2005 - sso.sk · zástupca šéfredaktora: prof. mudr. m. profant, csc., sekretárka: j....

wwwwww.. ssssoo .. sskk

2

2005

ISSN1210-0447

Vliv povrchového náboje polymerních hydrogelů na růst

chondrocytů in-vitro

Zánětlivé komplikace při pozdním ošetření zlomenin dolní

čelisti

Konkomitantná rádiochemoterapia nádorov hlavy a krku:

definovaný štandard?

Pozitrónová emisná tomografia v diagnostike nádorov hlavy

a krku – prvé skúsenosti

Náhrada defektů v ORL oblasti in vitro připravenými

implantáty z autologní chrupavky

Artroskopie temporomandibulárního kloubu při terapii

chronického omezení otevírání (chronic closed lock)

Sarkoidóza

MEDZIODBOROVÝ ČASOPIS PRE ODBORNÝCH A PRAKTICKÝCH LEKÁROVčasopis Slovenskej spoločnosti pre otolaryngológiu a chirurgiu hlavy a krku

((HHeeaadd aanndd NNeecckk DDiisseeaasseess))

6 P. Lesný et. al.

11 V. Machoň

15 P. Dubinský et. al.

25 K. Kalinová et. al.

34 Z. Kabelka et. al.

40 V. Machoň

45 J. Siváček et. al.

53 Zápisnica zo zasadnutia výboru SSO

55 Správy z kongresov

((HHeeaadd aanndd NNeecckk DDiisseeaasseess))

MEDZIODBOROVÝ ČASOPIS PRE ODBORNÝCH A PRAKTICKÝCH LEKÁROVčasopis Slovenskej spoločnosti pre otolaryngológiu a chirurgiu hlavy a krku

Obsah Contents6 P. Lesný, M. Přádný, J. Michálek, P. Janoušek, Z. Kabelka:

Vliv povrchového náboje polymerních hydrogelů na růst chondrocytů

in-vitro

11 V. Machoň:

Zánětlivé komplikace při pozdním ošetření zlomenin dolní čelisti

15 P. Dubinský, I. Andrašina, J. Švec:

Konkomitantná rádiochemoterapia nádorov hlavy a krku:

definovaný štandard?

25 K. Kalinová, A. Žalman, M. Sičák, I. Makaiová, A. Lacko, P. Valko:

Pozitrónová emisná tomografia v diagnostike nádorov hlavy a krku

– prvé skúsenosti

34 Z. Kabelka, F. Rypáček, P. Lesný:

Náhrada defektů v ORL oblasti in vitro připravenými implantáty

z autologní chrupavky

40 V. Machoň:

Artroskopie temporomandibulárního kloubu při terapii chronického

omezení otevírání (chronic closed lock)

45 J. Siváček, J. Keszegh:

Sarkoidóza

53 Zápisnica zo zasadnutia výboru SSO

55 Správy z kongresov

6 P. Lesný, M. Přádný, J. Michálek, P. Janoušek, Z. Kabelka:

Influence of the polymeric hydrogel surface charge on the in-vitro

growth of chondrocytes

11 V. Machoň:

Inflammatory Complications in Retarded Treatment of Mandibular

Fractures

15 P. Dubinský, I. Andrašina, J. Švec:

Concomitant radiochemotherapy of head and neck cancer:

Is the standard defined?

25 K. Kalinová, A. Žalman, M. Sičák, I. Makaiová, A. Lacko, P. Valko:

Positron Emission Tomography in head and neck tumor diagnosis

– first experience

34 Z. Kabelka, F. Rypáček, P. Lesný:

ENT defects reconstrution with the in-vitro prepared implants

40 V. Machoň:

Arthroscopy of the temporomandibular joint in the therapy of chronic

closed lock

45 J. Siváček, J. Keszegh:

Sarcoidosis

ČÍSLO 2, ROČ. 14, 2005

CHOR_HK_2-05-uvod 9/25/05 6:57 PM Page 1

2 Choroby hlavy a krku (Head and Neck Diseases) 2/2005

Pokyny pre autorov

1. Rukopis píšte na papier formátu A4, nech nepresahuje 12 strán textu. Prácu na uverejnenie zasielajte v jednomexemplári súčasne s disketou. Článok na diskete pripra-vujte v programe Microsoft Word, (program T602 je ne-vhodný).

2. Rukopis treba schváliť vedúcim pracoviska a overiť jehopodpisom. V sprievodnom liste treba uviesť meno, tituly a adresu autora, ako aj prehlásenie, že práca nebola dosiaľpublikovaná v žiadnom medicínskom periodiku.

3. Redakcia si vyhradzuje právo jazykovej úpravy a skráteniatextu, ako aj odmietnuť uverejnenie rukopisu. Po prijatí navydanie sa práca stáva majetkom časopisu a nesmie byťpublikovaná v inom časopise.

4. Titulná strana práce musí obsahovať názov, mená a priez-viská autorov a názov pracoviska, pod textom maximálne osem kľúčových slov. Rukopis má byť doplnený súhrnom v rozsahu do 15 riadkov a na samostatnom liste textom k obrázkom. Na inom hárku zoznam literatúry, na ktorú saautor odvoláva. Citácie sa zoraďujú podľa toho, v akomporadí sa v texte objavia. V texte sa značia arabskou čísli-cou v zátvorke. Zásadne sa uvádzajú všetci autori práce.Cituje sa podľa medzinárodných noriem.

Bankové spojenie:Ľudová banka – VOLKSBANKčíslo účtu: 4040 142 300/3100

konštantný symbol: 3558variabilný symbol: rok platby

pre ČR:4200044305/6800 (Volksbank CZ so sídlom v Brne)suma: 260 Kč

Choroby hlavy a krku(Head and Neck Diseases)

Vychádza vo vydavateľstve Alpha&Omega. ProMed, s.r.o.Cesta na Kamzík 17, 831 01 Bratislava 3tel., fax: 02-547 755 64P.O.BOX 13, 814 99 Bratislava 1Registračné číslo: MK SR 413/91Šéfredaktor: prof. MUDr. J. Klačanský, CSc.,e-mail: [email protected], zástupca šéfredaktora: prof. MUDr. M. Profant, CSc.,sekretárka: J. HrnčiarováPredplatné na rok 300,- Sk, 260,- Kč Objednávky na odber časopisu a príspevky posielajte na adresu vydavateľstva.Sadzba: Gratex International, a. s., BratislavaTlač i+i print, spol. s r. o., BratislavaPodávanie novinových zásielok povolené Riaditeľstvom pôšt v Bratislave č. j. 247/94 zo dňa 2. 2. 1994Rukopis zadaný do tlače 27. 9. 2005

5. Tabuľky majú byť napísané na osobitnom hárku. Grafy a schémy treba kresliť tušom. Fotografie musia byť na tvr-dom a lesklom papieri. Na zadnej strane dokumentácie sanapíše ceruzkou číslo prílohy, meno autora, názov publi-kácie a horný okraj sa označí šípkou.

6. Rukopisy, ktoré nezodpovedajú pokynom, alebo obsa-hom, či kvalitou spracovania nespĺňajú požiadavky za-merania časopisu, nebudú uverejnené. V stĺpcovej korek-túre môže autor urobiť iba drobné opravy.

7. Články uverejnené v časopise sa nehonorujú. Rozsiahleúpravy a farebnú dokumentáciu hradí autor. Neuverejnenérukopisy budú vrátené autorovi.

8. Krátke dôležité informácie a nové výsledky do rozsahujednej tlačovej strany, diskusie k uverejneným článkom,správy o činnostiach spoločností, správy z ciest a informá-cie o pripravovaných podujatiach budú uverejnené v naj-bližšom čísle.

9. Redakčná rada a vydavateľ nezodpovedajú za dôsledkyomylov, ktoré vznikli v tlači. Za odbornú stránku zod-povedá autor.


3Choroby hlavy a krku (Head and Neck Diseases) 2/2005

J. Klačanský, BratislavaM. Profant, Bratislava

J. Betka, PrahaJ. Bilder, BrnoM. Brozman, BratislavaA. Hajtman, MartinI. Hybášek, Hradec KrálovéM. Izák, Banská BystricaR. Kotula, BratislavaH. Kraus, PrahaM. Krošlák, BratislavaĽ. Lisý, BratislavaJ. Mazánek, PrahaI. Šebová, BratislavaM. Tvrdek, Praha

A. Černák, Bratislava SRJoseph DiBartolomeo, USAK. Ehrenberger, Vienna AustriaA. Ferlito, Udine ItalyR. Hagen, Würzburg BRDA. Kollár, Brno ČRE. Kurill, Bratislava SRL. P. Löbe, Halle BRDZ. Oláh, Bratislava SRC. B. Pedersen, Aarhus DenmarkM. Pichanič, Košice SRJ. Plch, Brno ČRJ. Poulsen, Roskilde DenmarkA. Rinaldo, Udine ItalyD. Rutšeková, Banská Bystrica SRI. Satko, Bratislava SRP. Špalek, Bratislava SRM. H. Stevens, Salt Lake City USAP. Traubner, Bratislava SR

ŠéfredaktorZástupca šéfredaktora

Redakčná rada(Editorial Board)

Poradný zbor(Consulting Board)



Vážení a milí kolegovia,

ešte nikdy som sa vám neozval z tak veľkej diaľky ako robímteraz. Ako iste mnohí viete, minulý rok som dostal pozvaniezo Spojených Arabských Emirátov predviesť operácie stred-ného ucha. Demonštroval som nové techniky a nástroje, ope-roval som a prednášal. Výsledkom bola ponuka z Vojenskejnemocnice v Abu Dhabi, kde som nastúpil vo februári 2005do funkcie prednostu ORL kliniky. Takže už viac ako pol ro-ka pracujem v krajine, kam let trvá 7 hodín, kde existujú lendve ročné obdobia, leto a “peklo“ a kde sa miešajú všetkunárodnosti sveta.Aj tu existuje štátny a súkromný sektor v zdravotníctve. Týmje otvorená cesta pre všetky typy liečiteľských aktivít a premnožstvo šarlatánov z celého sveta. Prakticky v každej bu-dove je jedno až dve zdravotnícke zariadenia, nemocničky,ambulancie a exotickými názvami ako napríklad „thajskaliečivá masáž, čínska homeopatická medicína, švajčiarskebiele zuby, najlepšia francúzska ortopédia“ a podobne. Vo-jenská nemocnica prirodzene patrí do štátnej záujmovej sféry. Z pohľadu otorinolaryngológie , na blízkom východe domi-nujú nosové problémy. Takmer celá lokálna populácia trpí na hypertrofické rinitídy, alergie a polypózu. Príčinou je asipredovšetkým opakované striedanie teplôt vdychovanéhovzduchu. Rozdiel medzi teplotou klimatizovaných miestnos-tí a áut a vonkajšou teplotou je nezriedka viac ako 25 stup-ňov. Vzhľadom na teploty až do 50 stupňov sa v obytnýchpriestoroch nevetrá a navyše, klimatizácia sa nečistí, takže v miestnostiach cirkuluje vzduch s prachom. Iným, poz-itívnym javom je skutočnosť, že nádory v ORL oblasti sú tupomerne zriedkavé. Chýbajúca prevencia a neliečené zápalystredného ucha zanechali množstvo rezíduí. Povinné cvičné

streľby bez ochrany sluchu, majú za následok významnéporuchy sluchu u mladých ľudí. Vojenská nemocnica je umiestnená 14 km od centra AbuDhabi. Ide o komplex pavilónov s centrálnou okrúhlou bu-dovou ambulancií, vrátane úrazového a akútneho príjmu, na ktorú klimatizovanými chodbami nadväzujú ďalšie budovy.V jednej z nich je centrálny operačný trakt. Nemocnica má ažna neurochirugiu všetky odbory, vrátane kardiochirurgie. Od-delenia sa delia na mužské, ženské a detské, okrem toho exis-tuje oficiálne VIP oddelenie pre vyšších dôstojníkov a ichrodiny (to, čo neoficiálne existuje aj u nás doma).ORL klinika nemá vlastné postele, ale používa pre svojichpacientov postele oddelenia „špeciálnych chirurgickýchodborov“. Kým v minulosti oddelenia a kliniky viedli pre-dovšetkým americkí lekári, po ochladnutí arabsko-americ-

Editoriál



kých vzťahov prevládajú vo vedúcich funkciách nemeckíodborníci. Napriek tomu, že snahou je „nakúpiť“ pre nemoc-nicu najlepších odborníkov z celého sveta, z minulosti, kedysa inak nedalo, pretrváva snaha domáceho obyvateľstvadostať sa na liečenie do zahraničia. Vychytené sú americkéšpičkové nemocnice, ale aj anglické a nemecké. O zdravot-níctve na východ od Nemecka tu nemá nikto ani potuchy. Z tohto pohľadu som skutočným priekopníkom.Operačný trakt, ktorý vzhľadom pripomína zábery z amer-ických seriálov z nemocničného prostredia, má 8 operačnýchsál. K dispozícii je všetko, čo sa dá kúpiť, niektoré veci súsíce k dispozícii ale nepoužívajú sa, lebo nikto nevie načo sakúpili. ORL má k dispozícii každý týždeň na 3 dni jeden sál.Striedame sa s očiarmi. Spolupráca s anesteziológmi je dob-rá. Podľa štatistík robíme 60 až 70 operácii mesačne.Celý ORL život prebieha v ambulantnom trakte, kde je cen-trálny pult, audiometria a 4 ambulancie. K ORL patrí ajoddelenie pre poruchy reči. Kolektív lekárov ORL kliniky jemedzinárodný. Máme 6 lekárov, okrem mňa lekár z Egypta,Pakistanu, Sudanu a dve miestne začínajúce doktorky. Audio-lóg je z Jordánska. Povinným oblečením je košeľa a kravata,čo mi na začiatku prekážalo, ale dnes si myslím, že by to ma-lo byť prirodzené aj u nás doma. Pretože táto nemocnica mácharakter vrcholového vojenského zdravotníckeho zariadeniav krajine, spadá pod nás mnoho menších nemocníc, ambu-lancií a ošetrovní. Tým pod naše ORL patria všetci vojenskíORL lekári Emirátov. Niektorí aj skutočne chodia na klinikua udržujú priateľské a odborné kontakty. Štyria sa striedamev príslužbách „on call“. Najčastejší dôvod pre nočnú prácu súcudzie telesá v pažeráku, mince, kosti, ale aj paratonzilárneabscesy, krvácania.Niekoľko poznámok ku krajine, životu v nej a o obyvateľstve.Skupina lokálnych obyvateľov predstavuje nepatrnú menšinu.Prevládajú Indovia a Pakistanci a Filipínci v takej miere, žeto tu vyzerá ako v Indii. Väčšinou sú to jednoduchí a chu-dobní ľudia, ktorí robia za minimálnu mzdu tie najhoršiepráce. Sú to aj jediní ľudia, ktorých možno stretnúť cez deň,v horúčave pracovať vonku. Život pre Európana nie je v Emirátoch nijako zvlášť komp-likovaný. Ženy bez problému môžu chodiť v minimálnomoblečení, kúpať sa na verejných plážach, bez obťažovania. V obchodoch je k dispozícii všetko, typická je sieť obchod-ných domov Carrefour. Výnimku predstavuje fakt, že voverejných obchodoch nedostať bravčové mäso a výrobky z neho, a samozrejme alkohol. Oboje však možno kúpiť v špeciálnych obchodoch. Našinca poteší, že benzín je lacnej-ší ako voda, čo nesúvisí len s vysokou cenou vody. Liter ben-zínu stojí 8 Sk. Liter pitnej vody asi 15 Sk. Množstvo energiesa minie na odsoľovanie morskej vody a na výrobu elektric-kej energie. Voda sa používa na zavlažovanie všetkého ze-leného, teda rozsiahlych trávnikov a množstva paliem, bezvody by tu bola púšť. Diaľnica medzi hlavným mestom Abu

Dhabi a Dubaiom, čo je cca 130 km, je kompletne osvetlená.Abu Dhabi je nové mesto, s históriou niekoľkých desiatokrokov. Je to vlastne ostrov spojený s pevninou dvomi mostmi.Rozrastá sa smerom do mora navážaním piesku z púšte. Na pobreží prevládajú moderné mrakodrapy, smerom

do vnútrozemia výška budov klesá. Všetky ulice sú vodo-rovné a križovatky pravouhlé. Ulice sú široké, majú zväčša 8 až 10 jazdných pruhov. Jazdí sa ako o život. Krajina má naj-väčšiu štatistiku smrteľných dopravných nehôd! Väčšiu kon-centráciu šialencov za volantom nemajú snáď nikde na svete.Vstúpiť na označený prechod pre chodcov s predstavou, ženiekto zastane a dá prednosť, je najnebezpečnejší omyl.Počasie je stabilné, letné teploty dosahujú až 50 stupňov, čopri 100% vlhkosti nie je nič príjemné. Preto život, zvlášť v lete začína skoro ráno, končí cca o 10,00 hod a znovu savracia do ulíc neskoro poobede a večer. Obchody sú potomotvorené až do 3,00 ráno. Večer sú ulice plné prechádzajú-cich sa ľudí , taxíkov a áut, ktoré sa presúvajú bez cieľa, aleposkytujú majiteľovi mobilné, klimatizované prostredie. More je krásne modré, čisté. Voda sa v lete vyhreje na telesnúteplotu a nakoniec ani neosvieži. Akumulovaná teplota vodypotom klesá veľmi pomaly a aj na Silvestra je teplejšia akovoda v jazerách na Slovensku.Toľko teda, aspoň pre začiatok o mne a Emirátoch. Na indi-viduálne otázky odpoviem rád cez mailovú adresu redakciečasopisu. Som v spojení s výborom spoločnosti a so záuj-mom sledujem vývoj slovenského zdravotníctva. Držím vámpalce a teším sa na stretnutia. V spolupráci s viacerými pra-coviskami na Slovensku a v Českej republike pripravujemeďalšie medzinárodné kurzy chirurgie stredného ucha. Terazprivediem aj kolegov z Emirátov. Dobrá reprezentácia kvali-ty nášho zdravotníctva môže viesť v blízkej budúcnosti k nárastu záujmu platiacich pacientov o liečbu na Slovensku,či v Českej republike.

Zdraví vás Ďuro Klačanský.



Vliv povrchového náboje polymerních hydrogelů na růst chondrocytůin-vitro

P. Lesný1, M. Přádný2, J. Michálek2, P. Janoušek1, Z. Kabelka1

1/ Klinika ušní, nosní a krční UK 2 LF a FNM,Praha

2/ Ústav makromolekulární chemie AV ČR, Praha

Úvod

V průběhu druhé poloviny 20. století došlo k odklonu odradikálních, mutilujících, především onkochirurgickýchzákroků ve všech oblastech. V souvislosti s tím se rozvinulychirurgické techniky šetřící tkáně spolu s rekonstrukčnímioperačními výkony. Současným trendem je tedy odstranit jento, co je nezbytně nutné a má význam pro další prognózuonemocnění, a zároveň co možná nejpřesněji rekonstruovatpatologií i operačním zákrokem způsobené poškození tkáně

zejména s ohledem na funkci a v případě struktur ovlivňu-jících výrazně vzhled pacienta i na co nejlepší kosmetický efekt. Tam, kde je ztráta původní tkáně příliš rozsáhlá jepotřeba použít k rekonstrukci vhodný materiál. Nejrozšířenějšíje použití xenogenních materiálů, zejména na bázi kovů (1)nebo polymerů (2). Implantace allogenních materiálů je otáz-kou transplantační chirurgie a tkáňových bank. Z hlediska možných reakcí organismu na cizorodý materiálse zdá nejvýhodnější použití autologních materiálů, zejménavzhledem k jejich antigenním a mechanickým vlastnostem

Souhrn

Pro rekonstrukci elastických chrupavek v ORL oblasti je v případě omezeného zdroje autologních chrupavek nezbytnévyužívat metody tkáňového inženýrství, kdy je implantátvytvořen růstem autologních chondrocytů ve vhodném bio-materiálu. V práci popisujeme chování lidských chondrocytůna dvojrozměrných homogeních hydrogelových nosičích a trojrozměrných makroporézních hydrogelech. Hydrogelybyly získány kopolymerací neutrálních monomerů (2-hy-droxyethylmetakrylát, N-(2-hydroxypropyl)methakrylamid a 1-vinyl-2-pyrrolidon) s positivně a negativně nabitými ko-monomery ([2-(methakryloyloxy)ethyl]trimetylamoniumchlorid a methakrylan sodný). Ukázalo se, že hydrogely s positivním nábojem mají na růst chondrocytů mnohem lep-ší vliv než hydrogely s nábojem záporným a zároveň nej-lepšího výsledku bylo dosaženo s neutrálním komonomerem2-hydroxyethylmethakrylátem.

Klíčová slova: makroporézní hydrogely, 2-hydroxyethylmetakry-

lát, tkáňové inženýrství, rekonstrukce chrupavek, chondrocyty

Summary

In order to reconstruct the elastic cartilages in the ENT fieldseems necessary, to utilize the methods of tissue engineering.In the case of limited source of autologous tissue, the implantcan be created by the growth of autologous chondrocytes insuitable biomaterial. In this paper we describe the behaviorof human chondrocytes on the two-dimensional hydrogelsurfaces and three-dimensional macroporous hydrogel basedscaffolds. The hydrogels were obtained by copolymerizationof neutral monomers (2-hydroxyethyl methacrylate, N-(2-hy-droxypropyl)methacrylamide a 1-vinyl-2-pyrrolidone) withpositively and negatively charged comonomers ([2-(methacryloyloxy)ethyl]trimethylammonium chloride andsodium methacrylate). We demonstrate, that the positivecharge has better influence on the chondrocyte growth thanthe negative charge; best influence of the neutral comonomerhas 2-hydroxyethylmethacrylate.

