en la propiocepcin inconsciente.[editar] Vas espinales del dolorLas principales vas implicadas en la transmisin del dolor son: La va que comunica la mdula espinal con la corteza cerebral: el haz o tracto espinotalmico (STT) o va anterolateral, implicada en la percepcin y en las reacciones conscientes en respuesta a una sensacin dolorosa; contiene axones procedentes de los siguientes tipos de neuronas (vase la tabla 2): 75% neuronas nociceptivas de amplia gama dinmica (WDR) de la lmina V 25% neuronas nociceptivas especficas de la lmina I Neuronas no nociceptivas A y A Los haces espinoparabraquial amigdalino (SPA) y espinoparabraquial hipotalmico (SPH), relacionados con las reacciones subcorticales al dolor (sin intervencin de la corteza cerebral); ambos haces estn constituidos casi exclusivamente por axones provenientes de nociceptores especficos de la lmina I.[editar] El tracto espinotalmico (STT)Cuantitativamente, es la va ms importante: la interrupcin quirrgica del haz de un lado de la mdula disminuye de forma considerable las sensaciones dolorosas de la mitad opuesta del cuerpo, mientras que su estimulacin elctrica provoca una sensacin dolorosa. A nivel del tronco cerebral, el STT contacta con 4 reas importantes:1. La formacin reticulada (bulbo raqudeo y puente), donde el STT activa reacciones de ajuste cardio-respiratorias (en el bulbo) y de vigilia (bulbo y puente).2. El locus coeruleus, un grupo de neuronas que liberan noradrenalina (NA) situado en la parte alta del puente. Su activacin por el STT induce una descarga de NA que genera un aumento de la ansiedad y de la vigilancia.3. El tctum (en el mesencfalo), donde el STT activa reacciones de orientacin de la cabeza y los ojos.4. La sustancia gris periacueductal, donde activa vas descendentes implicadas en la modulacin del dolor (analgesia). A nivel del tlamo, el STT contacta con el ncleo ventral posterolateral (VPL) y el ncleo ventral posteromedial (VPM). A su vez, las neuronas de estos ncleos proyectan sus axones sobre el crtex sensorial primario (S1) y sobre el cortex de la nsula, respectivamente. En general, se puede destacar que:1. Las neuronas de origen son sobre todo de tipo WDR de la lmina V, y slo algunas nociceptivas especficas de la lmina I.2. A nivel del diencfalo, la va STT-crtex contacta con el hipotlamo.3. La va STT-crtex es importante tanto para el componente sensorial del dolor (mediante la conexin con el rea S1) como para el componente afectivo (mediante la conexin con la nsula).Como ocurre con el STT, las neuronas nociceptivas de los ncleos VPL/VPM son 75% de tipo WDR y 25% de tipo nociceptivas especficas. Este hecho es el objeto de una controversia sobre las vas precisas del dolor, ya que aunque la va STT se considera la va principal de transmisin del dolor, est consituida sobre todo por neuronas WDR, lo cual resulta paradjico. Por esta razn, A.D. Craig propone un modelo basado sobre las neuronas nociceptivas especficas.[7] Sin embargo, el hecho de que la va STT-crtex presente una mayora de neuronas WDR puede ser pertinente funcionalmente, ya que estas neuronas tienen mucha mejor capacidad que las neuronas nociceptivas especficas para codificar la intensidad del estmulo doloroso, lo que les permite obtener una mejor resolucin para distinguir la diferencia entre dos estmulos. Por esta razn, muchos especialistas en el dolor piensan que las neuronas WDR son cruciales para la apreciacin sensorial del dolor.[editar] Los haces SPA y SPHAmbos haces son importantes en la transmisin del dolor, pues contribuyen al ajuste rpido y a la activacin de comportamientos estereotipados. Contrariamente al STT, estn compuestos sobre todo de axones de neuronas nociceptivas especficas, situadas en la lmina I, que codifican la informacin dolorosa con menor precisin que las WDR. Estas dos vas proyectan sobre: La amgdala, cuyo ncleo central est fuertemente implicado en el miedo, la memoria y los comportamientos emocionales. La amgdala forma parte del sistema lmbico (trmino ltimamente en desuso por su imprecisin). El hipotlamo, una estructura fundamental en la homeostasis del cuerpo y en la generacin de comportamientos estereotipados de miedo, ira y defensa.Por ello, estas vas participan en la generacin de las dimensiones afectivas del dolor, sobre todo en los aspectos primarios, sin intervencin de procesos ms elaborados, en los que participa la corteza cerebral. (Aunque la va STT-crtex tambin contacta con el hipotlamo).[editar] Integracin de los aspectos sensorial y afectivo del dolorLas neuronas del crtex sensorial primario (S1) tienen campos receptivos pequeos y estn implicadas en la localizacin precisa de la sensacin dolorosa, pero no en la sensacin difusa caracterstica de la mayora de los dolores clnicos. Mediante tcnicas de imgenes funcionales (por ejemplo, IRMf o imagen por resonancia magntica funcional), se han identificado otras dos reas implicadas en la respuesta nociceptiva: el crtex cingular anterior (CCA), implicado en el componente emocional del dolor. el crtex de la nsula, que procesa la informacin sobre el estado interno del cuerpo (interocepcin). Los pacientes con una lesin en la nsula perciben el dolor, y pueden distinguir entre dolor agudo y sordo, pero no presentan la respuesta emocional habitual al dolor, lo cual implica que la nsula enva informacin al CCA que es fundamental para la componente emocional. Estos individuos son incapaces de percibir la amenaza del estmulo nociceptivo y tienen problemas para desarrollar una respuesta adecuada.El STT est conectado directa e indirectamente con el crtex de la nsula. La va indirecta pasa por el crtex parietal posterior, un crtex asociativo multimodal (auditivo, visual y somatosensorial) que permite al cerebro elaborar una representacin sensorial que incluye todos los elementos sensoriales de entrada en un momento dado, adems de elementos procedentes de la memoria, que permite al individuo evaluar la amenaza real que constituye la fuente origen de la sensacin dolorosa. Esta representacin global se comparte con el crtex asociativo multimodal frontal, encargado de definir las prioridades y elaborar una estrategia para hacer frente a la situacin, teniendo en cuenta el contexto general y la experiencia pasada.En paralelo, el crtex de la nsula, que proyecta sobre la amgdala y el hipotlamo, modula la componente emocional subcortical, que haba sido activada inicialmente por las vas directas SPA y SPH.La nsula y el crtex parietal posterior estimulan a su vez el CCA, una estructura que forma parte de la red emocional y motivacional del cerebro, relacionado con el sistema lmbico. Podra tener una funcin de integracin de los elementos emocionales, permitiendo establecer un valor emocional que permite definir las prioridades de accin, completando la accin del crtex multimodal frontal, lo que capacita al individuo a definir si debe afrontar la situacin que gener el dolor o bien huir, segn las circunstancias.