Key words:

CHOR_HK_2/05_6-10 9/25/05 6:58 PM Page 6

7Vliv povrchového náboje polymerních hydrogelů na růst chondrocytů in-vitro

(3). Jednou z často potřebných tkání v ORL oblasti je elas-tická chrupavka. Její použití je výhodné zejména k vyztuženíjiné než chrupavčité tkáně pružnou a pevnou tkání (plastikabubínku, formování boltce) nebo k náhradě vlastních poš-kozených chrupavčitých struktur (nosní septum). Využitíchrupavky k rekonstrukčním zákrokům má tradici předevšímv chirurgii hlavy a krku (rekonstrukce dýchací trubice – splittechniky, rekonstrukce středoušních struktur) a v ortopedii(plastika kloubních chrupavek – nejvíce kolenních). Chru-pavka použitá k rekonstrukčnímu výkonu může být odebranájednak z oblasti operované (tragus, zadní stěna boltce, kloub-ní chrupavka) nebo z oblasti vzdálené (žebro, lopata kostikyčelní). Vzhledem k omezenému zdroji autologních chru-pavek, zejména při opakovaných operačních výkonech a pro přípravu prostorově složitějších tvarů, obrací se dnespozornost směrem k autologním chrupavkám, připravenýmmetodou tkáňového inženýrství (4).Příprava chrupavek in-vitro pro účely tkáňového inženýrstvíprobíhá v experimentálních podmínkách od devadesátých let(5); hlavní směr výzkumu se orientuje na náhradu rozsáhlýchkloubních defektů. Přesto je i v ORL oblasti zvažována jejichaplikace například pro rekonstrukci ušních boltců (6) nos-ního septa (7) nebo tracheálních prstenců (8). Pro přípravu chrupavčitého implantátu metodami tkáňovéhoinženýrství je nutné zkombinovat vlastní buňky pacienta,získané například z mikrobiopsie boltce a pomnožené in-vit-ro, s vhodným biomateriálem (9), například na bázi makro-porézního hydrogelu (10). V prostředí in-vitro dojde běhemprvních 6-12 hodin k adhezi buněk na povrch biomateriálu;ke zdvojnásobení počtu buněk dojde zhruba za 23 hodin (11).Adheze buněk na povrch biomateriálu je základním krokem,který ovlivňuje další úspěch kultivace; tato vazba může býtzprostředkovaná například vhodnými funkčními skupinami(12), nebo nábojem povrchu (13). Během kultivace pak do-chází k depozici molekul extracelulární matrix v okolí buněk(14). Je-li poté biomateriál s buňkami implantován do organ-ismu, může se stát základem pro novotvorbu tkáně.Z hlediska chování po implantaci se biomateriály dělí na dvatypy: nedegradovatelné, které zůstávají nezměněné v orga-nismu, a degradovatelné, které po implantaci prodělávajípostupný rozpad působením enzymů nebo tělních tekutin(15) a jsou následně vyplavovány z organismu. Pro rekon-strukci hyalinní chrupavky se zvažují spíše materiály degra-dovatelné, které mohou být kompletně nahrazeny nově vy-tvářenou extracelulární matrix. V našem experimentu jsme sepřesto rozhodli pro materiály nedegradovatelné, vzhledem k jednoduchosti manipulace a větší stabilitě v prostředí in-vitro. Tyto materiály, zejména jsou-li připraveny ve formě hy-drogelů, obsahují jen velmi malý hmotnostní zlomek poly-meru; jejich výhodou je předpokládaná větší stabilita v počá-teční fázi po implantaci. Nedegradovatelné materiály přestopovažujeme za spíše modelové a v budoucnu se zaměříme namateriály degradovatelné.

Biomateriály na bázi kopolymerů 2-hydroxyetylmetakrylátu(HEMA), N-(2-hydroxypropyl)methakrylamidu (HPMA) a 1-vinyl-2-pyrolidonu (VP) jsou organismem dobře snášenya využívány v řadě aplikací v medicíně, jako implantáty, no-siče léčiv a pod. (16-18). Elektrický náboj je významný fak-tor, pomocí kterého je možné ovlivňovat interakce buněk s biomateriálem (13) a zajišťuje se kopolymerací s nabitýmikomonomery.

Metody

Příprava hydrogelůTrojrozměrné makroporézní hydrogely s velikostí pórů 50-90 µm byly připraveny v tabletovacím zařízení metodoupopsanou dříve (19). Hydrogely s kladným nábojem byly zís-kány kopolymerací neutrálních monomerů HEMA, HPMA a VP s [2-(methakryloyloxy)ethyl]trimethylamonium chlori-dem (MOETACl, 15,2%, vzorky V1, V2 a V4), hydrogely s nábojem záporným kopolymerací těchže neutrálních komo-nomerů s kyselinou methakrylovou (MA, 15,2%, vzorky V6,V3 a V5) následně převedené na sodnou sůl. Polymerace byla provedena při 80°C 6 hod účinkem tepelného iniciátoruazobis(isobutyronitrilu) (1,3 %) za přítomnosti síťovadlaethylen bis(methakrylátu) (2,5% vzhledem k monomerům),rozpouštědla pro monomery a iniciátor (polyethylenglykolMw 400 v pětinásobném množství vzhledem k monomerům)a frakcionovaných částic (50-90 µm) chloridu sodného v dva-cetinásobném množství vzhledem k monomerům. Po skon-čení polymerace byl chlorid sodný spolu s nezreagovalýmimonomery a oligomery z hydrogelů vyprán nejprve vodou(10x, dva týdny), 1 % roztokem hydroxidu sodného (5x, 1 tý-den, pouze vzorky V6, V3 a V5) a nakonec fyziologickým roz-tokem (10x, 1 týden).Dvojrozměrné neporézní homogení hydrogely byly připravenyfotoiniciací stejných monomerních směsí, síťovadla a polyethy-lenglykolu jako u makroporézních hydrogelů účinkem UV ini-ciátoru 2-hydroxy-2-methylpropiofenon (1,3 % vzhledem k monomerům) v 1 mm vrstvě. Ozáření rtuťovou výbojkou přilaboratorní teplotě trvalo 15 min. Další zpracování hydro-gelových vzorků bylo stejné jako u makroporézních hydrogelů.

Příprava kultury chondrocytůPro získání kultury chondrocytů byla použita chrupavka nos-ního septa nebo ušního boltce, která přebývala po septoplasticenebo plastice boltců. 1 mm3 velký blok chrupavky byl mecha-nicky zbaven perichondria a vložen do roztoku kolagenázyNB 5 (Serva). Po 24 hodinách byla suspenze chondrocytůcentrifugována a propláchnuta fosfátovým pufrem s pH 7.4(PBS). Při jednom odběru tkáně bylo takto získáno průměrně4.104 buněk a jejich viabilita byla u všech případů větší než90%. Buňky byly kultivovány v médiu Ham's F12 oboha-ceném o 10% fetálního telecího séra, gentamycin a kyselinuaskorbovou (20) (kultivační médium pro chondrocyty).

CHOR_HK_2/05_6-10 9/25/05 6:58 PM Page 7

8 P. Lesný, M. Přádný, J. Michálek, P. Janoušek, Z. Kabelka

Testování adheze buněkPro testování adheze buněk na jednotlivé biomateriály bylavyužita 1x pasážovaná kultura chondrocytů. Z hydrogelu by-ly připraveny disky o průměru 10 mm (n=12) a umístěny dokultivačního média na dno standardních 24 jamkových des-tiček. Ke každému vzorku bylo přidáno 2.104 buněk. V inter-valu 2, 4 a 8 hodin po přidání byly buňky na discích (n=4)fixovány paraformaldehydem a obarveny kresylovou modří.Z každého disku bylo pod mikroskopem získáno 5 nepřekrý-vajících se snímků, které byly vyhodnoceny obrazovouanalýzou a přepočítány na počet buněk na mm2.Růst buněk v makroporézních hydrogelech byl testován na2x2x2 mm velkých blocích hydrogelu (n=3). Studovaný hy-drogel byl umístěn do kultivačního média, obsahujícího 106

buněk v jednom mililitru, a po dobu 1 hodiny inkubován na třepačce. Poté byly bloky hydrogelu vyjmuty z média ob-sahujícího buňky, opláchnuty v PBS a udržovány 14 dní v kul-tivačním médiu, které bylo vyměňováno každé 3 dny. Vzorkybyly fixovány paraformaldehydem a histologicky zpracovány(barvení na hematoxylin-eosin, Massonův trichrom, AB-PASa retikulin).

Výsledky a diskuzeStudované nosiče (V1 až V6) byly vybrány v souladu s před-pokládanou dobrou biologickou snášenlivostí. Při testovánírůstu chondrocytů na dvojrozměrných hydrogelech jsme navšech studovaných nosičích pozorovali růst buněk. Nejvyššípočet adherovaných buněk jsme nalezli na kopolymeruHEMA-MOETACl (V1), který obsahuje kladný náboj (Obr.1), nejnižší na kopolymerech VP a MA (V5) s nábojem zá-porným. Při porovnání jednotlivých vzorků, lišících se nábo-jem byl počet buněk, adherovaných na kopolymerech s klad-ným nábojem vyšší, než buněk, adherovaných na kopoly-

merech s nábojem záporným. Počet buněk na povrchu hy-drogelu během prvních 8 hodin u všech testovaných vzorkůnevýznamně stoupal, pravděpodobně spíše adhezí většíhopočtu buněk než buněčným dělením. Od 4 hodin ponaočkování buněk jsme pozorovali na povrchu všech vzorkůs výjimkou V5 dělící se buňky (Obr. 2).Nicméně nejen polarita náboje ovlivňuje růst chondrocytů.Jak vyplývá z obr. 2, i chemická podstata neutrálního komo-nomeru má vliv na biologické chování studovaných buněk.

Obr. č. 2: Graf závislosti počtu adherovaných buněk na typuvzorku a době kultivace

Obr. č. 3: Rekonstrukce vnitřního prostoru makroporézníhohydrogelu založeného na bázi vzorku V1 pořízená pomocíkonfokálního mikroskopu. Měřítko odpovídá 50 µm

Obr. č. 1: Buňky, barvené kresylovou modří, na povrchu vzorku V1 po 4 hodinách kultivace. Dělící se buňky jsou ozna-čeny šipkou. Měřítko odpovídá 500 µm

CHOR_HK_2/05_6-10 9/25/05 6:58 PM Page 8

9Vliv povrchového náboje polymerních hydrogelů na růst chondrocytů in-vitro

V námi zvolených neutrálních komonomerech se ukázala jakonejvhodnější HEMA (V1, V6), jako nejhorší HPMA (V2, V3).Pro trojrozměrné kultury jsme zvolili dvojici vzorků V1(kopolymer HEMA-MOETACl) a V6 (kopolymer HEMA-MA), které se liší nábojem (Obr. 3). V trojrozměrnýchkopolymerech HEMA-MA, se záporným nábojem, rostlychondrocyty pouze ve formě shluků buněk (Obr. 4A, C), kte-ré bylo možné najít ve struktuře hydrogelu. Nedocházelo k depozici molekul extracelulární matrix, ani k prokazatelné

interakci buněk a povrchu hydrogelu. Oproti tomu v kopoly-merech HEMA-MOETACl (V6) se prokázalo, že chondrocy-ty rovnoměrně adherovaly k celému vnitřnímu povrchu hy-drogelu (Obr. 4B, D). Při barvení Massonovým trichromembylo možno pozorovat kolagenní fibrily v blízkosti buněk; v okolí buněk byl také nalezen retikulin. Klasické histologic-kým barvením (AB-PAS) jsme však nezastihli žádné látky nabázi mukopolysacharidů; předpokládáme, že v porézním bio-materiálu došlo k jejich vymytí při histologickém zpracování.

Obr. č. 4: Řezy makroporézních hydrogelů na bázi kopolymerů HEMA-MA a HEMA-MOETACl, barvené na hematoxylin-eosinumožňují srovnat chování chondrocytů v těchto materiálech. Měřítko odpovídá 100 µm.A, C. – V makroporézních hydrogelech na bázi HEMA-MA se vyskytuje malé množství buněk, které rostou ve shlucích; tytoshluky buněk pravděpodobně vznikly dělením z jedné buňky.B, D. – V makroporézních hydrogelech na bázi HEMA-MOETACl obsahuje hydrogel velké množství buněk, adherujících k povrchu.

CHOR_HK_2/05_6-10 9/25/05 6:58 PM Page 9

10 P. Lesný, M. Přádný, J. Michálek, P. Janoušek, Z. Kabelka

Závěr

Z našich výsledků vyplývá, že kladný náboj v testovaném hy-drogelu má příznivý vliv na adhezi buněk na jeho povrch v prostředí in-vitro, a to jak při růstu na dvourozměrnémpovrchu, tak při růstu buněk v makroporézním hydrogelu.Změna náboje, která je u většiny materiálů používaných vetkáňovém inženýrství snadno docílitelná, má významný vlivna chování buněk v biomateriálu. V dalším pokračování ex-perimentu budou nedegradovatelné hydrogely modifikoványtak, aby bylo možné vytvářet autologní implantáty, určené k náhradě strukturálních defektů chrupavčité tkáně.

Poděkování

Práce byla podporována z grantu GAČR 304/02/0759.

Vzorek Polymer Náboj

Kladný Záporný

V1 HEMA MOETACl

V2 HPMA MOETACl

V3 HPMA MA

V4 VP MOETACl

V5 VP MA

V6 HEMA MA

Literatura

1. Geyer, G.: Materials for reconstruction of the middle ear, Hno, 47, 1999, č. 2,

s. 77-91.

2. Cho, Y. R., Gosain, A. K.: Biomaterials in craniofacial reconstruction, Clin.

Plast. Surg., 31, 2004, č. 3, s. 377-385.

3. Allcroft, R. A., Friedman, C. D., Quatela, V. C.: Cartilage grafts for head

and neck augmentation and reconstruction. Autografts and homografts,

Otolaryngol. Clin. North Am., 27, 1994, č. 1, s. 69-80.

4. Bucheler, M., Haisch, A.: Tissue engineering in otorhinolaryngology, DNA

Cell. Biol., 22, 2003, č. 9, s. 549-564.

5. Freed, L. E., Vunjak-Novakovic, G., Langer, R.: Cultivation of cell-polymer

cartilage implants in bioreactors, J. Cell Biochem., 51, 1993, č. 3, s. 257-264.

6. Rodriguez, A., Cao, Y. L., Ibarra, C., Pap, S., Vacanti, M., Eavey, R. D., Va-

canti, C. A.: Characteristics of cartilage engineered from human pediatric

auricular cartilage, Plast. Reconstr. Surg., 103, 1999, č. 4, s. 1111-1119.

7. Van Osch, G. J., Marijnissen, W. J., Van der Veen, S. W., Verwoerd-Verhoef,

H. L.: The potency of culture-expanded nasal septum chondrocytes for tis-

sue engineering of cartilage, Am. J. Rhinol., 15, 2001, č. 3, s. 187-192.

8. Grimmer, J. F., Gunnlaugsson, C. B., Alsberg, E., Murphy, H. S., Kong, H.

J., Mooney, D. J., Weatherly, R. A.: Tracheal reconstruction using tissue-

engineered cartilage, Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg., 130, 2004, č.

10, s. 1191-1196.

9. Hutmacher, D. W.: Scaffold design and fabrication technologies for engi-

neering tissues-state of the art and future perspectives, J. Biomater. Sci.

Polym. Ed., 12, 2001, č. 1, s. 107-124.

10. Thornton, A. J., Alsberg, E., Albertelli, M., Mooney, D. J.: Shape-defining

scaffolds for minimally invasive tissue engineering, Transplantation, 77,

2004, č. 12, s. 1798-1803.

11. Favaretto, A. L., Lins, C. E., Felipe, M. S., Da Cruz, W. B.: Characteriza-

tion of a chondrocyte primary culture from rib cartilage of the rat, Rev.

Bras. Biol., 49, 1989, č. 3, s. 731-736.

12. Jeschke, B., Meyer, J., Jonczyk, A., Kessler, H., Adamietz, P., Meenen, N.

M., Kantlehner, M., Goepfert, C., Nies, B.: RGD-peptides for tissue engi-

neering of articular cartilage, Biomaterials, 23, 2002, č. 16, s. 3455-3463.

13. Qiu, Q., Sayer, M., Kawaja, M., Shen, X., Davies, J. E.: Attachment, mor-

phology, and protein expression of rat marrow stromal cells cultured on

charged substrate surfaces, J. Biomed. Mater. Res., 42, 1998, č. 1, s. 117-127.

14. Dessau, W., Vertel, B. M., Von der Mark, H., Von der Mark, K.: Extracel-

lular matrix formation by chondrocytes in monolayer culture, J Cell Biol,

90, 1981, č. 1, s. 78-83.

15. Piskin, E.: Biodegradable polymeric matrices for bioartificial implants, Int.

J. Artif. Organs, 25, 2002, č. 5, s. 434-440.

16. Smetana, K., Jr.: Cell biology of hydrogels, Biomaterials, 14, 1993, s. 1046-

1050.

17. Belykh, S. I., Firsova, E. V.: Antimicrobic jointing elements for internal organs

made of biocompatible polymers, Med Prog Technol, 18, 1992, č. 1-2, s. 63-68.

18. Woerly, S.: Hydrogels for neural tissue reconstruction and transplantation,

Biomaterials, 14, 1993, s. 1056-1058.

19. Přádný, M., Lesný, P., Fiala, J., Vacík, J., Šlouf, M., Michálek, J., Syková,

E.: Macroporous hydrogels based on 2-hydroxyethylmethacrylate. Part 1.

Copolymers of 2-hydroxyethylmethacrylate with methacrylic acid, Collec-

tion of Czech Chemical Communication, 68, 2002, s. 812-822.

20. Angeles, A. P., Badger, R., Gruber, H. E., Seegmiller, J. E.: Chondrocyte

growth inhibition induced by homogentisic acid and its partial prevention

with ascorbic acid, J Rheumatol, 16, 1989, č. 4, s. 512-517.

Tab. č. 1: Strukturní elektricky neutrální základ polymeru jetvořen 2-hydroxyethylmethakrylátem (HEMA), 2-hydro-xypropylmethakrylamidem (HPMA) nebo 2-vinylpyroli-donem (VP). Kladný elektrický náboj je zajištěn kopolyme-rací s methakryloyloxyethyltrimethylamonium chloridem(MOETACl) a záporný elektrický náboj kopolymerací s kyseli-nou metakrylovou (MA) ve formě sodné soli.

MUDr. Petr Lesný2. lékařská fakulta UK v Praze

Klinika ušní, nosní a krčníV úvalu 84

150 06 Praha 5

CHOR_HK_2/05_6-10 9/25/05 6:58 PM Page 10


Zánětlivé komplikace při pozdním ošetření zlomenin dolní čelisti

V. Machoň

Klinika ústní, čelistní a obličejové chirurgie FNBrno-Bohunice, Česká republika

Inflammatory Complications in Retarded Treatment of Mandibular Fractures

Úvod

Fyziologický proces hojení zlomenin dolní čelisti může býtnarušen řadou komplikujících faktorů, které ve svém důsledkuzapříčiňují prodloužení hojení až nezhojení zlomeniny. Fakto-ry, které mohou způsobit komplikace hojení, se rozdělují namístní a celkové. Mezi celkové faktory patří věk, infekčníonemocnění, endokrinní poruchy, rachitis, abusus drog a alko-holu. Mezi místní faktory patří velká vzdálenost úlomků, in-fekce rány, nestabilita fragmentů, mechanické vlivy (cizí těle-sa, dislokace). Dominantními faktory jsou nedostatečná sta-bilita a infekce zlomeniny (5).

Materiál a metody

Hodnoceno bylo 328 pacientů ošetřených na Klinice ústní,čelistní a obličejové chirurgie FN Brno v letech 2001-2003 se

zlomeninou dolní čelisti, a to v místě těla a úhlu. Z těchto pa-cientů bylo 70 ošetřeno s prodlevou delší 72 hodin. Jednalose o 54 mužů a 16 žen. U 12 případů se jednalo o zlomeninuvícečetnou, u zbylých 58 případů o zlomeninu jednoduchou.V době prodlení 19 pacientů užívalo antibiotika.Studie retrospektivně hodnotí zánětlivé komplikace v doběprodlevy a době terapie (tedy minimálně 8 týdnů po prodě-laném traumatu). Hodnocení se týkalo přítomnosti zánětlivýchkomplikací v závislosti na délce prodlevy, lokalizaci a dislokacizlomeniny, abusu alkoholu a drog. Odděleně jsou hodnocenipacienti, kteří v době prodlení neužívali antibiotika a pacienti,kteří naopak antibiotika užívali. Do skupiny zánětlivých pa-cientů jsme zařadili pacienty s přítomností pusu v místězlomeniny, šířením zánětu do okolních měkkých tkání (absces-sus perimandibularis, sublingualis, submentalis, submandibu-laris) s event. celkovými projevy (celková alterace pacienta, sub-febrilie, febrilie, bolestivost, zarudnutí v místě zlomeniny).

Souhrn

Autor hodnotí soubor pacientů, kteří byli ošetřeni s časovouprodlevou delší než 72 hodin od vzniku traumatu. Posuzo-vány byly zánětlivé komplikace, a to u pacientů se zlomeni-nou v oblasti úhlu a těla dolní čelisti. Riziko zánětlivýchkomplikací narůstalo s delší dobou prodlevy a u abusu droga alkoholu. Nejohroženější lokalitou byl čelistní úhel. Zásad-ní vliv na vznik zánětlivých komplikací mělo užití antibiotikv době prodlení. U pacientů, kteří užili v době prodlení an-tibiotika, nebyl výskyt zánětlivých komplikací zaznamenánani u jednom případu.

Klíčová slova: zlomeniny dolní čelisti, komplikace

Summary

The author evaluates a file of patients who had suffered a traumatic injury, the treatment of which started as late as 72hours and later after the injury. Inflammatory complicationswere evaluated in patients with the fracture of the angle andbody of the mandible. The risk of inflammatory complica-tions occurrence increased by the treatment delay, drug andalcohol abuse. The most endangered location was the mandi-bular angle. Application of antibiotics in the delay periodshowed the principal effect on the occurrence of inflamma-tory complications. From among the patients who appliedantibiotics during the delay period, not a single patient de-veloped any inflammatory complication.

Key words: fractures of the mandible, complications

CHOR_HK_2/05_11-14 9/25/05 7:00 PM Page 11

12 Zánětlivé komplikace při pozdním ošetření zlomenin dolní čelisti

Výsledky

1. Skupina pacientů, u kterých nebyla v době prodlení užitaantibiotická terapie

U pacientů, kteří v době prodlení neužili ATB (51 pacientů),byla zánětlivá komplikace zaznamenána celkem u 28 pacien-tů (55%). Zbylých 23 pacientů bylo během doby prodleníbez zánětlivé komplikace.

Při srovnání pacientů podle doby prodlení:1-7 dní prodlení po utrpěném traumatu (30 pacientů):– zánětlivá komplikace zaznamenána u 15 pacientů– 15 pacientů bez klinických příznaků zánětu

8-14 dní po utrpěném traumatu (8 pacientů):– zánětlivá komplikace zaznamenána u 2 pacientů– 6 pacientů bez klinických příznaků zánětu

15 a více dní po utrpěném traumatu (13 pacientů):– zánětlivá komplikace zaznamenána u 11 pacientů– 2 pacienti bez klinických příznaků zánětu

Při srovnání podle závislosti na dislokaci zlomeniny:u nedislokovaných zlomenin (35 pacientů):– 19 pacientů se zánětlivými komplikacemi– 16 pacientů bez klinických příznaků zánětu

u dislokovaných zlomenin (16 pacientů):– 9 pacientů se zánětlivými komplikacemi– 7pacientů bez klinických příznaků zánětu

Srovnání v závislosti na lokalizaci zlomeniny:ve frontálním úseku (9 pacientů):– 9 pacientů bez zánětlivé komplikace

v laterálním úseku (21 pacientů):– 9 pacientů bez zánětlivé komplikace– 12 pacientů s klinickými projevy zánětu

v oblasti čelistního úhlu (21 pacientů):– 5 pacientů bez zánětlivé komplikace (u 3 případů je

přítomen retinovaný, semiretinovaný zub moudrosti)– 16 pacientů s klinickými projevy zánětu (u 9 případů je

přítomen retinovaný, semiretinovaný zub moudrosti)

Abusus drog, alkoholu:přiznalo 6 pacientů, u všech případů byly klinicky přítomnyzánětlivé komplikace

Terapie:Klinicky znatelné zánětlivé komplikace:

19x konzervativní terapie (mezičelistní fixace)9x stabilní osteosyntéza

Klinicky bez zánětlivých komplikací:10x konzervativní terapie (mezičelistní fixace)8x osteosutura + mezičelistní fixace5x stabilní osteosyntéza

2. Skupina pacientů, kteří v době prodlení užívali antibiotika(ATB)

U pacientů s užitím ATB během doby prodlení (19 pacientů)nebyla diagnostikována zánětlivá komplikace ani u jednompřípadu (9 pacientů bylo ošetřeno s prodlevou 1-7 dní, 8 pa-cientů s prodlevou 8-14 dní).

U 7 případů se jednalo o dislokovanou zlomeninu, u 12 pří-padů o nedislokovanou zlomeninu.

Podle lokalizace: u 7 případů procházela lomná linie v oblas-ti frontální, u 10 případů v oblasti laterální a u 13 případů v oblasti čelistního úhlu (přičemž u 8 případů byl přítomen v linii lomu semiretinovaný, retinovaný zub moudrosti). U 7případů se jednalo o zlomeninu vícečetnou (3x dvojitá zlo-menina, 4x trojitá zlomenina).

Abusus drog, alkoholu nebyl zaznamenán u žádného pacienta.

Terapie:11x konzervativní terapie (mezičelistní fixace)3x osteosutura + mezičelistní fixace5x stabilní osteosyntéza

3. Komplikace v průběhu terapie

Komplikace byly zaznamenány celkem u 8 pacientů. U 1 pří-padu se jednalo o pacienta, kde byla zlomenina řešena sta-bilní osteosyntézou, u ostatních 7 případů byla zlomeninařešena konzervativně (mezičelistní fixací).

Komplikace v průběhu terapie nastaly:– u pacientů bez časového prodlení (258 pacientů):

2 pacienti (0,77%)– u pacientů s časovou prodlevou, s užitím ATB (19 pacientů):

1 pacient (5,2%)– u pacientů s časovou prodlevou, bez užití ATB (58 pacientů):

5 pacientů (8,6%)

U pacientů s časovou prodlevou se jednalo o 4 pacienty s abu-sem drog, alkoholu.1 pacient s komplikacemi během terapie byl v době prodleníbez zánětlivých komplikací.

CHOR_HK_2/05_11-14 9/25/05 7:00 PM Page 12

13V. Machoň

Diskuse

Pozdní ošetření zlomenin je termín označující zlomeniny,které byly ošetřeny s prodlevou delší než 72 hodin odprodělaného traumatu. Pozdní ošetření zlomenin je nejčastějikomplikováno zánětlivým procesem, a to infekcí kostnítkáně. Zdrojem infekce je obvykle mikroflóra dutiny ústnípronikající do místa lomu. Snazší průnik infekce je v důsled-ku pohybu fragmentů zlomeniny. Tyto zánětlivé komplikacejsou v literatuře označovány termínem „traumatická os-teomyelitis“. Maloney (6, 7) potvrdil hypotézu, že není-lizlomenina ošetřena v prvních 72 hodinách, dochází ke vzni-ku akutní intermedulární infekce. Přestože nejsou tyto zá-nětlivé změny v časném stádiu zaznamenatelné, měly by býtbrány při každém ošetření v úvahu. Klíčovým faktorem obra-ny před vznikem zánětu je dostatečné krevní zásobení,nicméně trváním zánětlivého procesu dochází postupně kesnižování vaskularity, u zlomenin starších 4 dnů jsou již zna-telné redukce krevního zásobení kosti. Snížení adekvátníhokrevního zásobení zvyšuje riziko vzniku chronického zánětu(charakterizovaného nekrózou, tvorbou sekvestrů). Zánětlivýproces pochopitelně prodlužuje dobu hojení; je jedním z fak-torů poruch hojení (ve smyslu non-union, pseudoartrózy),komplikuje vlastní terapii zlomeniny (4, 5, 6, 7).Výsledky autora ostatně potvrzují, že u pacientů s narůstajícídobou bez ošetření přibývá i zánětlivých komplikací. Jestližev době 72 hodin (7 dní) je přítomno 50% zánětlivých kom-plikací, pak v době delší než 2 týdny jsou zánětlivé kompli-kace přítomny až u 78,5% pacientů. Poněkud překvapivý jeve výsledcích počet zánětlivých komplikací v době prodlevy8-14 dní (zánětlivá komplikace byla v této době přítomna po-uze u 25% pacientů). Tento pokles snad může být způsobenmalým počtem pacientů.Důvodů, proč se pacienti nedostavili k včasnému ošetření, jeněkolik: hospitalizace na jiném oddělení, stav pacienta zne-možňující ošetření, nediagnostikovaná zlomenina, podceněnípacientem. Výrazným faktorem prodlevy je sociální anam-néza pacienta (prodlení se týká ve většině případů pacientů z nižších společenských vrstev) spojená s abusem drog a al-koholu (3, 6, 7, 9).Dalším důležitým srovnávaným faktorem byla dislokacezlomeniny, kdy u neošetřených dislokovaných zlomenin lzepředpokládat výraznější mikropohyb fragmentů (5, 10). Jakvyplynulo z výsledků autora, 54% pacientů s nedisloko-vanou zlomeninou mělo klinicky přítomné známky zánětu, u dislokovaných pacientů byla zánětlivá komplikace přítom-na u 60% pacientů. Nicméně opět je třeba brát v úvahu, ževýsledky může zkreslovat faktor času: všichni pacienti s dis-lokovanou zlomeninou se dostavili k ošetření s prodlením tr-vajícím maximálně 7 dní.Pokud se týká lokalizace zlomeniny, nejrizikovější oblast provznik zánětlivých komplikací představuje čelistní úhel.

V práci autora jsou zlomeniny v této oblasti u 76% kom-plikovány v době prodlení klinickými příznaky zánětu. Tatooblast je riziková zejména výrazným tahem žvýkacích svalů,které mohou vést k dislokaci zlomeniny a přítomnostísemiretinovaného nebo retinovaného zubu moudrosti. V prá-ci autora byla zánětlivá komplikace přítomna u 75% pacien-tů s retinovaným nebo semiretinovaným zubem moudrosti. S přítomností retinovaných semiretinovaných zubů mou-drosti pak souvisí otázka, zda extrahovat či neextrahovat tytozuby v rámci terapie. Řada chirurgů doporučuje extrakce ru-tinně jako prevenci vzniku možné infekce. Ovšem v případěantibiotické terapie je extrakce doporučována jen ve speci-fických podmínkách (zlomenina zubu, perikoronitis, pohy-blivost zubu, nemožnost dostatečné repozice kostních frag-mentů, přítomnost cysty, u pacientů s malhygienou) (1, 6, 7,11, 12). Je nutné brát v úvahu, že vybavení aseptického zubumoudrosti způsobuje další trauma s možnou dislokací frag-mentů a zvyšuje se tak riziko infekce (1, 6, 7, 11, 12).Důležitým faktorem je abusus drog nebo alkoholu. V sou-boru autora jej přiznalo 6 pacientů, u všech byla klinicky pří-tomna zánětlivá komplikace. Tyto výsledky jen potvrzujískutečnost, že abusus signifikantně zvyšuje riziko zánětli-vých komplikací, navíc u těchto pacientů je prokazatelněnižší hygiena dutiny ústní, což opět souvisí se vznikem zánětu. U pacientů, kde však bylo v době prodlevy užito antibiotik(jednalo se o prodlevu 72 hodin až 14 dní), nenastala zánět-livá komplikace ani u jednoho případu. Pokud byla podánaantibiotika v době prodlení, neměla dislokace žádný vliv navznik zánětlivé komplikace (nebyla v práci autora prokázánaani u jednoho případu), stejně tak lokalizace zlomeninyneměla žádný vliv na vznik zánětlivé komplikace, ať již byl v místě zlomeniny přítomen semiretinovaný či retinovanýzub moudrosti. Tato skutečnost pak evokuje otázku, zda bypři ošetření nedislokovaných stabilních zlomenin nepostačilopouze překrytí antibiotikem. Ghazal (2) udává, že ke spon-tánnímu hojení nedislokované stabilní zlomeniny postačí do-brá hygiena, mixovaná strava, omezené otevírání a překrytíantibiotiky na dobu pěti dnů. Naproti tomu Maloney (7)udává jako nejdůležitější faktor pro zhojení zlomeniny včas-nou imobilizaci. Proto u nespolupracujících pacientů a pa-cientů s abusem drog a alkoholu doporučuje mezičelistnífixaci i při užití stabilní osteosyntézy.

Závěr

Jak vyplynulo z výsledků práce, na vzniku zánětlivé komp-likace má rozhodující vliv užití antibiotik v době prodlení.Při podání antibiotik v době, kdy nebyla zlomenina ošetřena,nenastala zánětlivá komplikace ani u jednoho případu.U pozdního ošetření zlomenin, kde nebyla antibiotika podá-na, je důležitým faktorem doba prodlení, s jejím růstem sesignifikantně zvyšuje riziko vzniku zánětlivé komplikace.

CHOR_HK_2/05_11-14 9/25/05 7:00 PM Page 13

14 Zánětlivé komplikace při pozdním ošetření zlomenin dolní čelisti

Rizikovou oblastí jsou zlomeniny čelistního úhlu, zejménanestabilní. Rizikovou skupinou jsou pacienti s abusem drog a alkoholu.

Literatura

1. Baykul, T., Erdem, E., Dolanmaz, D., Alkan, A.: Impacted Tooth in Mandi-

bular Fracture Line: Treatment with Closed Reduction. J Oral Maxillofac

Surg, 62: 289-291, 2004.

2. Ghazal, G., Jaquiéry, C., Hammer, B.: Non-surgical treatment of mandibu-

lar fractures: Survey of 28 patients. Int J Oral Maxillofac Surg, 33: 141-145,

2004.

3. Kaufman, M. S., Marciani, R. D., Thompson, S. F.: Treatment of Facial

Fractures in neurologically Patients. J Maxillofac Surg, 42: 250, 1984.

4. Lieblich, S. E. Piecuch, J. F.: Atlas of the Oral and Maxillofacial Surgery

Clinics of North America, vol. 8, 126-128, 2000.

5. Machoň, V.: Poruchy hojení zlomenin dolní čelisti. Pseudoartróza. Choro-

by hlavy a krku, 10 (1): 51-53, 2001.

6. Maloney, P. L., Welch, T. B., Doku, C. H.: Early Immobilization of

Mandibular Fractures. J Maxillofac Surg, 49: 698-702, 1991.

7. Maloney, P. L., Lincoln, R. E., Coyne, C. P.: A Protocol for the Manage-

ment of Compound Mandibular Fractures Based on the Time From Injury

to Treatment. J Maxillofac Surg, 59: 879-884, 2001.

8. Moreno, J. C., Fernández, A., Ortiz, J. A., Montalvo, J. J.: Complication

Rates Associated with Different Treatments for Mandibular Fractures.

J Maxillofac Surg, 58: 273-280, 2000.

9. Passeri, L. A. , Ellis, E III, Sinn, D. P.: Relationship of Substance Abuse to

Complications with Mandibular Fractures. J Maxillofac Surg, 51: 22, 1993.

10. Prein, J., Schilli, W., Hammer, B.: A Rigid Fixation of Facial Fractures.

Oral and Maxillofacial Trauma, 1172- 1251, 1991.

11. Shetty, V., Freymiller, E.: Teeth in the Line of Fracture: A Review. J Oral

Maxillofac Surg, 47: 1303-1306, 1989.

12. Thaller, S. R., Mabourakh, S.: Teeth Located in the Line of Mandibular

Fracture. J Craniofac Surg, 5 (1): 16-19, 1994.

MUDr. Vladimír MachoňKlinika ústní, čelistní a obličejové chirurgie

FN Brno - BohuniceJihlavská 20

CZ-625 00 BrnoČeská republika

E-mail: [email protected]

CHOR_HK_2/05_11-14 9/25/05 7:00 PM Page 14


Konkomitantná rádiochemoterapia nádorov hlavy a krku: definovanýštandard?

P. Dubinský1, I. Andrašina, J. Švec2

1/ Klinika rádioterapie a onkológie,Východoslovenský onkologický ústav, Košice

2/ 1. Onkologická klinika, Lekárska fakultaUniverzity Komenského, Bratislava

Concomitant radiochemotherapy of head andneck cancer: Is the standard defined?

Súhrn

Výskyt nádorov hlavy a krku, pod ktorými v tomto článkurozumieme skvamocelulárne karcinómy laryngu, faryngu a dutiny ústnej, je na Slovensku vysoký. Navyše, často posti-hujú mužov v produktívnom veku a sú zistené v lokálne a re-gionálne pokročilom štádiu. Príčinou úmrtia sú vo včasnýchštádiách pridružené ochorenia a ďalšie primárne malignity, v pokročilých štádiách je to lokálna progresia a metastázy. Z toho je zrejmé, že intenzifikácia liečby môže zlepšiť loko-regionálnu kontrolu a prežívanie hlavne pacientov s pokroči-lým ochorením.U týchto nádorov stojí klinik často pred dilemou ako vyvážiťriziko toxicity liečby (kam musíme zaradiť aj zhoršenie funkciea stratu orgánu po chirurgickej liečbe) a prognózu nádoru. Klinické štúdie sa najčastejšie orientujú na hľadanie ideálnejkombinácie liečebných modalít pokročilých nádorov. Kom-binácia rádioterapie s chemoterapiou, kedy sa obe modalitypodávajú konkomitantne, sa ukázala ako reálna možnosťzlepšenia výsledkov liečby. V posledných rokoch sa objavilidôležité práce podporujúce jej používanie v klinickej praxi.Práca poskytuje prehľad najdôležitejších štúdií a metanalýzy,ktoré do istej miery definujú postavenie konkomitantnej rá-diochemoterapie v rôznych klinických situáciách pri nádo-roch hlavy a krku. Táto liečba je stále viac akceptovaným štan-dardom, avšak pretrvávajú viaceré otázky týkajúce sa typuchemoterapie, frakcionácie rádioterapie a selekcie pacientov.

Kľúčové slová: nádory hlavy a krku, rádioterapia, chemote-rapia, konkomitantná rádiochemoterapia, toxicita

Summary

Incidence of head and neck cancer which is represented bysquamous cell carcinomas of larynx, pharynx and oral cavi-ty in this paper, is high in Slovakia. Middle aged men areusually affected and disease is found in advanced stage. Pa-tients with early stage tumours die of intercurrent diseasesand second primaries in most cases. On the other hand, localfailure and distant metastases are usual cause of death in ad-vanced stages. Therefore, improved locoregional control andsurvival by treatment intensification could be expected in ad-vanced tumours.A clinitian is often confronted with the question how to balan-ce toxicity of treatment (which includes also functional de-ficit and loss of organ after surgery) with tumour prognosis.Clinical studies concetrate mostly on the search of idealcombination of treatment modalities in advanced head andneck cancer. It has been shown that concomitant combina-tion of radiotherapy and chemotherapy may improve treat-ment results. Some new papers supporting use of this strate-gy in various clinical situations are analysed. Concomitantradiochemotherapy has become accepted standard but con-siderable questions regarding type of chemotherapy, radio-therapy fractionation and patient selection still remain open.

Key words: head and neck cancer, radiotherapy, chemothera-py, concomitant radiochemotherapy, toxicity

CHOR_HK_2-05_15-24 9/25/05 7:01 PM Page 15

16 Konkomitantná rádiochemoterapia nádorov hlavy a krku: definovaný štandard?

Úvod

Štandardnú liečbu väčšiny pacientov s nádormi hlavy a krkupredstavuje lokálna a regionálna operácia a rádioterapia, a tozvlášť alebo v kombinácii. Chemoterapia bola doteraz jedno-značne akceptovaná ako štandardná liečba jedine u pacientov s recidivujúcim a metastatickým ochorením. V rámci klinic-kých protokolov bolo možné uvažovať o kombinácii úvodnejchemoterapie s rádioterapiou pri lokálne pokročilých nádo-roch a v rámci orgán zachraňujúcej liečby (1).Pacienti v štádiu I a II sú liečení radikálnou resekciou aleborádioterapiou. Výsledky liečby sú rovnaké, vyliečenie vo viacako 80% v I. a viac ako 60% v II. štádiu (2, 3). Liečbou voľby v štádiu III a IV je rozsiahly chirurgickýzákrok a, ak je indikovaná, rádioterapia. V prípade inope-rability, rádioterapia podaná v radikálnej dávke predstavujepotenciálne kuratívnu možnosť. Následkom je obyčajne zá-važný funkčný deficit a príznaky z neskorého poškodenia porádioterapii, hlavne z xerostómie. Napriek náročnej liečbe súrecidívy časté a preto sa nádej na zlepšenie výsledkov lokál-nych modalít vkladá do chemoterapie. V poslednom desaťročí sa, okrem hľadania ideálnej kombiná-cie so systémovou liečbou, dosiahol pokrok aj v samotnýchlokálnych modalitách. V chirurgickej liečbe je to hlavnemožnosť suprakrikoidnej laryngektómie so záchranou hlasu,zavedenie selektívnej disekcie krku a rekonštrukčné operácie.V liečbe rádioterapiou sú to zmenené frakcionačné schémy,ktoré sa sústreďujú hlavne na skrátenie času liečby a zlepše-nie techniky ožarovania, kedy sa nádor lieči cielenejšie, s obídením citlivých zdravých štruktúr. Najviac prác sa všaktýka kombinácie rádioterapie s chemoterapiou a skúša sakombinácia rádioterapie s cielenou biologickou liečbou.Údaje podporujúce včlenenie chemoterapie do liečebnýchprotokolov pochádzajú z metaanalýz a viacerých randomizo-vaných štúdií. Tri veľké metaanalýzy porovnali chemoterapiu– indukčnú a konkomitantnú s kontrolným ramenom bezchemoterapie (4, 5, 6).Do hodnotenia bolo zahrnutých viac ako 25-tisíc pacientov.Pignonovej metaanalýze [6] a jej doplneniu je venovanásamostatná časť. Všetky tri metaanalýzy uzatvárajú, že za-radenie chemoterapie do lokoregionálnej liečby poskytujesíce malé (4 až 6%), ale štatisticky významné zlepšenieprežívania.

Neoadjuvantná chemoterapia

Neoadjuvantná chemoterapia nesplnila pôvodné očakávania a jej indikácie sú v posledných rokoch veľmi obmedzené.Vysvetlenie stratégie tejto liečby je ale dôležité pre pochopeniekonkomitantného podávania chemoterapie s rádioterapiou.Cieľom neoadjuvantnej chemoterapie je na jednej stranezlepšenie lokoregionálnej kontroly a zníženie výskytu vzdia-

lených metastáz a tým zlepšenie prežívania pri pokročilých a neresekovateľných nádoroch. Na druhej strane je to orgán a funkciu zachraňujúca stratégia u včasnejších, operabilnýchprocesov so zachovaním pravdepodobnosti prežívania. Tietociele by mali byť jasne definované v liečebnom protokole. Dôležitá je správna selekcia pacientov pre často zložitý mul-timodálny protokol. Nevhodnými kandidátmi sú pacienti sozávažnou komorbiditou v zlom výkonnostnom stave a so zá-važnými psychosociálnymi problémami. Títo pacienti môžubyť úspešnejšie liečení menej zložitým a menej toxickýmspôsobom. Do úvahy je potrebné brať aj biológiu a pokro-čilosť ochorenia. Pacientom s rýchlo rastúcimi nádormi alebos pokročilým postihnutím uzlín, môže pridanie chemoterapiepriniesť potenciálne najväčší úžitok. Tiež lokalizácia nádorua potenciálny funkčný deficit môže rozhodnúť o indikáciikombinovanej liečby. Platí to hlavne pre lézie v oblasti laryn-gu, hypofaryngu a koreňa jazyka (7).Vychádzajúc z poznatkov o repopulácii, rádioterapia by malanasledovať čo najskôr po indukčnej chemoterapii. Chirurgic-ká liečba, hlavne konzervatívna, sa nejaví ako vhodná moda-lita po úvodnej chemoterapii, nakoľko po zdanlivomvymiznutí procesu mnohé nádorové bunky s veľkou pravde-podobnosťou môžu ostať mimo nádorového lôžka a mimoodstránených tkanív. Navyše, táto populácia buniek môže byťselektovaná, s čiastočnou rezistenciou na chemoterapiu a rá-dioterapiu. Bezprostredná operácia navyše odďaľuje zaháje-nie rádioterapie, vytvára prostredie bohaté na rastové faktorya zhoršuje oxygenáciu lôžka nádoru a priľahlých tkanív. Postupná sekvencia chemoterapie a rádioterapie umožňujehodnotenie odpovede nádoru na liečbu pomocou direktnéhovyšetrenia a biopsie. Pacienti, ktorí majú relatívne rezistent-né nádory, môžu byť potom liečení radikálnou operáciou.Chirurgická liečba po aplikácii chemoterapie a rádioterapiemá miesto hlavne v zvládnutí metastatického postihnutia kr-ku, kedy väčšina nádorového postihnutia je v lymfatických uzlinách pri N2 a N3 náleze (8).Zásadný pokrok v neoadjuvantnej liečbe znamenalo zavede-nie kombinácie cisplatina + 5-fluorouracil od začiatku 80-tych rokov. Prehľad štúdií a z nich vyplývajúcich záverov po-dáva Spurný [9]. Bolo pozorované vysoké percento odpovedís kompletnými remisiami v rozsahu 20 až 50%. Z prvýchneoadjuvantných štúdií vyplynulo, že kompletné remisie ko-relovali s citlivosťou na rádioterapiu bez zvýšenia neskorýchkomplikácií a s lepšou prognózou. Randomizované štúdie, ktoré podporujú indikáciu neoadju-vantnej chemoterapie sa týkajú orgán zachraňujúcej liečby. Najznámejšia štúdia je z Veteran Affairs Hospital (VA) s karci-nómom laryngu. Randomizovaných bolo 332 pacientov v štá-diu III a IV do ramena s laryngektómiou a pooperačnou rá-dioterapiou a do experimentálneho ramena s neoadjuvantnouchemoterapiou. Pacienti boli hodnotení po dvoch cykloch. Akdosiahli aspoň parciálnu remisiu, bol im podaný tretí cyklus

CHOR_HK_2-05_15-24 9/25/05 7:01 PM Page 16

17P. Dubinský, I. Andrašina, J. Švec

s následnou rádioterapiou. Pri perzistujúcom náleze, alebopri recidíve, mali laryngektómiu. Biopsia potvrdila u 88%pacientov kompletnú remisiu po chemoterapii. Dlhodobé sle-dovanie po 8 rokoch potvrdilo nesignifikantný rozdiel v pre-žívaní oboch ramien, pričom 65% prežívajúcich pacientov v ramene s chemoterapiou si zachovalo funkčný larynx (10).Na pomerne dlhý čas sa táto liečba stala štandardom v Spo-jených štátoch a to až do zverejnenia štúdie porovnávajúcejneoadjuvantný protokol so samostatnou rádioterapiou a rá-diochemoterapiou, ktorá je analyzovaná samostatne.EORTC štúdia s karcinómom hypofaryngu (11) sledovalatiež orgán zachraňujúcu liečbu. Randomizácia bola do dvochramien, prvé s primárnou operáciou a pooperačnou rádiote-rapiou a druhé experimentálne. Pacienti s pokročilým nále-zom boli v experimentálnom ramene liečení troma cyklamichemoterapie kombináciou 5 – fluorouracil + cisplatina s následným hodnotením klinickej odpovede. Respondenti po2. cykle dostali 3. cyklus. V prípade kompletnej remisie malipodanú rádioterapiu. Pacienti s parciálnou remisiou alebo bezodpovede boli liečení chirurgicky. Kompletná remisia boladosiahnutá u 54%. V oboch ramenách bolo dosiahnuté rov-naké prežívanie a 40% prežívajúcich pacientov malo zacho-vanú funkciu laryngu. Obe štúdie demonštrovali, že chemoterapia by mohla viesť k vylúčeniu operácie, ak liečbou sledujeme záchranu orgánu.Veľká štúdia, ktorá pravdepodobne definitívne uzavrela kapi-tolu neoadjuvantnej chemoterapie mimo orgán zachraňujú-cich protokolov schémou CDDP + 5FU bola vedená škandi-návskou skupinou (12). Randomizovaných bolo 461 pacien-tov s pokročilými nádormi dutiny ústnej, hypofaryngu a la-ryngu. Rádioterapia bola štandardne frakcionovaná a podá-vaná v dávke 64 -70 Gy v štandardnom ramene samostatne a v experimentálnom ramene s úvodnými troma cyklami cis-patiny 100 mg/m2 deň 1 a 5-FU 1000 mg/m2 kontinuálnepočas 120 hodín. Podľa nálezu bola následne vykonaná chi-rurgická excízia reziduálneho procesu. Bolo dosiahnutých71% odpovedí v kombinovanom a 66% v štandardnom rame-ne, pričom tento rozdiel bol signifikantný. Stredná dobasledovania bola 4,5 roka. Nebol zistený rozdiel v bezre-lapsovom prežívaní (62% vs. 60%) a ani v celkovom preží-vaní (p=0,50), pričom benefit kombinovanej liečby neboldokázaný ani pri neresekabilných nádoroch (p=0,31). Autoripredpokladajú, že hlavnou príčinou negativity štúdie, napriekvysokému percentu odpovedí na úvodnú chemoterapiu, jeskrížená citlivosť a rezistencia medzi cisplatinou a rádiotera-piou. Predpokladajú, že efektívny downstaging by mohol byťúčinný aspoň v určitej skupine nádorov, ktorá ale doteraznebola definovaná kvôli heterogenite nádorovej populáciezahrnutej v jednotlivých štúdiách. Ďalšie klinické skúšanie neoadjuvantnej chemoterapie v pl-nej dávke sa stále javí opodstatnené, nakoľko zlepšené frak-cionačné schémy, technické možnosti v plánovaní rádiote-

rapie a konkomitantné podávanie chemoterapie vedú k zlep-šovaniu lokálnej kontroly. Tým sa do popredia dostáva prob-lém vzdialenej diseminácie. Platí to aj o adjuvantnej liečbe,ktorá ale nebola pri nádoroch hlavy a krku systematicky skú-maná a zatiaľ niet štúdie, ktorá by odôvodňovala takútoliečbu. Výnimkou je Intergroup štúdia, kde mali pacienti s nádoromnosohltana podávanú cisplatinu 100 mg/m2 každé 3 týždne 3 cykly počas rádioterapie a adjuvantne 3 cykly 5FU + CDDP.V tejto štúdii sa ukázal benefit konkomitantnej a adjuvantnejliečby. Zlepšená bola lokoregionálna kontrola, bol menšívýskyt metastáz, zlepšené bezrelapsové a celkové prežívanie(13). Táto štúdia bola však kritizovaná (14) pre zlé výsledkyv ramene so samostatnou rádioterapiou.

Konkomitantná rádiochemoterapia

Kombinácia rádioterapie s neadjvuantnou chemoterapiounepriniesla zlepšenie prežívania hlavne preto, lebo bol dosiah-nutý len minimálny vplyv na lokoregionálnu kontrolu. Právetoto zlepšenie je hlavným cieľom konkomitantnej liečby.Simultánne podávanie oboch modalít môže zvýšiť účinok rá-dioterapie a zvýšiť množstvo usmrtených buniek pre danúdávku žiarenia (15). Pri aplikácii oboch modalít súčasne nieje zahájenie ťažiskovej liečby oneskorené. Tým sa môžeznížiť riziko akcelerovanej nádorovej repopulácie po induk-čnej chemoterapii. Natíska sa argument, hoci nebol dokázaný,že konkomitantná chemoterapia môže zamedziť vzniku lie-kovej rezistencie. Súčasná systémová liečba tiež umožňujevčasnú liečbu subklinického metastatického postihnutia. Tá-to skutočnosť je dôležitá, keďže môžeme predpokladať vyššípodiel pacientov so vzdialeným zlyhaním pri lepšej lokore-gionálnej kontrole. Problémom, podobne ako pri neštandardnej frakcionáciizostáva slizničná reakcia horných dýchacích a hltacích ciest.Závažná mukozitída je najväčšou prekážkou ukončenia lieč-by v plánovanom čase. Nakoľko predĺženie času liečby znižu-je účinok rádioterapie nádorov hlavy a krku (16, 17), hlavnouvýzvou zostáva zostavenie liečebnej schémy, ktorá umožňuječo najviac dodržanie plánovaného času a bola by pritomdostatočne účinná.

Rádioterapia s konkomitantnou monochemoterapiou

Rádioterapia môže byť s chemoterapiou integrovaná v syn-chrónnych alebo alternujúcich schémach. Synchrónna liečbaprebehne rýchlejšie, viac ovplyvňuje akceleráciu repopulá-cie, avšak za cenu zvýšených vedľajších účinkov.Vo viacerých štúdiách bola sledovaná efektivita cisplatiny a karboplatiny. Dávkovanie cisplatiny bolo denné (6 mg/m2,karboplatina 25 mg/m2) týždenné (20 mg/m2) alebo trojtýž-denné (100 mg/m2). Cisplatina je najčastejšie testovanou lát-

CHOR_HK_2-05_15-24 9/25/05 7:01 PM Page 17


kou podávanou samostatne s rádioterapiou.Marcial [18] podal správu o dlhodobých výsledkoch RTOG81- 17 štúdie, ktorá hodnotila štandardnú rádioterapiu s kom-bináciou s cisplatinou 100mg/m2/deň 1, 22 a 43. Bezpros-tredná odpoveď bola 71%, 4-ročná lokoregionálna kontrola a prežívanie 43% a 34%. V tejto, podobne ako v inýchštúdiách s vyššími dávkami cisplatiny a karboplatiny (7, 19),sa objavili úmrtia súvisiace s liečbou v dôsledku renálnejtoxicity a poškodenia kostnej drene. Asi 80 až 85% pacien-tov dostalo plánovanú dávku rádioterapie a len 60%-70%plánovanú dávku chemoterapie.Jeremic (20) publikoval randomizovanú štúdiu so 159 pa-cientmi porovnávajúcu samostatnú rádioterapiu s konkomi-tantným denným podávaním cisplatiny a karboplatiny.Liečení boli inoperabilní pacienti, záchranná operácia po zly-haní liečby nebola vykonávaná. Lokoregionálna kontrola bo-la v kombinovaných ramenách 50% a 27% v štandardnomramene (p=0,04). Celkové prežívanie po 5 rokoch bolo 30%oproti 15% (p=0,011) v prospech kombinovanej liečby. Ne-bola pozorovaná častejšia mukozitída, viac bolo hematolo-gickej toxicity a neskorá toxicita bola zriedkavá v oboch ra-menách. Kumulatívna dávka cisplatiny bola podobná ako prijej podávaní každé 3 týždne (210 -235 mg/m2) berúc do úva-hy, že len asi dvom tretinám pacientov s vyššou dávkou bolapodaná plánovaná liečba.Štúdia s týždennou cisplatinou nepreukázala benefit kombi-novanej liečby (20). Pravdepodobným dôvodom mohla byť ajnízka kumulatívna dávka cisplatiny (120-140 mg/m2 počas 6 až 8 týždňov). Bachaud (21) publikoval malú randomizo-vanú štúdiu s pooperačnou rádioterapiou s alebo bez cisplatinyv stabilnej dávke 50mg týždenne. Lokoregionálne zlyhaniebolo vyššie v ramene so samostatnou rádioterapiou (41% vs.23%). Bezrelapsové prežívanie bolo hranične signifikantné(p=0,05). Neskorá toxicita bola zistená u 22% a 17%. Kontinuálne podávanie cisplatiny testoval Glicksman et al.(22). 36 pacientov bolo liečených 72 Gy so splitom a 3 cyk-lami 4-dňového podávania cisplatiny 20 mg/m2/deň. Toxicitaliečby bola malá a 7-ročné prežívanie bolo 40%.S hyperfrakcionovanou rádioterapiou v celkovej dávke 74,4Gybola podávaná cisplatina konkomitantne dvoma cyklami v dávke 20 mg/m2/deň 1 -5 týždeň 1 a 5 [23]. Hodnotenýchbolo 64 pacientov. Celkové 5-ročné prežívanie bolo 37% a prežívanie špecifické pre ochorenie bolo 59% a lokoregio-nálna kontrola 72%. Nebol zistený rozdiel v lokoregionálnejkontrole a prežívaní u pacientov, ktorí dostali 2 alebo len 1cyklus chemoterapie. Karboplatina bola testovaná v niekoľkých štúdiách. V eska-lačnej štúdii bola dávka karboplatiny postupne zvyšovaná po5 mg/m2 v rozmedzí 30–55 mg/m2, aplikovaných deň 1 -5,každý druhý týždeň. Dvojročné prežívanie bolo 53% (24).Zamboglou et al. (25) liečil 103 pacientov rádioterapiou v dávke 60 -70Gy a karboplatinou v dávke 60 -70 mg/m2/deň

1 -5 a 29 -33. 2-ročné prežívanie bolo 53%. Časť pacientovmala záchrannú operáciu. Pri dávke 70 mg/m2 bola leukopé-nia 3. stupňa pozorovaná u 16% a 4. stupňa u 4%.Randomizované štúdie boli s 5-fluorouracilom, bleomycí-nom, metotrexátom a mitomycínom C. Bola tu pozorovanávyššia lokálna kontrola a niekedy aj prežívanie v ramenách s chemoterapiou oproti samostatnej rádioterapii.

Rádioterapia a konkomitantnou polychemoterapiou

Kombinácia 5FU s cisplatinou, ktorá má vysokú účinnosť prinádoroch hlavy a krku, bola vo viacerých štúdiách použitákonkomitantne so žiarením.V štúdii z Cleveland Clinic bolo randomizovaných 100 pa-cientov s potenciálne resekabilnými nádormi (26). Hlavnýmcieľom bola záchrana orgánu. V dvoch ramenách bola podá-vaná rádioterapia v celkovej dávke 66 až 72 Gy samostatne,alebo s dvoma cyklami CDDP (20 mg/m2/deň 1 -4) a 5FU(1000 mg/m2/deň 1 -4), počas týždňa 1 a 4. Záchranná ope-rácia bola vykonaná pri perzistencii nálezu. Akútna toxicita,hlavne strata telesnej hmotnosti, bola výrazne vyššia v kon-komitantnom ramene, avšak bez vplyvu na dĺžku podávaniarádioterapie. Trojročné bezrelapsové prežívanie bolo signi-fikantne lepšie v kombinovanom ramene (67% vs. 52%,p=0,03). Rovnako aj percento pacientov bez nutnosti operá-cie bolo vyššie (57% oproti 35%, p=0,02). Pridanie chemo-terapie zvýšilo pravdepodobnosť kontroly ochorenia, bezre-lapsové prežívanie a pravdepodobnosť zachovania miestapostihnutia bez záchrannej operácie. Celkové prežívanie nebo-lo ovplyvnené, hlavne vďaka výborným výsledkom záchrannejoperácie (27).Mitomycin C a 5FU boli použité v štúdii z Princess MargaretHospital. Pacienti boli liečení rádioterapiou v dávke 50 Gy v 2,5Gy frakcionácii počas 28 dní. V kombinovanom ramenebola plánovaná 4 týždňová pauza po 25Gy. Cieľom pauzybolo kompenzovať predpokladanú vyššiu toxicitu v kombino-vanom ramene. Bol podaný bolus mitomycin C (10 mg/m2) v deň 1 a 43 a kontinuálna infúzia 5FU (1000 mg/m2/deň 1 -4 a 43 -46). Nebol rozdiel v 4-ročnej lokálnej kontrole (40%) alebo v prežívaní (40%) (28).Analýza štúdie poukazuje na to, že aj pri negatívnych výsled-koch bol dosiahnutý terapeutický zisk, ak uvážime, že nakompenzáciu repopulácie počas 4 týždňovej pauzy by bolopotrebných pridať 17 Gy (približne 0,6 Gy na deň pauzy), akby boli pacienti liečení len rádioterapiou. Chemoterapia tukompenzovala celú repopuláciu. V multicentrickej štúdii (29) s neresekabilnými karcinómamiboli pacienti randomizovaní do troch ramien: rameno A sosamostatnou rádioterapiou 70 Gy (2 Gy frakcionácia), ra-meno B s cisplatinou 100 mg/m2/deň 1, 22 a 43 a rameno s 5FU a CDDP. V ramene C bolo 30 Gy podaných s 1. cykloma 30 -40 Gy s 3. cyklom. Po 2. cykle bola prehodnotená

CHOR_HK_2-05_15-24 9/25/05 7:01 PM Page 18


možnosť resekcie primárneho procesu. Do štúdie bolo za-radených 295 pacientov. Toxicita 3. a vyššieho stupňa sa ob-javila u 52% v ramene A, u 79% v ramene B a u 77% v Cramene (p<0,001). Trojročné celkové prežívanie v ramene Abolo 23% v porovnaní s 37% v ramene B (p=0,014) a 27%v ramene C (nesignifikantný rozdiel). Pridanie konkomitant-nej cisplatiny vo vysokej dávke signifikantne zlepšilo preží-vanie, avšak za cenu vyššej toxicity. Zníženie efektivity splitschémy nebolo vykompenzované ani chemoterapiou ani mož-nosťou resekcie. Chemoterapia s karboplatinou a 5FU [30] bola kombinovanás rádioterapiou v randomizovanej štúdii vedenej francúzskouskupinou. Randomizovaných bolo 226 pacientov len s nádor-mi orofaryngu do ramena s konvenčnou frakcionáciou docelkovej dávky 70 Gy a do ramena kombinovaného s karbo-platinou 70 mg/m2/deň a 5FU 600 mg/m2/deň 1 -4. Päťročnécelkové prežívanie bolo 22,4% vs. 15,8% (p=0,05) a lokore-gionálna kontrola bola dvojnásobná (47,6% vs. 24,7%). V tejto štúdii bola vykonaná veľmi dôsledná analýza akútneja aj neskorej toxicity rôznymi hodnotiacimi škálami. Bol zis-tený významný, až 2,5 násobne vyšší výskyt neskorej toxici-ty 3. a vyššieho stupňa pri kombinácii modalít (31). Táto prá-ca významne pomohla zhodnotiť prínos a toxicitu rádioche-moterapie.

Akcelerovaná alebo hyperfrakcionovaná rádioterapia a konkomitantná chemoterapia

Retrospektívne štúdie poukázali na zlepšenie lokoregionálnejkontroly a bezrelapsového prežívania nádorov hlavy a krkupri akcelerovanej alebo hyperfrakcionovanej liečbe. Tentopredpoklad bol potvrdený aj vo viacerých randomizovanýchštúdiách (22, 27).V troch štúdiách (25, 32, 33) bol pri kombinácii so schémoucisplatina alebo karboplatina s 5-fluorouracilom dosiahnutýlepší liečebný efekt. Problémom týchto štúdií je použitie ne-typických ožarovacích schém s pauzou, čo nie je v súlade sozvyčajnou klinickou praxou. V nemeckej štúdii (34) bolapoužitá akceptovaná frakcionačná schéma typu konkomitant-ný boost. Dvojročná lokoregionálna kontrola bola 51% prekombinovanú liečbu a 45% pre rádioterapiu, čo nebolo štatisticky významné, podobne ani jedno a dvojročné celkovéprežívanie. Skupina pacientov s karcinómom orofaryngumala štatisticky lepšie dvojročné bezrelapsové prežívanie(60% vs. 40%, p=0,05) pri kombinácii modalít. Pacienti s karcinómom hypopharyngu mali lokoregionálnu kontrolu a prežívanie rovnaké v oboch ramenách. Nebola zaznamenážiadna významná hematologická toxicita v ramene s chemo-terapiou. V kombinovanom ramene bola signifikatne časte-jšia závažná mukozitída a dermatitída. Viac pacientov malodlhodobé hltacie ťažkosti a vyžadovali si dlhodobo nazogas-trickú sondu (51% vs. 25%, p=0,02). Autori uzatvárajú, že

efekt konkomitantnej chemoterapie nemusí byť priakcelerovanej rádioterapii tak zjavný ako pri štandardnejfrakcionácii.

Taxány v rádiochemoterapii

Taxány sa, popri platinových derivátoch, javia ako najper-spektívnejšie aj v konkomitantnom podávaní pre ich význam-ný účinok modulujúci odpoveď buniek na žiarenie. Objavilosa množstvo prác testujúcich vo fáze I. a II. trojtýždňovú,týždňovú, dennú aj kontinuálnu infúziu paklitaxelu aj doceta-xelu samostatne alebo v kombinácii s derivátmi platiny. Jenavrhnutých, alebo prebieha viacero štúdií fázy III. Pokiaľnebudú dostupné tieto výsledky, zostáva úloha taxánov v rá-diochemoterapii nádorov hlavy a krku zatiaľ nedefinovaná.Okrem konkomitantného podávania, znovu sa vynára neoad-juvantná a adjuvatná liečba, teraz už často na báze taxánov,nakoľko hlavným typom zlyhania pri agresívnej rá-diochemoterapii už nie sú obyčajne lokoregionálne recidívy,ale vzdialené metastázy (35).Taxány v kombinácii s inými liekmi sú aspoň tak isto účinnéako 5FU s cisplatinou v neoadjuvantnej liečbe a pri liečbemetastatického a recidivujúceho ochorenia a v rámci orgánzachraňujúcich protokolov, avšak podobne ako v konkomi-tantnou podávaní, chýba ich porovnanie s inými schémami(36).

Pooperačná rádiochemoterapia

V situácii s vysokým rizikom lokálnej recidívy je liečbouvoľby chirurgický zákrok s pooperačnou rádioterapiou. Na-priek tomu, že nebolo nikdy vykonané randomizovanéporovnanie samostatnnej operácie s pooperačnou rádiotera-piou, retrospektívna analýza významne svedčí pre zlepšenévýsledky. Ako bolo spomenuté na začiatku, prognóza týchtopacientov je primárne podmienená lokoregionálnou kon-trolou. Hoci výskyt vzdialených metastáz je, oproti iným ná-dorom respiračného a tráviaceho traktu, relatívne nízky, zis-tia sa u takmer tretiny pacientov (37). Snaha zlepšiť lokálnukontrolu a znížiť výskyt diseminácie, viedla k skúšaniu pridania chemoterapie, pričom skúšaná liečebná schéma saopierala aj o výsledky metaanalýz.Boli publikované dve významné štúdie fázy III, ktoré porov-nali pooperačnú rádioterapiu v konvenčnej frakcionácii v celkovej dávke 60 až 66Gy a jej kombináciu s cispatinou,podávanou v dávke 100 mg/m2 v 3 týždňových intervaloch.V RTOG štúdii [38] bolo hodnotených 459 a v EORTC (39)334 pacientov. V obidvoch štúdiách bola zistená vyššia loko-regionálna kontrola (82% vs. 72% respektíve 82% vs 69%)v ramene s chemoterapiou. Len EORTC štúdia ukázala lep-šie prežívanie: 53% vs. 40% (p=0,04) a v ani jednej štúdiinebol zistený nižší výskyt vzdialených metastáz. Závažná

CHOR_HK_2-05_15-24 9/25/05 7:01 PM Page 19


akútna toxicita bola v ramenách s chemoterapiou dvojnásob-ná a v RTOG štúdii boli 4 úmrtia v dôsledku akútnej toxici-ty liečby. Výskyt závažných neskorých následkov liečby bolpodobný vo všetkých ramenách. Výsledky týchto štúdií podporujú podanie pooperačnej rá-diochemoterapie, hoci táto liečba sa musí zvážiť s prihliad-nutím na jej vysokú toxicitu. Prebiehajú štúdie s akcelero-vanými schémami, ktoré môžu podobným spôsobom zlepšiťvýsledky liečby.

Metaanalýza pridania chemoterapie k lokoregionálnej liečbenádorov hlavy a krku

Najdôležitejším dokumentom hodnotiacim postavenie che-moterapie v liečbe nádorov hlavy a krku je Pignonova meta-analýza (6) publikovaná v plnej forme v roku 2000 a jej do-plnenie, ktoré bolo následne prezentované vo forme abstrak-tu (40). Metaanalýza hodnotila 63 randomizovaných štúdiíporovnávajúcich lokoregionálnu liečbu bez a s chemotera-piou, vedených v rokoch 1965 až 1993. Doplnená bola o ďalších 24 štúdií, hlavne s konkomitantnou rádiochemote-rapiou, publikovaných medzi 1994 až 2000. 5-ročný rozdielv celkovom prežívaní bol 4% (5% v update), čo bolo štatis-ticky významné, pričom pri adjuvantnej a neoadjuvantnejliečbe to bolo len 1% respektíve 2%. Pri konkomitantnoupodávaní liečby bol ale tento rozdiel až 8%. V pôvodnejanalýze bola heterogenita hodnotených štúdií štatisticky výz-namná a preto interpretácia tohto výsledku bola veľmi opa-trná. Po zaradení novších štúdií však heterogenita nebola sig-nifikantná, čo svedčí pre lepší účinok konkomitantnej rádio-chemoterapie. Liečebný benefit bol v metaanalýze podobnýpri hodnotení pacientov podľa pohlavia, výkonnostného sta-vu, štádia, nádorovej lokalizácie, ale bol významne nižší vo vyššom veku.Pri analýze podľa typu chemoterapie, nebol zistený rozdiel v monoterapii a polychemoterapii a bol pozorovaný väčší efekt pri liečbe platinovými derivátmi. Bolo vykonané ajpriame porovnanie konkomitantnej a alternujúcej chemote-rapie s neoadjuvantnou, kde lepšia bola konkomitantná lieč-ba. V doplnku metaanalýzy bol zistený lepší efekt konkomi-tantného podania liečby aj pooperačne a pri konvenčnej a ajnekonvenčnej frakcionácii.Napriek rozsiahlej analýze sa nepodarilo definovať žiadnu štandardnú schému konkomitantnej rádiochemoterapie.Podľa zistených údajov by sa táto liečba mala zvažovaťhlavne u pacientov s pokročilým ochorením pod 60 rokov,pričom pravdepodobne stačí podanie monoterapie s cisplati-nou a konvenčná frakcionácia.

Larynx zachovávajúca liečba

Popri zlepšenom prežívaní je cieľom kombinácie rádioterapies chemoterapiou aj orgán zachraňujúca liečba. Po publiko-vaní výsledkov štúdie z Veteran Affairs Hospital sa rádiote-rapia selektovaná na základe odpovede na úvodnú chemote-rapiu typu cisplatina a 5-fluorouracil stala štandardnou alter-natívou totálnej laryngektómie pri lokálne pokročilých kar-cinómoch laryngu. Ostali otvorené dve otázky: aká je hodno-ta pridania chemoterapie k rádioterapii, nakoľko nebola vy-konaná žiadna štúdia porovnávajúca samostatnú rádioterapius neoadjuvantnou chemoterapiou a tiež, aké je optimálne ča-sovanie chemoterapie. Navyše, v Pignonovej metaanalýzehodnotiacej orgán zachraňujúcu liečbu bol zistený nesig-nifikantný trend k horšiemu prežívaniu ak pacienti nemaliprimárny radikálny chirurgický zákrok (6). Odpoveď na tieto otázky a definíciu nového štandardu námdávajú výsledky randomizovanej štúdie porovnávajúcejsamostatnú rádioterapiu s neoadjuvantnou chemoterapioupodľa protokolu z VA a konkomitantnú rádiochemoterapiu s cisplatinou 100mg/m2 (41). Dávka a frakcionácia bola rov-naká vo všetkých ramenách, 70Gy v konvenčnej frakcioná-cii. Do štúdie bolo zaradených 547 pacientov v štádiu III a IV, u ktorých by bola inak indikovaná laryngektómia. Ne-boli tu zaradení pacienti s T1 a T4 nálezom s veľkým obje-mom, napríklad s rozsiahlou infiltráciou chrupaviek laryngualebo šírením viac ako 1cm na bázu jazyka a aj všetci pa-cienti s primárne inoperabilným procesom. Medián veku bol60 rokov, polovica pacientov mala N0, dve tretiny T3 nálezya rovnaký počet aj supraglotický proces. Lokoregionálnakontrola bola signifikatne vyššia pri konkomitantnej rá-diochemoterapii (78% vs. 61% pri indukčnej chemoterapiivs. 56% pri samostatnej rádioterapii). V oboch ramenách s chemoterapiou sa objavilo menej metastáz, čo sa prejavilov lepšom bezrelapsovom prežívaní, celkové prežívanie bolopodobné vo všetkých troch ramenách. Hlavným liečebnýmcieľom bolo zachovanie laryngu. Po dvojročnom sledovaníbola časť pacientov so zachovaným hrtanom signifikantnevyššia v ramene s konkomitantnou liečbou – 88% oproti in-dukčnej chemoterapii – 75% a samostatnej rádioterapii –70%, čo bolo štatisticky významné. Výskyt toxicity bol v ra-menách s chemoterapiou podstatne vyšší a slizničná toxicitabola v pri konkomitantnej liečbe takmer dvojnásobná. Kvali-ta reči ako aj výskyt dlhodobých problémov s hltaním boli vo všetkých ramenách porovnateľné.Na podklade týchto výsledkov je v skupine pacientov, ktorísa rozhodli pre larynx zachovávajúcu liečbu a majú rozsahpostihnutia rovnaký, ako bol definovaný pre túto štúdiu, lieč-bou voľby konkomitantná rádiochemoterapia. Prínos neoad-juvantnej chemoterapie bol len minimálny, navyše pri pod-statne vyššej toxicite, preto sa u pacientov, ktorí nemôžu maťkonkomitantnú liečbu, odporúča samostatná rádioterapia.

CHOR_HK_2-05_15-24 9/25/05 7:01 PM Page 20


Toxicita liečby

Možností kombinácie chemoterapie s rádioterapiou je veľmiveľa a preto podobne ako všade tam, kde chýba jasne defino-vaný štandard, o výbere liečby rozhoduje toxicita. Pri ná-doroch hlavy a krku je to hlavne lokálna slizničná toxicita a tiež systémové nežiaduce účinky chemoterapie. Liečba nádorov hlavy a krku primárnou radikálnou rádiote-rapiou sa vyvíjala postupne, empiricky, zdôrazňujúc nádoro-vú kontrolu pri akceptovanom nízkom prahu pre toxicitu. Toxicita neštandardnej frakcionácie a kombinácie modalít sadostáva do popredia pri posudzovaní reálneho zlepšeniavýsledkov liečby. Klinické štúdie s neštandardnou frakcioná-ciou sú spojené s vyššou, ale obyčajne „akceptovateľnou“ to-xicitou. Použitie indukčnej chemoterapie prinieslo morbidituspojenú s ďalšou modalitou, avšak tieto schémy boli akcepto-vané, nakoľko sľubovali zlepšené výsledky. V poslednej dobeprotokoly s konkomitantnou rádiochemoterapiou pri pokro-čilých nádoroch prinášajú lepšiu kontrolu ochorenia, avšakza cenu vyššej toxicity. Najviac limitujúcou toxicitou v štúdiách so zmenenou frak-cionačnou schémou a s kombináciou s chemoterapiou jemukozitída. Mukozitída je úzko spätá s klinickými príznak-mi, ktoré sú udávané v štúdiách. Patrí sem bolesť v dutine úst-nej, dysfágia, nutnosť opioidov, strata hmotnosti, nazogas-trické sondy, nutnosť hospitalizácie, plánované a neplánovanépauzy v liečbe a kvalita života. Rozsah a intenzita mukozití-dy je obrazom „agresivity“ liečebnej schémy, na rozdielnapríklad od údajov o úbytku hmotnosti, počtu pacientov s nutnosťou zavedenia nazogastrickej sondy a trvaní liečeb-ných prestávok. Tieto môžu byť ovplyvnené kvalitou pod-pornej liečby a vôľou lekára dôsledne dodržiavať liečebnýprotokol (42).Stupne závažnosti a odlíšenie mukozitídy od stomatitídy sú v tabuľke 1.

Veľké a hlboké ulcerácie si často vyžadujú dlhý čas na hoje-nie. Následkom výraznej deplécie populácie kmeňovýchbuniek môže nastať hojenie per secundam, s granulačnýmtkanivom a jazvou. Niektoré hlboké vredy nejavia tendenciuk vyhojeniu a progredujú, čo vedie k nekróze mäkkých tkaníva kosti. U prípadov s prolongovaným hojením hovoríme o konzekvenčných neskorých následkoch na sliznici. Odlíšenie mukozitídy CTC stupňa 3 a 4 je ťažké. Pre stupeň4 (hlboká exulcerácia) svedčí hlavne predĺžené hojenie lézie(43). Trotti (42) publikoval systematický prehľad výskytu mukozi-tídy u pacientov liečených rádioterapiou. Závažná mukozití-da stupňa 3 a 4 bola pozorovaná u 34% pri konvenčnej, u 56% pri nekonvenčnej a u 43% pri konkomitantnej liečbe.Neplánované pauzy v liečbe boli pozorované u 11%. Totočíslo je ale pravdepodobne vyššie v dennej praxi, mimo kli-nických štúdií. Vysoký výskyt mukozitídy môže viesť k čas-tým pauzám a tým k zhoršeniu lokálnej kontroly, na druhejstrane ale svedčí o agresivite liečby.RTOG kritériá pre neskorú toxicitu v oblasti hlavy a krkuzahŕňajú položky v oblasti pažeráka, kĺbu, laryngu, sliznice,slinných žliaz, kože, miechy a podkožného tkaniva (44).Je dobre známa rozhodujúca úloha veľkosti frakcie,cieľového objemu a celkovej dávky pri vzniku neskoréhopoškodenia zdravých tkanív. Väčšina neskorých poškodení saobjaví v priebehu troch rokov po liečbe. Výskyt neskorýchpoškodení je pravdepodobne podceňovaný. Je to jednak v dôsledku limitovaného prežívania pacientov a tiež nedosta-točných informácií v klinických štúdiách. Štúdie s nekon-venčnou frakcionáciou uvádzajú zvýšené riziko vzniku ne-skorého poškodenia. Mnohé poškodenia sú v dôsledku kon-zekvenčnej toxicity a dlhodobé (6 mesačné) údaje nemusiabyť signifikantne rozdielne (45, 46).Plné stanovenie neskorej toxicity po rádioterapii alebo rá-diochemoterapii si vyžaduje aj informácie o komplikáciáchpri záchrannej operácii. Tieto zahŕňajú predĺžené hojenie, de-

Stupeň 1 2 3 4

mukozitída erytém na sliznici ostrovčekovitá pseudo- splývajúca pseudo- nekróza alebo hlboká

(pri rádioterapii) membránová reakcia, membránová reakcia, ulcerácia, môže sa

ostrovčeky prevažne �1,5 cm splývajúce ostrovčeky vyskytovať krvácanie

v priemere, nesplývajúce prevažne >1,5 cm nespôsobené malou traumou

v priemere alebo abráziou

stomatitída nebolestivé ulcerácie, bolestivý erytém, bolestivý erytém, vyžaduje si parenterálnu

(pri chemoterapii) erytém, alebo mierne edém alebo ulcerácie, edém alebo ulcerácie, alebo enterálnu výživu

pobolievanie bez prijímanie potravy potreba i. v. hydratácie

prítomnosti lézií bez obmedzenia

Tab. č. 1: Mukozitída versus stomatitída podľa Common Toxicity Criteria (CTC) v. 2.0

CHOR_HK_2-05_15-24 9/25/05 7:01 PM Page 21


hiscenciu a infekciu rany, závažné krvácanie (ruptúra a. caro-tis), nekrózu laloka, nekrózu mäkkých tkanív alebo kosti, fis-tulu, striktúru, lymforeu, chronickú aspiráciu s pneumóniou a edém. Pri samostatnej operácii je riziko 5 až 10%. V prí-pade predchádzajúcej rádioterapie sa riziko zvyšuje 2 -3-krát,pričom riziko fistulácie je 10 -50%, versus 5% po samotnejoperácii (47). Perioperačná mortalita nie je ovplyvnená. Nieje tiež jasné, či pridanie chemoterapie zvyšuje riziko nesko-rých komplikácií.Všeobecne sa uvádza, že neskoré poškodenia v dôsledkuchemoterapie podávanej neoadjuvantne a konkomitantne súveľmi zriedkavé a nie sú systematicky zachytené v literatúreo liečbe nádorov hlavy a krku.

Záver

Primárna rádioterapia nádorov hlavy a krku je liečebná mo-dalita, ktorej štandard bol, vychádzajúc z empírie, vypraco-vaný postupne. Celkový prístup k liečbe pri definovaní štan-dardov bol vždy opatrný, s dôrazom na nádorovú kontrolu,ale s nízkym prahom pre toxicitu. Zatiaľ čo pri včasných nádoroch sú výsledky rádioterapieporovnateľné s chirurgickou liečbou, ale často s menšímfunkčným deficitom, pri pokročilých nádoroch výsledky niesú uspokojivé. Pri rozhodovaní o liečbe operabilných nálezovje potrebné brať do úvahy aj možnosť záchrannej operácie.Stratégia rozhodovania medzi primárnou rádioterapiou a chi-rurgickou liečbou si vyžaduje samostatnú prácu. Nádory hlavy a krku sú veľmi dobrým modelom pre štúdiumnových liečebných postupov. Klinický výskum sa orientujehlavne na zmenené frakcionačné schémy a na kombináciu s chemoterapiou.Hlavným problémom zostáva lokálna a regionálna kontrolaochorenia. Pri jej zlepšení sa do popredia dostávajú vzdialenémetastázy a ďalšie primárne nádory.Neoadjuvatná chemoterapia nesplnila očakávania, napriekvysokému percentu odpovedí. Prebiehajú štúdie s novými cy-tostatikami (hlavne taxánmi). Chemoterapia sa tiež skúša v adjuvantnom podaní po konkomitantnej liečbe.Konkomitantné podávanie rádiochemoterapie zlepšuje loko-

regionálnu kontrolu, zvyšuje pravdepodobnosť zachovanialaryngu a môže zlepšiť prežívanie pacientov. Akútna toxicitaje zvýšená tak pri akcelerovaných schémach, ako aj prikonkomitantnej liečbe. Jej závažnosť sa zvyšuje pri zvyšovanídávky chemoterapie a pri kombinácii cytostatík. Je preto po-trebné rátať s vyššími nárokmi na podpornú liečbu a na hos-pitalizáciu. Zatiaľ čo pri dostatočne preskúmaných schémach neštan-dardnej frakcionácie je pravdepodobnosť neskorého poškode-nia rovnaká ako pri klasickej frakcionácii, informácie prikombinácii modalít sú zatiaľ nedostatočné. Protokoly so záchranou orgánu sú pomerne zložité a nebolibezvýhradne akceptované. Dilema o nutnosti laryngektómiebude do istej miery pretrvávať, pokiaľ nebude priamo porov-naná operácia s primárnou rádioterapiou. Podľa uvedených informácií, za štandardnú nechirurgickúliečbu lokálne pokročilých nádorov hlavy a krku môžeme po-važovať konkomitantnú rádiochemoterapiu alebo mierneakcelerovanú alebo hyperfrakcionovanú rádioterapiu. Nebolzatiaľ definovaný žiadny štandard pre kombináciu rádiotera-pie a chemoterapie. Cisplatina je súčasťou väčšiny konkomi-tantných protokolov a jej trojtýždňové podávanie v dávke 100 mg/m2 sa zdá byť najúčinnejšie. Z nových cytostatík sa v klinických štúdiách fázy I a II najviac objavujú taxány. Aksa rádiochemoterapia na jednotlivých pracoviskách indikuje,mala by byť vedená podľa protokolu. Pri intenzívnejšejchemoterapii ako denné alebo týždenné podávanie cisplatiny,mala by byť použitá konvenčná frakcionácia. V každom prí-pade by intenzita liečby nemala prekročiť možnosti praco-viska zvládnuť zvýšené riziko nutnosti intenzívnej podpornejliečby a reálne možnosti previesť pacienta cez liečbu s výraz-nejšou akútnou toxicitou.Je nevyhnutná dobrá komunikácia s referujúcim chirurgom a spoločné sledovanie pacientov po liečbe. Ďalší výskum sa orientuje na hľadanie takej kombinácieliečebných modalít, ktorá by mohla predstavovať akcepto-vateľný štandard. Určitá nádej sa vkladá do kombinácie lieč-by s modifikátormi biologickej odpovede a do predikcie rá-diosenzitivity ochorenia.

Literatúra

1. Forastiere, A., Koch, W., Trotti, A. et al: Head and neck cancer. N Engl J

Med, 345, 2001,1890-900

2. Mendenhall, W. M., Amdur, R., Douglas, V. et al: Radiation therapy for

squamous cell carcinoma of the tonsilar region. A preferred alternative to

surgery? J Clin Oncol, 18, 2000, 2215-25.

3. Mendenhall, W. M., Amdur, R., Morris, C. et al: T1-T2N0 squamous cell

carcinoma of the glotic larynx treated with radiation therapy. J Clin Oncol

19, 2001, 4029-36.

4. Munro, A. J.: An overview of randomized controled trials of adjuvant

chemotherapy in head and neck cancer. Br J Cancer 71, 1995, 83-91.

5. El-Sayed, S., Nelson, N.: Adjuvant and adjunctive chemotherapy in the

management of squamous cell carcionma of the head and neck region. A

meta - analysis of prospective and randomized tirals. J Clin Oncol 14, 1996,

338-47.

6. Pignon, J. P., Brushir, J., Domenge, D. et al: Chemotherapy added to lo-

coregional treatment for head and neck squamou s cell cancer. Three meta-

CHOR_HK_2-05_15-24 9/25/05 7:01 PM Page 22


analysis of updated individual data. Lancet, 355, 2000, 949-59.

7. Posner, M., Colevas, D., Tischler, R.: The role of induction chemotherapy

in the curative treatment of squamous cell cancer of the head and neck.

Semin Oncol, 27, 2000, 18-24 .

8. Looney. W. B.: The experimental basis of new strategies in combining

chemotherapy and radiotherapy. In: Tobias, J. S., Thomas, P. R. M.: Cur-

rent radiation oncology. Edward Arnold, London, 1994, 23-33.

9. Spurný, V., Mechl, Z., Červená, R.: Současné možnosti chemoterapie ná-

doru oblasti hlavy a krku. Klinická Onkologie 16, 2003, 10-18.

10. The Department of Veterans Affair Laryngeal Cancer Study Gropu: Induc-

tion chemotherapy plus radiation compared with surgery plus radiation in

patients with advanced laryngeal cancer. N Eng J Med, 324, 1991, 1685-90.

11. Lefebre, J. L., Chevalier, D., Luboinski, B. etal: Larynx preservation in

pyriform sinus cancer: Preliminary results of European Organization for

Research and Treastment of Cancer phase III trial. J Natl Cancer Inst. 88,

1996, 890-9.

12. Lewin, F., Dember, L., Jonsson, H. et al: Neoadjuvant chemotherapy with

cisplatin and 5-fluorouracil in advanced squamous cell carcinoma of the

head and neck: a randomized phase III study. Radioth Oncol 43, 1997,

23-28.

13. Al Saraf, M., Le Blanc, M., Shanker, G. et al: Chemoradiotherapy vs. ra-

diotherapy in patients with locally advanced nasopharyngeal cancer: Phase

III randomized Intergroup study (0099) (SWOG 8892, RTOG 8817, ECOG

2388). J Clin Oncol 16, 1998, 1310-17.

14. Chow, E., Payne, D., O’Sullivan, B. et aal: Radiotherapy alone in patients

with advanced nasopharyngeal cancer: comparison with an intergroup

study. Is combined modality treatment really necessary? Radioth Oncol,

63, 2002, 269-74.

15. Brizel, M.D.: Radiotherapy and concurrent chemotherapy for the treatment

of locally advanced head and neck squamous cell carcinoma. Sem Rad

Oncol 8, 1998, 237-46.

16. Cox, J. D., Pajak, T. F, Marcial, V. A. et al: Interruptions adversely affect

local control and survival with hyperfractionated radiation therapy of car-

cinomas of the upper respiratory and digestive tracts. Cancer 69, 1992,

2744-48.

17. Pajak, T. F., Laramore, G. E., Marcial, V. A. et al: Elapsed treatment days:

a critical item for radiotherapy quality control review in head and neck

tirals: RTOG report. Int J Radiat Oncol Biol Phys 20, 1991, 13-20.

18. Marcial, V. A., Pajak, T. F., Mohiudin, M. et al: Concomitant cisplatin

chemotherapy and radiotherapy in advanced mucosal squamous cell carci-

noma of the head and neck: long term results of the Radiation Therapy On-

cology Group Study 81-17. Cancer 66, 1990, 1866-8.

19. Philips, T. L.: Terminology for chemoradiation effects. In: Horwich A:

Combined radiotherapy and chemotherapy in clinical oncology. Edward

Arnold, London, 1992, 11-18.

20. Jeremic, B., Shibamoto, Y., Stanislavljevic, B. et al: Radiation therapy

alone or with concurrent low-dose daily either cisplatin or carboplatin in lo-

cally advanced unresectable squamous cell carcinoma of the head and

neck: a prospective randomized trial. Radiat Oncol, 43, 1997, 29-37.

21. Bachaud, J. M., Cohen-Jonathan, E., Alsieu, C. et al: Combined postope-

rative radiotherapy and weekly cisplatin infusion for locally advanced head

and neck carcinoma: final report of randomized trial. Int J Radiat Oncol

Biol Phys 36, 1996, 999-1004.

22. Glicksman, A. S., Slotman, G., Doolittle III, C. et al: Concurrent cis-plati-

num and radiation with or without surgery for advanced head and neck can-

cer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 30, 1994, 1043-50.

23. Huguenin, P., Glanzmann, C., Taussky, D., Lutolf, U. et al: Hyperfraction-

ated radiotherapy and simultaneous cisplatin for stage III and IV carcino-

mas of the head and neck. Strahlenth Onkol, 174, 1998, 397-402.

24. Wendt, T. G.: The radiochemotherapy of advanced head and neck tumours

- what is certain? Strahlentherapie Oncologie 172, 196, 409 - 416.

25. Zamboglou, N., Schnabel, T., Kolotos, C. et al: Carboplatin and radiother-

apy in the treatment of head and neck cancer, six years experience. Semin

Oncol 21 (suppl. 12), 1994, 45-53.

26. Adelstein, J. D., Saxton, J. P., Lavertu, P. et al: A phase III randomized tri-

al comparing concurrent chemotherapy and radiotherapy with radiotherapy

alone in resectable stage III and IV squamous cell cead and neck cancer:

Preliminary results. Head Neck 19, 1997, 567-75.

27. Adelstein, J. D., Tavertu, P., Saxton, J. P. et al: Mature results of a phase III

randomized trial comparing concurrent chemoradiotherapy with radiation

therapy alone in patients with stage III and IV squamous cell carcinoma of

the head and neck. Cancer, 88, 2000, 876-83.

28. Hafty, B. L., San, Y. H., Papac, R. et al: Chemotherapy as an adjunct to ra-

diation in the treatment of squamous cell carcinoma of the head and neck:

Results of the Yale randomized trials: J Clin Oncol 15, 1997, 268-76.

29. Adelstein, D. J., Li, Y., Adams, G. L. et al: An intergroup phase III com-

parison of standard radiation therapy and two schedules of concurrent

chemoradiotherapy in patients with unresectable squamous head and neck

cancer. J Clin Oncol, 21, 2003, 92-8.

30. Calais, G., Alfonsi, M., Bordet, E. et al: Randomized study comparing

radiation alone (RT) versus RT with concomitant chemotherapy (CT) in

stages III and IV oropharynx carcinoma (ARCORO): Preliminary results of

the 94.01 study from the French Group of Radiation Oncology for the head

and neck cancer (GORTEC). Proc Am Soc Clin Oncol 17, 385a, 1998 (ab-

str. 1484).

31. Denis, F., Garaud, P., Bardet, E. et al.: Final results of the 94-01 French

head and neck oncology and radiotherapy group randomized trial compar-

ing radiotherapy alone with concomitant radiochemotherapy in advanced

stage oropharynx carcinoma. J Clin Oncol, 22 (1), 2004, 69-76.

32. Sailer, S. L., Weissler, M. C., Melin, S. A. et al: Toxicity and preliminary

results from a trial of hyperfractionated radiation with or without simulta-

neous 5-fluorouracil-cisplatin in advanced head and neck squamous cell

carcinomas. Semin Radiat Oncol 2, 1993, 38-40.

33. Brizel, D. M., Alberts, M. A., Fisher, S. R. et al: Hyperfractionated irra-

diation with or without concurrent chemotherapy for locally advanced head

and neck cancer. N Engl J med 338, 1998, 1798-1804.

34. Staar, S., Rudat, V., Steutzer, H. et al: Intensified hyperfractionated acce-

lerated radiotherapy limits the additional benefit of simultaneous

chemotherapy- reslts of a multicentric randomized German tiral in ad-

vanced head and neck cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 50, 2001, 1161-

71.

35. Haddad, R., Colevas, A. D., Tishler, R. et al: Docetaxel, cisplatin and 5-flu-

orouracil based induction chemotherapy in patients with locally advanced

squamous cell carcinoma of the head and neck. Cancer 97, 2003, 412-8.

36. Shin, D. M., Glisson, B. S., Khuri, F. R. et al: Phase II study of induction

chemotherapy with paclitaxel, ifosfamide and carboplatin (TIC) for patients

with locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck.

Cancer 95, 2002, 322-30.

37. Saunders, M. I., Rojas, A. M.: Management of cancer of the head and neck

- a coctail with your PORT? N Engl J Med, 350, 2004, 1997-99.

38. Cooper, J. S., Pajak, T. F., Forastiere, A. A.: Postoperative concurrent

radiotherapy and chemotherapy for high risk squamous cell carcinoma of

the head and neck. N Engl J Med, 350, 2004, 1937-44.

39. Bernier, J., Domenge, Ch., Ozsahin, M. et al.: Postoperative irradiation

with or without concomitant chemotherapy for locally advanced head and

neck cancer. N Engl J Med, 350, 2004, 1945 - 42.

40. Bourhis, J., Amand, C., Pignon, J. P.: ASCO 2004 proc., abstr. No. 5505.

41. Forastiere, A. A., Goepfert, H., Maor, M.: Concurrent chemotherapy and

radiotherapy for organ preservation in advanced laryngeal cancer. N Engl J

Med, 349, 2003, 2091-98

42. Trotti, A., Bellm, L. A., Epstein, J. B.: Mucositis incidence, severity and as-

sociated outcomes in patients with head and neck cancer recieving radio-

therapy with or without chemotherapy: a systematic literature review. Ra-

dioth Oncol 66, 2003, 253-62.

CHOR_HK_2-05_15-24 9/25/05 7:01 PM Page 23

43. Sonis, S. T.: Validation of a new scoring system for assessment of clinical

trials research of oral mucositis induced by radiation or chemotherapy.

Cancer 85, 1999, 2103-13.

44. Cox, J. D., Stetz, J., Pajak, T. F.: Toxicity criteria of the radiation therapy

oncology group (RTOG) and the European Organization for Research and

Treatment of Cancer (EORTC). Int J Radiat Oncol Biol Phys 31, 1995,

1341-6.

45. Fu, K. K., Pajak, T. F., Trotti A et al: A radiation therapy Oncology Group

(RTOG) phase III randomized study to compare hyperfractionation and two

variants of accelerated frationation to standard fractionation radiotherapy

for head and neck squamous cell carcinomas: first report of RTOG 9003.

Int J Radiat Oncol Biol Phys 48, 2000, 7-16.

46. Horiot, J. C., Bontemps, P., van den Bogaert, V. et al: Accelerated frac-

tionation (AF) compared to conventional fractionation (CF): improved head

and neck cancer results of the EORTC 22851 randomized trial. Radiother

Oncol 44, 1997, 111-21.

47. Trotti, A. Toxicity in head and neck cancer: a review of trends and issues.

Int J Radiat Oncol Biol Phys 47, 2000, 1-12.

MUDr. Pavol DubinskýKlinika rádioterapie a onkológie

Východoslovenský onkologický ústavRastislavova 43

Košice 041 90Slovenská republika

e-mail: [email protected]

Konkomitantná rádiochemoterapia nádorov hlavy a krku: definovaný štandard? 24

CHOR_HK_2-05_15-24 9/25/05 7:01 PM Page 24


Pozitrónová emisná tomografia v diagnostike nádorov hlavy a krku –prvé skúsenosti

K. Kalinová1, A. Žalman1, M. Sičák1, I. Makaiová2, A. Lacko3, P. Valko3

1/ Klinika otorinolaryngologie a chirurgie hlavya krku, Ústredná vojenská nemocnica,Ružomberok

2/ Klinika nukleárnej medicíny, Onkologický ústav sv. Alžbety, Bratislava

3/ Klinika internej medicíny – oddelenie nukleárnej diagnostiky, Ústredná vojenskánemocnica, Ružomberok

Positron Emission Tomography in head and necktumor diagnosis – first experience

Súhrn

PET je funkčná zobrazovacia metóda, ktorá sa stáva štandar-dom v ORL onkologickej diagnostike. Uplatnenie nachádzapri posudzovaní biologického charakteru známeho tumoru,precíznom predliečebnom stagingu, hľadaní neznámeho tu-moru a v neposlednom rade pri diagnostike lokálnej recidívya recidívy uzlinových metastáz. Odhaľuje včasné recidívy v prípadoch, kedy iné diagnostické metódy zlyhávajú. Maláradiačná záťaž umožňuje jej opakované použitie. Najväčšiuvýťažnosť má v spojení s analýzou priebehu ochorenia, kli-nickým nálezom, onkomarkermi, a inými zobrazovacími me-tódami (CT, USG, NMR). Na ORL klinike ÚVN Ružomberok sme v spolupráci s Onko-logickým ústavom sv.Alžbety v Bratislave a Klinikou inter-nej medicíny ÚVN Ružomberok od 1. mája 2003 do 31. ja-nuára 2005 vyšetrili 20 pacientov. Vyšetrenie sme indikovalipri diagnostike lokálnej recidívy, recidívy uzlinových me-tastáz a pátraní po neznámom origu. U 7 pacientov sme diag-nostikovali recidívu ochorenia. U 1 pacienta sme odhalili ne-známy tumor, u 1 pacienta duplicitný tumor pri absenciilokálnej recidívy a u 1 pacienta sme diagnostikovali genera-lizáciu onkologického ochorenia.

Kľúčové slová: pozitrónová emisná tomografia, lokálna re-cidíva, metastázy, neznáme origo.

Summary

PET imaging is a diagnostic examination commonly used inETN oncology. PET scans are useful in differentiating ma-lignant from benign growths, establishing precise staging,searching for tumors of unknown origin, showing the spreadof malignant tumors and local recurrences. Patients receiveexposures comparable to those from other medical proce-dures, so the examination can be performed repeatedly. Themost accurate results can be obtained in combination withother scanning techniques (CT, USG, MRI). Since May 2003 to Januar 2005, we have examined 20 pa-tients in cooperation with Saint Elizabeth Oncology Instituteand Internal Medicine Clinic of the Central Military Hospi-tal in Ružomberok. Indications to PET scanning includedsearching for local recurrences and metastases, and search-ing for unknown origin tumors.7 examinations showed recurrence of cancer, 1 examinationrevealed primary tumor after a neck lymphnode biopsy waspositive for carcinoma /loco ignoto/, 1 examination revealedtumor duplicity and another one revealed generalisation ofthe cancer disease.

Key words: positron emission tomography, local recurrence,metastases, primary tumor, unknown origin.

CHOR_HK_2-05_25-33 9/25/05 7:01 PM Page 25

26 Pozitrónová emisná tomografia v diagnostike nádorov hlavy a krku – prvé skúsenosti

Úvod

Pozitrónová emisná tomografia (PET) je zobrazovacia metó-da založená na detekcii žiarenia rádiofarmák aplikovanýchdo organizmu. Táto funkčná metóda zobrazuje zvýšený me-tabolizmus malígneho nádoru. Rádiofarmaká sú látky pripravované v cyklotrónoch – preklinickú medicínu z biogénnych prvkov (C, O, N, F). Majúrôzny polčas rozpadu. Rádiofarmakum je pozitrónový žiaričs nestabilným jadrom, ktorý sa hromadí v metabolicky ak-tívnejšom tkanive (vlastnosť základnej molekuly, napr. glu-kózy). Fyzikálnam princípom je � rozpad nestabilného po-zitrónu sprevádzaný anihilačným žiarením � – t. j. 2 fotónov(obr. č. 1). Pri dopade � žiarenia na kryštál detektora dochá-dza k scintiláciám, ktoré sú vyhodnotené a následne rekon-štruované do výsledného obrazu v koronálnej, axiálnej, sagi-tálnej rovine, do projekčného obrazu, resp. do 3D projekcie(6). Veľkým prínosom je fúzia PET obrazu s CT, resp. MRI obra-zom. Umožňuje presnú topografickú diagnostiku kumulácierádiofarmaka.

PET pri vyšetrení využíva v 90% FDG. FDG (2-deoxy-2-[18F]-fluoro-D-glukóza) bola v roku 1996 na schôdzispoločnosti pre nukleárnu medicínu označená za „molekulustoročia“. Až do určitého stupňa metabolických premien je FDG ekvi-valentom glukózy v bunkovom metabolizme. Je označenápozitrónovým žiaričom 18F. Po aplikácii do krvného obehujej distribúcia v organizme sleduje vychytávanie D-glukózy

(aktívny transport do bunky). V bunke je glukóza aj FDGkompetitívne fosforylovaná. Vzniknutý FDG-6-fosfát na roz-diel od glukóza-6-fosfátu nie je ďalej metabolizovaný a hro-madí sa najmä v bunkách so zvýšeným metabolickým obra-tom (nádor, zápal, myokard, mozog). Polčas rozpadu FDG je 110 minút. Až 30% aktivity FDG sa vylučuje obličkami do močových ciest (3,6).

Obr. č. 2: Celotelový PET sken – fyziológia (projekčný, koronálny, transaxiálny a sagitálny obraz)

Obr. č. 1: Princíp PET

CHOR_HK_2-05_25-33 9/25/05 7:01 PM Page 26

27K. Kalinová, A. Žalman, M. Sičák, I. Makaiová, A. Lacko, P. Valko

Tkanivá s prirodzene zvýšeným metabolickým obratom ku-mulujú FDG vo zvýšenej miere čo zohľadňujeme pri inter-pretácii PET obrazu. Je to zvlášť dôležité pri hodnotení nále-zov v oblasti hlavy a krku. Zvýšené hromadenie 18-FDG po-zorujeme v lymfatickom tkanive Waldayerovho kruhu, v hrtane, v obličkách, kostnej dreni (zvýraznené po CHT prijej aktivácii), v kostrovom svale po záťaži, v čreve, žalúdku,myokarde, dorzálne od nadobličiek a v mozgu (obr. č. 2). U pacientov s nízkym BMI tiež symetricky nuchálne, late-rálne na krku s propagáciou retroklavikulárne pod axily a ďalej paravertebrálne (3, 8).

Nádorová bunka má zvýšený metabolický obrat, zmnoženéinzulín non-dependentné glukózové transportéry, zrýchlenúfosforyláciu a menej glukóza-6-fosfatázy, t. j. hlad po 18-FDG, ktorú po fosforylácii kumuluje.

PET je veľkým prínosom pri hľadaní neznámeho origa priverifikovaných krčných metastázach. Využíva sa pri posú-dení biologického charakteru známeho tumoru, na pred-liečebný precízny staging vrátane diagnostiky okultných re-gionálnych a vzdialených uzlinových metastáz – už odveľkosti 1mm podľa rozlišovacej schopnosti konkrétnehoprístroja (tab. č. 1). Význam má dynamické sledovanie ná-dorového ochorenia počas starostlivosti o onkologického pa-cienta, t.j. po chirurgickej liečbe, po chemoterapii a radiote-rapii (1, 2, 4, 5). Umožňuje odlíšiť recidívu nádorového ochorenia od postradiačných zmien. Odhaľuje včasnú lokál-nu recidívu a recidívu uzlinových metastáz aj v prípadoch,kedy sú iné zobrazovacie metódy menej priekazné.

INDIKÁCIE PET V ORL ONKOLÓGII

1. ORIGO IGNOTO

2. PREDLIEČEBNÝ STAGING

– regionálne okultné metastázy

– vzdialené metastázy

– rozsah primárneho tumoru

3. URČENIE BIOLOGICKÉHO CHARAKTERU ZNÁMEHO TUMORU

4. KONTROLNÉ VYŠETRENIE PO LIEČBE /chirurgia, CHT, RAT/

– recidíva/perzistencia primárneho tumoru

– regionálne/vzdialené metastázy

Tab. č. 1

Výťažnosť PET je najvyššia pri správnom načasovaní vyšetre-nia (tab. č. 2). Všeobecne doporučujeme plánovať celotelovúscintigrafiu minimálne 3 týždne po zhojení operačnej rany, 2 týždne po ukončení chemoterapie a 3 mesiace po RAT (3).Greven vo svojej práci upozorňuje, že PET vykonaná do 1 me-siaca od ukončenia liečby nie je spoľahlivá a doporučuje aspoň

4 mesačný odstup (5). Podobné závery boli zistené aj pre ča-sovanie PET po chemoterapii a radioterapii (7).

ČASOVANIE PET

1. 3 týždne po zhojení operačnej rany

2. 2 týždne po ukončení chemoterapie

3. 3 mesiace po ukončení radioterapie

Tab. č. 2

18-FDG scintigrafiou zachytíme nádor od veľkosti 1 -5mm v závislosti od rozlišovacej schopnosti konkrétneho prístro-ja. Menšie nádory, resp. mikrometastázy tak môžu uniknúťpozornosti. Pri hodnotení zohľadňujeme fyziologickú distribúciu 18-FDG v organizme, čo vyžaduje skúsenosť najmä pri hod-notení nálezov v oblasti hlavy a krku a u astenikov. Diabetici predstavujú ďalšiu problémovú skupinu pacientov –vyšetrenie má u nich vzhľadom na zmenený metabolizmusglukózy nižšiu citlivosť a pri dekompenzácii postráda zmysel. Jazvy, granulácie a zápal môžu byť zdrojom falošnej poziti-vity. Tieto faktory eliminujeme vhodným načasovaním vyšet-renia. Účinná chemoterapia znižuje akumuláciu FDG v nádorovýchbunkách a môže viesť k falošne negatívnemu výsledku vyše-trenia. Čím väčší je časový odstup od chemoterapie, týmvyššia je citlivosť metódy (3).Sťažené je hodnotenie ožarovanej oblasti, kde sa v dôsledkurádioterapie kumulácia FDG zvyšuje aj na niekoľko mesia-cov (3, 7).

Materiál a metódy

Na ORL klinike ÚVN Ružomberok využívame PET v diag-nostike onkologických ochorení hlavy a krku od roku 2003.Od 1. mája 2003 do 31. januára 2005 sme vyšetrili 20 pa-cientov. Priemerný vek vyšetrených pacientov bol 54,2 rokov(33 - 70 rokov). V súbore bolo 16 mužov a 4 ženy. Diabeticisa v našom súbore nevyskytli. Vyšetrenie sme indikovali 1. pri diagnostike lokálnej re-cidívy, resp. recidívy uzlinových metastáz (16 pacientov) a 2.pri diagnostike neznámeho origa pri verifikovaných uzli-nových metastázach (2 pacienti). Vyšetrenie sme časovali od 2 mesiacov do 6 rokov odukončenia liečby.Z hľadiska lokalizácie primárneho tumoru sú v súbore pa-cienti s karcinómom hypofaryngu (4 pacienti), tonzily (1 pa-cient), prínosových dutín (1 pacient), jazyka (1pacient), oro-hypofaryngolaryngu (1 pacient), epifaryngu (3 pacienti),laryngu (6 pacienti), adenokarcinómom príušnej žľazy (1pa-cient) a plazmocytómom infratemporálnej jamy (1 pacient).

CHOR_HK_2-05_25-33 9/25/05 7:01 PM Page 27


U jednej pacientky s neznámym origom sme primárny tumornediagnostikovali.

Pátrali sme po lokálnej recidíve a metastázach po samostat-nej chirurgickej liečbe (3 pacienti), po chirurgickej liečbe v kombinácii s chemoterapiou (1 pacient), po chirurgickejliečbe v kombinácii s radioterapiou (10 pacientov) a pochirurgickej liečbe v kombinácii s chemoterapiou a radiote-rapiou (4 pacienti). Neznáme origo sme hľadali u pacientkypo RAT a CHT a u pacienta po chirurgickej liečbe regionál-nych MTS.

Príprava pacienta a samotné vyšetrenie.Pacient je 5 -6 hod. pred vyšetrením nalačno a nepije sladkénápoje. Dbáme na dostatočné zavodnenie.Diabetici na inzulinoterapii dodržujú štandardný stravovacírežim s aplikáciou inzulínu, diabetici na PAD sú ráno bezliečby a nalačno. Pred vyšetrením nedoporučujeme svalovúnámahu. Večer a ráno pred vyšetrením podáme Diazepam.60 minút po aplikácii rádiofarmaka /18-FGD/ zahájime sní-manie. Snímanie trvá 1,5-2,5 hodiny a pacient pri ňom ne-hybne leží.

Uvádzame vybrané kazuistiky s pozitívnym nálezom lokore-gionálnej recidívy s cieľom poukázať na prínos PET v poliečebnej diagnostike v ORL onkológii. Vyzdvihujemejej význam pre včasnú diagnostiku recidívy a včasný tera-peutický zásah s dopadom na prognózu onkologického ochorenia. Kazuistika č. 6 pojednáva o pacientovi s nezná-

mym origom kde bola PET metódou voľby pri diagnostikekarcinómu nosohltana.

Kazuistika 1 (obr. č. 3, 4)

63-ročný pacient podstúpil v r. 1999 endonazálny výkon s histologickou potvrdenou diagnózou invertovaný papilómpr. maxily, následne nebol dispenzarizovaný. V 8/03prichádza na našu kliniku s anamnézou nosovej obštrukcie,perzistujúcej rinitídy a opakovaných epistáx. Klinicky je evi-dentný tuhý progredujúci edém pravého líca. Histologickyverifikujeme malignizovaný invertovaný papilóm (T3N0MO),ktorý vypĺňa pravú maxilárnu dutinu, deštruuje nosovémušle, prednú a dolnú stenu maxily, invaduje mediálny okrajdolnej steny orbity, tvrdé podnebie a mäkké tkanivá líca. Prí-tomný je incipientný edém papily n. opticus.V 10/03 uskutočňujeme parciálnu maxilektómiu vpravo s rekonštrukciou defektu myokutánnym lalokom a modifiko-vanú blokovú krčnú disekciu vpravo – I.-III. sk. LU (histo-logicky bez nálezu metastáz). Pooperačne pacient absolvujeRAT – 60Gy. V 5/04 indikujeme PET vyšetrenie s nálezom2 pomerne vysoko viabilných ložísk v nosohltane v strede a paramediálne vpravo. CT nález je bez tumoróznych zmien.Probatórna biopsia z nosohltana je opakovane negatívna(granulačné tkanivo), ale kontrolné biopsie z klinicky nesus-pektnej sliznice laterálnej steny nosa vpravo sú pozitívne.PET neodhalila histologicky verifikovanú regionálnu MTS v II. sk. krčných lymfatických uzlín kontralaterálne vľavo –blokovú disekciu sme indikovali na základe USG nálezu.

Obr. č. 3: kazuistika 1 – recidíva tumoru laterálnej steny nosa vpravo (PET: koronálny, transaxiálny a sagitálny rez)

CHOR_HK_2-05_25-33 9/25/05 7:01 PM Page 28


Kazuistika 2 (obr. č. 5)54-ročný pacient s karcinómom hypopharyngu vľavo(T1N2MX) podstúpil v 11/03 operačnú liečbu (hemilaryn-gektómia s resekciou hypofaryngu vľavo a modifikovaná pos-terolaterálna radikálna disekcia typ I) s histologicky negatív-nymi okrajmi a nálezom regionálnych MTS v II. a III. sk. LUvľavo. Pooperačne bola realizovaná RAT, po ktorej bol pa-cient dekanylovaný. U pacienta – klinicky bez známok re-cidívy – indikujeme v 6/04 PET vyšetrenie s nálezom re-cidívy v oblasti hypofaryngu a krč. LU vľavo a systémovýchmetastáz (2 vysoko viabilné ložiská v pečeni, niekoľko kost-ných metastáz v chrbtici a pravej stehennej kosti, susp. MTSv oboch pľúcnych hiloch). Pacient je v starostlivosti onkoló-ga a podstúpil paliatívnu chemoterapiu.

Kazuistika 3 (obr. č. 6)44-ročný pacient so spinocelulárnym karcinómom okrajatela jazyka vpravo (T1NOMO, kl. št. I.) po neoadjuvantnejchemoterapii, podstúpil v 6/04 intraorálnu resekciu tumoru s bezpečnostným lemom a histologicky negatívnymi okraj-mi. V 8/04 indikujeme PET vyšetrenie za účelom posúdeniaeventuálnej lokregionálnej recidívy s nálezom „drobnéholožiska na pr. strane krku nízkej viability, v. s nenádorovej etiológie“. Napriek tomuto predpokladu pristupujeme k his-tologizácii popisovaného útvaru. Vzhľadom k peroperačné-mu nálezu metastázy vykonávame radikálnu modifikovanúkrčnú disekciu III vpravo – ostatné lymfatické uzliny sú beználezu metastázy.

Kazuistika 4 (obr. č. 7)56-ročný pacient s karcinómom hrtana (T2N1MO) podstúpilv 11/02 parciálnu resekciu hrtana. Histológia svedčí o perzis-tencii nádorových buniek v okrajových excíziách. Navrho-vaný revízny výkon pacient odmieta. V 11/02 až 1/03 ab-solvuje RAT (65Gy). Stenóza trachei a lokálna recidíva si v 7/03 vyžiadala revíznu totálnu infrahyoidnú LE a postero-laterálnu krčnú disekciu – radikálnu typ III. vpravo. Vľavo jenález na lymfatických uzlinách negatívny. U pacienta s nega-tívnym klinickým nálezom indikujeme v 3/04 PET vyšetre-nie s nálezom vysoko viabilných ložísk na ľavej strane krku –recidívu. CT vyšetrenie potvrdzuje neostro ohraničenú tu-moróznu masu v infrahyoidnej časti krku vľavo a niekoľkozväčšených LU na krku vľavo. V 4/04 je vykonaná revíznadisekcia krč.lymfatického systému vľavo a parciálna resekciahypopharyngu s rekonštrukciou pektorálnym myokutánnymlalokom. Pooperačne pacient absolvoval 4 cykly CHT. V 9/04 bola CT vyšetrením odhalená MTS v krčnej chrbtici.

Kazuistika 5 (obr. č. 8)56-ročná pacientka s adenoidnocystickým karcinómomnosohltana po primárnej chirurgickej liečbe, po RAT a CHTv r. 1999 s následnou progresiou a propagáciou tumoru do

Obr. č. 4: kazuistika 1 - st.p.parciálnej maxilektomii l.dx a rekonštrukcii myokutánnym lalokom bez nálezu recidívy(CT koronálna projekcia)

Obr. č. 5: kazuistika 2 – lokálna recidíva tumoru hy-popharyngu vľavo a ipsilaterálnach krčných metastáz a vzdialené metastázy v pečeni, driekovej chrbtici a pr. fe-mure (PET : projekčný obraz)

CHOR_HK_2-05_25-33 9/25/05 7:01 PM Page 29


sinus cavernosus vpravo bola fokálne ožiarená gamanožoms dobrou odpoveďou a zmiernením neuralgie n. V. V r. 2003dochádza k zhoršeniu neuralgie 2. vetvy n. V. MRI diag-

nostikujeme lokálnu recidívu tumoru s rozsiahlejšou infraba-zilárnou propagáciou a perineurálnym šírením. PET nálezsvedčí o ložisku hypermetabolizmu v oblasti epipharyngu

Obr. č. 6: kazuistika 3 – ipsilaterálna krčná metastáza primárneho tumoru tela jazyka vpravo – st.p.CHT a resekcii primárne-ho tumoru (PET: koronálny, transaxiálny a sagitálny rez)

Obr. č. 7: kazuistika 4 – lokálna recidíva karcinómu hrtana a viacpočetné metastázy do regionálnych LU (PET: projekčný obraz, koronálny, transaxiálny a sagitálny rez)

CHOR_HK_2-05_25-33 9/25/05 7:01 PM Page 30


vpravo bez nálezu regionálnych a vzdialených metastáz. V 12/03 realizujeme endoskopickú shaver resekciu tumoru –histologicky potvrdzujeme diagnózu adenoidnocystickéhokarcinómu.

Kazuistika 6 (obr. č. 9)33-ročný pacient bol opakovane hospitalizovaný na našej kli-nike. Prvý krát v 9/03 kedy okrem operácie PND pre chro-nickú rinosinusitídu vykonávame aj extirpáciu lymfatickýchuzlín na pravej strane krku pre lymfonodopatiu nejasnej etio-lógie a biopsiu z nosohltana vrámci pátrania po etiológiilymfonodopatie. Histologický záver vylúčil malignitu a svedčí pre akútnu až nekrotizujúcu lymfadenitídu.Serológie svedčia pre akútnu toxoplazmózu. Pre perzistenciukrčnej lymfonodopatie a podozrenie zo suspektnej malignityvykonávame v 4/04 opakovanú extirpáciu lymfatických uzlín za účelom histologického vyšetrenia – opätovne beználezu malignity. Pre recidívu uzlinového syndrómu – tuhýfixovaný paket lymfatických uzlín, v ktorom je zavzatá VJI –vykonávame v 11/04 krčnú disekciu v rozsahu II. - IV.skupina LU vrátane VJI – peroperačná biopsia je negatívna v zmysle malignity. Po kompletnom spracovaní parafínovýchbločkov z peroperačnej biopsie a doplnení imunohisto-chemických vyšetrení je patológom diagnóza opravená nametastázu lymfoepiteliálneho karcinómu. PET vyšetrenie z 12/2004 na pravej strane krku kde bola vy-konaná krčná disekcia nenachádza odchýlku. Zvýšené hro-madenie FDG je na ľavej strane krku a v nazofaryngeálnej

Obr. č. 9a: perzistencia tumoru epipharyngu vpravo (PET:koronárny a sagitálny rez a fúzia PET-CT)

Obr. č. 9b: kazuistika 6 – loco ignoto – nález primárneho tumoru nosohltana (PET: koronálny, transaxiálny a sagitálny rez)

CHOR_HK_2-05_25-33 9/25/05 7:01 PM Page 31


oblasti vpravo. Opakovaná biopsia z nosohltana diagnózulymfoepiteliálneho karcinómu potvrdila. Pacient je v liečbeonkológom.

Kazuistika 7 (obr. č. 10)48-ročný pacient bol 6/99 operovaný pre karcinóm hrtana(totálna laryngektomia). V 8/99 absolvoval chemoradiotera-piu. Od 10/01 podstúpil opakovane plastiky pre faryn-gokutánnu fistulu a stenózu hypofaryngu. V 11/04 sme reali-zovali PET vyšetrenie, ktoré vylúčilo lokálnu recidívu a odhalilo duplicitný malígny proces strednej tretiny pažerá-ka s MTS subdiafragmaticky. Histologicky bol verifikovanýnízko diferencovaný spinocelulárny karcinóm. Pacient pod-stúpil kúru paliatívnej chemoterapie.

Výsledky

Pozitívny PET nález konštatujeme u 9 (45%) pacientov.Lokálnu recidívu nádorového ochorenia sme diagnostikovaliu 7 (39%) pacientov. U 4 z nich sme histologicky verifiko-vali malignóm. U zvyšných 3 pacientov sme revízny onko-logický výkon neindikovali z dôvodu zlého celkového zdra-votného stavu (2 pacienti), resp. nálezu vzdialených metastáz(1 pacient).U jedného pacienta s primárnym karcinómom hypopharyngusme diagnostikovali lokálnu recidívu a vzdialené metastázy(kazuistika 2). U iného pacienta po komplexnej liečbe pre karcinóm hrtanasme pomocou PET diagnostikovali bezpríznakový duplicitný

tumor strednej tretiny pažeráka – nález na hlave a krku bolPET negatívny, t.j. bez recidívy (kazuistika 7). V tejto súvis-losti vyzdvihujeme význam PET ako celotelovej zobrazo-vacej techniky pri častej duplicite malignity.

PET upozornila na suspektnú krčnú lymfatickú uzlinu prinegatívnom USG náleze u pacienta s primárnym T1 tumo-rom laterálneho okraja jazyka (po chemoterapii a chirurgic-kej resekcii primárneho tumoru). Následná histologizáciapotvrdila diagnózu stanovenú pri PET, t. j. metastázuspinocelulárneho karcinómu. PET tak prispela k včasnej in-dikácii blokovej disekcie s priaznivým dopadom na prognózuochorenia (kazuistika 3).

Na druhej strane u pacienta s recidívou malignómu PND(malignizovaný invertovaný papilóm po operačnej liečbe a CHT) PET neodhalila USG zjavnú metastázu na krku kon-tralaterálne – túto sme histologicky verifikovali pri blokovejdisekcii (kazuistika 1). Tento nález len potvrdzuje odporú-čanie vždy kombinovať PET s inými zobrazovacími metóda-mi a klinickým vyšetrením.PET odhalila recidívu primárneho tumoru pri klinicky a CTnegatívnom náleze na PND. Suspekciu ale nesprávne lokali-zovala do oblasti nosohltana. Tento nedostatok rieši fúziaPET s CT, resp. MRI (kazuistika 1).

PET odhalila lokálnu recidívu, regionálne MTS a generalizá-ciu ochorenia pri klinicky stabilizovanom stave (kazuistika 2).

Obr. č. 10: kazuistika 7 – nález duplicitného nádoru pažeráka s regionálnami MTS pri negatívnom náleze na krku u pacien-ta po komplexnej liečbe pre karcinóm hrtana (PET: projekčný obraz, koronálny, transaxiálny a sagitálny rez)

CHOR_HK_2-05_25-33 9/25/05 7:01 PM Page 32


U pacientky, kde PET potvrdila perzistenciu adenoidnocys-tického karcinómu nosohltana PET neodhalila meningeómstacionárnej veľkosti pri báze ľavej pyramídy (kazuistika 5).To súvisí so zníženým metabolizmom benígneho tumoru a potvrdzuje význam PET pri predikcii biologického charak-teru známeho tumoru.

Naše skúsenosti s diagnostikou neznámeho origa pri histo-logicky verifikovaných krčných metastázach sú zatiaľ mini-málne (2 pacienti). Negatívny nález konštatujeme u pacien-tky s metastázami do krčných lymfatických uzlín pri nezná-mom origu (TXN3MX). PET sme tu indikovali 3 mesiace poukončení liečby (disekcia krčného lymfatického systému,CHT a RAT). Primárny tumor sme neodhalili. Výsledokmôže byť falošne negatívny, ale vzhľadom na dobrý klinickýstav pacientky sa prikláňame k remisii v mieste primárnehotumoru po komplexnej liečbe.

K diagnóze karcinómu nosohltana PET prispela u pacienta s neznámym origom u ktorého boli probatórne biopsie z no-sohltana negatívne. Potvrdila remisiu v oblasti po blokovejdisekcii ipsilaterálne a upozornila na suspektnú metastázu nakrku kontralaterálne (kazuistika 6).

Diskusia

PET patrí dnes už medzi štandardné diagnostické metódy v ORL onkológii. Je veľkým prínosom pri primárnom stagin-

gu a pri sledovaní pacienta v priebehu liečby a po liečbe. Od-haľuje včasné lokálne recidívy, recidívu regionálnychmetastáz, okultné uzlinové metastázy, vzdialené metastázy,neznáme origo v prípadoch kedy iné zobrazovacie metódy zlyhávajú. Ako celotelové vyšetrenie má význam pre diag-nostiku duplicitného onkologického ochorenia. Malá radi-ačná záťaž umožňuje jej opakované použitie. Najväčšiuvýťažnosť má v spojení s analýzou priebehu ochorenia, kli-nickým nálezom a inými zobrazovacími metódami. Veľkýmprínosom je fúzia PET a CT, resp. MRI obrazu s možnosťoupresnej topografickej diagnostiky. PET umožňuje rýchlejšiu,cielenú a presnejšiu diagnostiku u pacientov s onkologickýmochorením hlavy a krku. Veľkú budúcnosť má v primárnej diagnostike a staginguonkologického ochorenia hlavy a krku. Naše prvé skúsenosti s PET vyznievajú sľubne. V diagnostikevčasnej recidívy resp. perzistencie primárneho tumoru a metastáz považujeme PET za prelomovú funkčnú metódu s významným vplyvom na priebeh ochorenia a jeho prognózu. Pri hodnotení PET obrazu je nevyhnutné zosúladiť ho s iný-mi zobrazovacími metódami a klinickým priebehom ochore-nia. Falošne negatívne nálezy (v našom súbore nezachytenáregionálna metastáza) nabádajú k ostražitosti. Nazdávame sa,že významné uplatnenie nájde v predliečebnom staginguokultných regionálnych metastáz. Z tohto pohľadu je limitu-júcim faktorom cena vyšetrenia.

Literatúra

1. Acland, K.M., Healy,C., Calonje, E., O’Doherty,M., Nunan,T., Page,C., Hig-

gins,E., Russel-Jones,R. : Comparison of Positron Emission Tomography S-

canning and Sentinel Node Biopsy in the Detection of Micrometastases of

Primary Cutaneous Malignant Melanoma. Journal of Clinical Oncology, Vol

19, May 2001, p.2674-2678

2. Allal, A.S., Dulguerov, P., Allaoua, M., Haenggeli, Ch.A. : Standardized Up-

take Value of FDG in Predicting Outcome in Head and Neck Carcinomas

Treated by Radiotherapy With or Without Chemotherapy. Journal of Clinical

Oncology, Vol 20, March 2002, p.1398-1404

3. Bělohlávek,O., Jarušková,M., Šimonová,K., Kantorová,I.: Atlas pozitronové

emisní tomografie. Lacomed spol.s r.o., Druhé vydání: Praha 2004

4. Foehrenbach,H., Conessa, C., Maszelin, P., Kossowski,M., Poncet,G.:

Positron Emission Tomography in Head and Neck Oncology. Ann.Otolaryn-

gol. Chir. Cervicofac., Dec.2001, p. 365-372

5. Greven, K., Williams 3rd, D.W., Keyes, J.W., McGuirt, W.F., Watson Jr.,

N.E., Randall, M.E., Raben, M.Geisinger, K.R., Cappellari, J.O. : Positron

emission tomography of patients with head end neck carcinoma before and

after High dose irradiation. Cancer, 74, 1994, s.1355-1359

6. Praženica,P., Belohlávek,O., Navara,M. : Pozitrónová emisná tomografia:

zobrazovacia technika s možnosťou využitia v ORL oblasti. Choroby hlavy

a krku, 2-2003, s.8-14

7. Praženica, P., Belohlávek,O., Navara,M. : Prvé skúsenosti využitia pozi-

trónovej emisnej tomografie pre onkologickú diagnostiku v oblsati hlavy

a krku so zameraním na uzlinové metastázy. Choroby hlavy a krku, 2-2003,

s.15-24

8. Michael M.Maisey, Richard L.Wahl, Sally F.Barrington: ATLAS of Clinical

PET, Arnold - London, United Kingdom, 8-1999

MUDr. Katarína KalinováKlinika ORL a chirurgie hlavy a krku

Ústredná vojenská nemocnica Gen. Vesela, 034 01 Ružomberok

CHOR_HK_2-05_25-33 9/25/05 7:01 PM Page 33


Náhrada defektů v ORL oblasti in vitro připravenými implantáty z autologní chrupavky

Z. Kabelka1, F. Rypáček2, P. Lesný1

1/ Klinika ušní, nosní a krční UK 2 LF a FNM,Praha

2/ Ústav makromolekulární chemie AV ČR, Praha

Úvod

Při řadě operací v ORL oblasti se setkáváme s potřebounáhrady defektů chrupavky nosního septa nebo boltce. Au-tologní chrupavka pacienta je také často využívána pro tym-panoplastické operace, např. podložení bubínku nebo přirekonstrukcích ossikulárního systému středouší. Nej-častějším místem odběru chrupavky v otochirurgii je ušníboltec, v onkochirurgii a plastické chirurgii pak žebro. I když

můžeme z těchto míst získat poměrně značné množství chru-pavky, musíme poměrně náročně upravovat její tvar, kterýjen zřídka bývá ideální. Odběr chrupavky je prováděn z dru-hé incize, což je spojeno s možností další řady komplikací,mezi které počítáme bolestivost, nepříznivý kosmetický efektnebo infekci v místě odběru. Při odběru chrupavky ze žebramůže dojít k vzniku pneumothoraxu (1), případně i k poško-zení růstových center žebra, vzniku deformit a omezení de-chových funkcí (2).

Souhrn

Od roku 1990, kdy bylo Vacantim prokázáno, že ve vhodnémbiodegradovatelném nosiči může dojít k novotvobě chru-pavčité tkáně, se řada výzkumníků soustředila na možnost exvivo vytvoření chrupavky, která by byla prakticky použitelnáv humánní medicíně. Implantáty jsou složeny z vlastníchchondrocytů pacienta a z biomateriálu, který zajišťujeprostředí pro trojrozměrný růst. Nejčastěji používané bioma-teriály jsou dnes biodegradovatelné polymerní nosiče; v něk-terých případech je k zajištění trojrozměrné distribuce buněkvyužito jejich suspendování ve fibrinovém lepidle. Taktopřipravené implantáty jsou již rutinně využívány v ortopedii.Na rozdíl od ortopedických indikací jsou požadavky na vlast-nosti připravované chrupavky v ORL oblasti odlišné, protojsme v roce 2001 na ORL klinice UK, 2. LF a FN v Motolezahájili přípravu a in vitro testování implantátů, vzniklýchrůstem lidských chondrocytů v nosiči na bázi vláken z poly-laktidu.

Klíčová slova: tkáňové inženýrství, rekonstrukce chrupavek,růstové faktory, implantáty, chondrocyty, biomateriály, poly-laktidy

Summary

C. A. Vacanti et al. have proven for the first time in 1990 thatin the scaffold made of the mesh of nonvowen biodegradablepolymer fibers a formation of cartilaginous tissue can occur.Since that time, many researchers attempt to create practical-ly utilizable human cartilage ex vivo. Cartilaginous implantsare composed from the autologous patients' chondrocytesand from the three-dimensional scaffold. Most widely uti-lized scaffolds are created from the biodegradable polymers;in some cases, the three-dimensional structure is achieved bydispersing the cells in fibrin glue. These implants are rou-tinely utilized in orthopedics. The properties of cartilages inthe E.N.T. region are, however, different from the orthope-dics. Therefore we have started in 2001 the production and invitro testing of the human cartilaginous implants based onthe polylactide scaffolds at the Ear nose throat clinic of the2nd Medical Faculty of the Charles University.

Key words: tissue engineering, cartilage reconstruction,growth factors, implants, chondrocysts, biomaterials, poly-lyactids

CHOR_HK_2-05_34-39 9/25/05 7:02 PM Page 34

35Náhrada defektů v ORL oblasti in vitro připravenými implantáty z autologní chrupavky

Ačkoliv je v ušní, nosní a krční chirurgii implantace au-tologní chrupavky standardním postupem, může vzniknoutsituace, ve které je její použití znesnadněno. V praxi sesetkáváme například s pacienty, kteří musí podstoupit opako-vané rekonstrukční operace, doprovázené opakovanýmiodběry tkáně. Navíc v případě omezeného zdroje autologníchrupavky a její potřebě ve více oblastech, mají vždy před-nost kloubní chirurgové a rekonstrukce pohybového aparátu.Chrupavka je homogenní avaskulární tkáň, složená z chon-drocytů uložených v jimi produkované extracelulární matrix,která během života neustále regeneruje (obr. 1). Extracelu-lární matrix je tvořena zejména kolagenem typu II a proteo-glykanem aggrecanem; v menším množství jsou přítomny

další součásti, jako například kyselina hyaluronová (3). Pomechanické stránce se chrupavky hlavy a krku vyznačují zej-ména dlouhodobou stabilitou tvaru při mechanických defor-macích (4). Chrupavky v ORL oblasti nejsou mechanicky za-těžovány jako chrupavky kloubní; jejich funkce je zejménapodpůrná a stabilizující.Tkáň chrupavky má nízký regenerační potenciál, neboť ob-sahuje relativně velmi malé množství buněk (chondrocytů);defekty ve chrupavce se hojí převážně vazivovou jizvou (5).Chrupavka neobsahuje krevní cévy a veškeré živiny se k buň-kám dostávají perfůzí, což dále komplikuje její hojení. Nadruhou stranu je chrupavka svojí malou náročností na výživuznačně odolná vůči nekróze a proto je oblíbeným rekon-strukčním materiálem.Základem tkáňového inženýrství chrupavek je využití vhod-ných biomateriálů osídlených buď přímo autologními chon-drocyty pacienta nebo kmenovými buňkami, které se mohou

Obr. č. 1: Histologie chrupavky ušního boltce v barveníhematoxylinem – eosinem, na které jsou vidět chondrocyty a extracelulární matrix. Měřítko odpovídá 50 µm.

Obr. č. 4: Buněčná kultura lidských chondrocytů (9. den kul-tivace) na dně kultivační láhve. Měřítko odpovídá 100 µm.

Obr. č. 3: Standardní kultivační láhev pro pomnožení chon-drocytů in vitro (TPP).

Obr. č. 2: Ilustrační obrázek, popisující přípravu troj-rozměrného nosiče osídleného buňkami kombinací in vitropomnožených chondrocytů a vhodného biomateriálu.

CHOR_HK_2-05_34-39 9/25/05 7:02 PM Page 35

36 Z. Kabelka, F. Rypáček, P. Lesný

na chondrocyty diferencovat (obr. 2). Trojrozměrný nosič za-jišťuje vhodné prostorové uspořádání buněk, které napodobu-je jejich uspořádání ve tkáni. Osídlení nosiče je podmíněnozískáním dostatečného početu buněk jejich pomnožením invitro. Buňky rostoucí v nosiči produkují extracelulární mat-rix; ta postupně vyplňuje jejich okolí.Na ORL klinice UK, 2. LF a FN v Motole jsme zahájili prácena vytvoření chrupavčitých materiálů definovaného tvaru,vytvořených kultivací autologních chondrocytů ve vhodnémnosiči, který zajišťuje jejich trojrozměrné uspořádání.Souhrnem problematiky ukazujeme nejen na slibný směrvýzkumu, ale i na potřebu plánovitého budování labora-torního zázemí před aplikací připravených chrupavek u lidí.

Odběr a kultivace chondrocytů

Zdrojem autologních chondrocytů je nejčastěji biopsie nos-ního septa nebo boltce. Chrupavka je excidována (nebo uvol-něna z jehlové biopsie) a pod miroskopem mechanicky oddě-lena od perichondria. Po hrubém mechanickém rozmělněnína částečky o velikosti menší než 1 mm3 je odebraná chru-pavka inkubována v enzymech, které štěpí extracelulárnímatrix. Nejčastěji se jedná o bakteriální kolagenázy (napří-klad anaerobní bakterie clostridium difficile), případně o je-jich směsi s dalšími enzymy – DNAázou, pronázou nebohyaluronidázou (4).Po odstranění částečně rozpuštěných molekul extracelulárnímatrix získáme suspenzi buněk, kterou kultivujeme ve stan-dardních kultivačních lahvích (obr. 3); jako mnoho buněč-ných typů, i chondrocyty rostou in vitro pouze v monolayeru(dvourozměrná kultura, buňky jsou schopny růst pouze nadně kultivační misky pod hladinou média; obr. 4). Z jednohomilimetru čtverečního chrupavky je možné takto izolovat1.103 až 1.104 chondrocytů; jejich viabilita (životaschopnost)se pohybuje okolo 80-90%. Toto množství se může zdát ve-liké, ale stále se jedná o méně než 22% buněk, které byly v původní tkáni (6). Při proliferaci chondrocytů v kultivačnílahvi dojde ke znásobení jejich počtu stokrát až stotisíckrát(7).Pro zásobování kultivovaných chondrocytů živinami sevyužívají standardní kultivační média – označovaná jakoDMEM nebo Ham's F-12, obohacená o antibiotika a o 5 až10% fetálního telecího séra, které je nezbytnou součástívýživy buněk a zdrojem růstových faktorů. Pokud bychomplánovali použití vykultivované tkáně u pacientů výhodněpoužijeme místo fetálního telecího séra vlastní sérum pacien-ta (8).Při proliferací chondrocytů dochází postupně k jejich de-diferenciaci: buňky se tvarem mění na fibroblasty a namístokolagenu typu II (specifického pro chrupavku) začínají tvořitkolageny typů I a III (9). Tento proces je možné do jisté míryovlivnit růstovými faktory, které budou popsány dále. Dedi-

ferenciace probíhá nejvýrazněji u buněk v dvojrozměrné kul-tuře. Umístíme-li buňky v trojrozměrném prostoru (napříkladve vhodném nosiči) a dovolíme-li jim ukládat extracelulárnímatrix, dochází u nich dle řady autorů (10) k procesu redife-renciace (buňky zpětně získávají původní vlastnosti chondro-cytů). V praxi se ukazuje, jak můžeme potvrdit, že k získání dosta-tečného počtu buněk stačí minimálně invazivní jehlová biop-sie ušního boltce (11), pomocí které získáme vzorek tkáně o velikosti do 1 mm3. Tato technika odběru pacienta zatěžu-je jen minimálně a je bez obtíží opakovatelná. Volba enzymů,které použijeme ke štěpení extracelulární matrix je podmíně-na zejména možností schválení jejich použití u pacientů; vy-loučeny jsou enzymy bovinního původu, naopak vhodné jsouenzymy bakteriálního (kolagenázy) nebo rostlinného (pa-pain) původu. V našem případě jsme se rozhodli pro použitíbakteriální kolagenázy (12), od které jsme očekávali vysokýpodíl izolovaných buněk; osvědčila se bakteriální kolagenázaXII (Sigma).

Růstové faktory

Pro svůj růst a produkci molekul extracelulární matrixvyžadují chondrocyty v organizmu i v buněčné kultuře pří-tomnost kyseliny askorbové (vitamín C). Nedostatek vita-mínu C, který se u lidí projevuje jako kurděje, snižuje v chon-drocytech syntézu kolagenu a sulfataci proteoglykanů ex-tracelulární matrix (13). Jako všechny tkáně v organizmu i chrupavka obsahuje řaduregulačních mechanizmů, které zahrnují růstové faktory. Nej-více zkoumaným je TGF-� (Transforming Growth Factor be-ta): multifunkční protein, který reguluje v závislosti na časea koncentraci řadu vlastností sledovaných buněk, jako proli-feraci, diferenciaci a metabolismus extracelulární matrix. V trojrozměrné kultuře stimuluje přidání TGF-� anabolicképrocesy chrupavčité tkáně (produkci extracelulární matrix,růst chondrocytů, osteochondrogenní diferenciaci) (14).IGF (Insulin like Growth Factor) stimuluje proliferaci chon-drocytů in vitro i in vivo a zvyšuje syntézu pro chrupavkuspecifických molekul extracelulární matrix. IGF slouží jakosilný stimul pro proliferaci chondrocytů a ukládání molekulextracelulární matrix (15). FGF (Fibroblast Growth Factor)stimuluje v prostředí in vivo i in vitro (16) růst a dělení chon-drocytů.Rediferenciace buněk v kultuře na chondrocyty je pod-porována řadou prostaglandinů (17). Na diferenciacimezenchymálních kmenových buněk na chondrocyty působítaké kortikosteroidy (společně s růstovými faktory TGF-�a IGF); přítomnost fyziologické koncentrace kortikosteroidůvede ke zvýšení syntézy molekul extracelulární matrix a jevýhodná v počáteční fázi kultivace buněk (18, 19). Zmiňované růstové faktory mohou být přidávány do kulti-

CHOR_HK_2-05_34-39 9/25/05 7:02 PM Page 36


vačního média nebo mohou být inkorporovány do nosičebuněk. V kultuře buněk působí tyto růstové faktory do znač-né míry synergicky; jejich použití však naráží na řadu obtíží,mezi které patří jednak jejich vysoká cena, jednak skuteč-nost, že TGF-�, IGF ani FGF nebyly dosud schváleny pro kli-nické použití. V nejjednodušším případě je zatím postačujícíobohatit kultivační médium o kyselinu askorbovou, eventuel-ně o kortikosteroidy a spolehnout se na popisovanou redife-renciaci chondrocytů ve trojrozměrné kultuře.

Nosiče buněk

Jednou z nejdůležitějších podmínek pro zahájení rediferen-ciace chondrocytů pěstovaných v kultuře je dosažení rovno-měrného prostorového uspořádání buněk. Tohoto uspořádáníje dosaženo použitím trojrozměrných nosičů (scaffold) vhod-ného tvaru a vnitřní struktury. Nosiče buněk musí splňovatdvě základní podmínky:První a nejdůležitější vlastností je vysoká porozita a vysokýpoměr mezi povrchem a objemem nosiče. Použitý nosič musímít komunikující póry dostatečně velké, aby na jehovnitřních površích mohly růst chondrocyty ve vhodnévzdálenosti od sebe. Vzhledem k tomu, že výživa chondro-cytů v nosiči bude zajištěna pouze difúzí (živin, kyslíku a pod.), musí nosič obsahovat co nejméně součástí, které bybránily difúzi.Ačkoliv mechanické nároky na chrupavky v ORL oblasti jsou nižší než například v ortopedii, musí nosič poskytovatbuňkám strukturální oporu adekvátní pro plánované cílovémísto (miskovitý ušní bubínek, rovné nosní septum, tvarověsložitý podklad boltce, podpora měkkých tkání při ztrátěkostěného podkladu a pod.). Pro přípravu chrupavek je využívána řada nosičů, které jemožné rozdělit do tří hlavních skupin. Do první skupiny patříhomogenní gely na bázi kolagenu, kyseliny hyaluronové, fib-rinu a jejich kombinací – jsou dostatečně řídké, aby dovolilydifúzi živin, a dostatečně pevné, aby poskytly oporu pro růstbuněk. Jejich nevýhodou však jsou velmi nevýhodné me-chanické parametry, které znemožňují jejich použití bez opo-ry. Nejčastěji využívaným materiálem z této skupiny je běžnéfibrinové lepidlo (například Tissucol®), ve kterém jsou buňkysuspendovány a tato suspenze je vpravena do kloubního de-fektu (v ortopedii) nebo mezi sliznice nosního septa (v ORL).Druhou skupinu tvoří materiály na bázi polyesterových(polylaktidových a polyglykolidových) resorbovatelnýchvláken. Výhodou těchto materiálů je jejich mechanická sta-bilita, vysoká biokompatibilita a snadná difúze živin;nevýhodou je relativně velká porozita, která umožňuje in vit-ro difúzi molekul extracelulární matrix z okolí buněk do mé-dia a tím snižuje jejich koncentraci v okolí buněk. Po im-plantaci těchto biomateriálů dochází k jejich resorpci a pos-

tupnému nahrazování molekulami extracelulární matrix.Konečně skupina třetí je zastoupena poměrně heterogennískupinou hydrogelů, mezi které patří například i implantátyvytvářené na nosičích z chitosanu, nebiodegradovatelnýchmateriálů apod. O materiálech z této skupiny se předpokládá,že mohou kompenzovat některé nevýhody biomateriálů z předchozích dvou skupin; v současnosti je však jejich výz-nam nevelký. Implantáty, které jsou určeny k využití v ORL oblasti musívykazovat dostatečnou mechanickou stabilitu; proto se k je-jich konstrukci uvažují často materiály ze druhé skupiny, nej-častěji na bázi polylaktidů.

Chrupavčité implantáty vytvořené in vitro

V roce 1990 bylo poprvé experimentem prokázáno (20), že v nosiči vytvořeném ze sítě resorbovatelných polymerovýchvláken může dojít k novotvorbě chrupavčité tkáně. Jako poly-merový nosič použili rozpletená vlákna resorbovatelnéhomateriálu pro šití chirurgických ran (Vicryl 0-0). Částečněrozpletené svazky vláken byly naočkovány suspenzí chon-drocytů a implantovány do podkoží athymickým myším. His-tologické zpracování ukázalo od prvního do 24. týdne pos-tupnou resorpci vláken a jejich nahrazení nově vytvořenouhyalinní chrupavkou s postupnou tvorbou lakun a postupnýmpoklesem vaskularizace – tedy změny, které nastávají v nověvytvářené chrupavce během vývoje jedince. Řada experimentálních prací které následovaly prokázala, žev resorbovatelném implantátu osídleném chondrocyty sevytváří struktura po makroskopické stránce, histologicky i dle obsahu molekul extracelulární matrix vysoce podobnávyzrávající hyalinní chrupavce (21-23).V roce 1997, byla publikována práce dokládající možnost invitro vytvoření chrupavky tvaru lidského ucha v podstatěstejným postupem (24). V souvislosti s tím byl v Berlíněučiněn první pokus o implantaci in vitro připraveného boltcepacientovi; po 3 týdnech však došlo k částečné resorpci chru-pavky a kosmetický efekt nebyl příznivý (4). Na druhou stra-nu v ortopedii, kdy je otázka tvaru dána rozsahem kloubníhodefektu, je implantace autologních chondrocytů na nosiči z hyaluronové kyseliny (25) nebo jako suspenze buněk ve fib-rinovém lepidle (26) součástí standardních operačních proce-dur.Na základě popsaných výsledků jsme na našem pracovišti za-hájili přípravu a in vitro testování implantátů, vzniklých růs-tem autologních chondrocytů pacienta v nosiči na bázivláken z polylaktidu. Jako první cíl jsme zvolili vytvoření invitro náhrady ušního bubínku implantátem miskovitého tvaru(obr. 5a), připraveného růstem lidských chondrocytů v nosičivzniklém slisováním vaty z polylaktidových vláken dopožadovaného tvaru a úpravou jejich povrchů tak, aby bylyspojité v místě křížení dvou vláken (obr. 5b).

CHOR_HK_2-05_34-39 9/25/05 7:02 PM Page 37

38 Z. Kabelka, F. Rypáček, P. Lesný

Problémy k vyřešení

Nejzávažnějším problémem in vitro vytvářených chru-pavčitých náhrad jsou jejich mechanické vlastnosti, které ne-dosahují vlastností živé chrupavky. Probíhá řada experimen-tů, ve kterých se zkouší ovlivňovat kvalitu extracelulárnímatrix a tím i mechanické vlastnosti implantátů pomocíkombinací růstových faktorů, mechanické (27) nebo elektro-magnetické (28) stimulace a podobně.Nejčastější komplikací experimentálního použití autologníhochrupavčitého transplantátu je jeho resorpce, za kterou jepravděpodobně odpovědný sterilní zánět v místě implantace.

Pro ochranu implantátu před zánětem v místě implantace sezvažuje například enkapsulace transplantátu v biokompati-bilní membráně (29). Pro využití u pacientů musí být všechny součásti implantátu(buňky i nosič) připraveny v laboratorních podmínkách„čistého pracoviště“, které odpovídají standardům GMP(Good Manufacturing Practice) zavedeným v Evropské unii.Praktické využití autologních chrupavčitých transplantátů jedo značné míry limitováno právě vysokou pořizovací a provozní cenou těchto tzv. „čistých“ pracovišť, která se po-hybuje v miliónech korun.

Závěr

Náhrada či podpora tkání v ORL oblasti u plánovanýchvýkonů může být v relativně blízké budoucnosti prováděnapomocí velmi dobře akceptovaných transplantátů na bázinosiče obsahujícího autologní chondrocyty. Výhody před-pokládáme 1) především tam, kde vhodný tvar náhrady tkáněa velikost podložení jsou jen obtížně dosažitelné, 2) tam, kdemenší, definovatelná tloušťka štěpu usnadní hojení a nebudena překážku případné revizi (například u pacientů s velkýmrizikem recidivy zánětu). Lze předpokládat, že vlastnostichrupavčitého štěpu bude možné do značné míry ovlivňovatvolbou podpůrného nosiče a podle předpokládaného typuoperace vytvořit i tvarově vyhovující kombinaci chrupavekrůzného chování.

Obr. č. 5: A. Polylaktidový nosič tvaru kotouče o průměru 12a tloušťce 1,5 milimetru, složený z vláken o průměru 60 µm.Měřítko odpovídá 2 mm. B. Detail křížení vláken, která jsou můstky propojena tak,aby byl povrch celého nosiče spojitý. Měřítko odpovídá 1 µm.

Literatura

1. Ohara, K., Nakamura, K., Ohta, E.: Chest wall deformities and thoracic

scoliosis after costal cartilage graft harvesting, Plast Reconstr Surg, 1997,

99, č. 4, s. 1030-1036.

2. Thomson, H. G., Kim, T. Y., Ein, S. H.: Residual problems in chest donor

sites after microtia reconstruction: a long-term study, Plast Reconstr Surg,

1995, 95, č. 6, s. 961-968.

3. Goessler, U. R., Hormann, K., Riedel, F.: Tissue engineering with chon-

drocytes and function of the extracellular matrix (Review), Int J Mol Med,

2004, 13, č. 4, s. 505-513.

4. Bucheler, M., Haisch, A.: Tissue engineering in otorhinolaryngology, DNA

Cell Biol, 2003, 22, č. 9, s. 549-564.

5. Silver, F. H., Glasgold, A. I.: Cartilage wound healing. An overview, Oto-

laryngol Clin North Am, 1995, 28, č. 5, s. 847-864.

6. Jakob, M., Demarteau, O., Schafer, D., Stumm, M., Heberer, M., Martin,

I.: Enzymatic digestion of adult human articular cartilage yields a small

fraction of the total available cells, Connect Tissue Res, 2003, 44, č. 3-4, s.

173-180.

7. Sittinger, M., Braunling, J., Kastenbauer, E., Hammer, C., Burmester, G.,

Bujia, J.: [Proliferative potential of nasal septum chondrocytes for in vitro

culture of cartilage transplants], Laryngorhinootologie, 1997, 76, č. 2, s.

96-100.

8. Badrul, A. H., Aminuddin, B. S., Sharaf, I., Samsudin, O. C., Munirah, S.,

Ruszymah, B. H.: The effects of autologous human serum on the growth of

tissue engineered human articular cartilage, Med J Malaysia, 2004, 59

Suppl B, č. s. 11-12.

9. Lefebvre, V., Peeters-Joris, C., Vaes, G.: Production of collagens, collage-

nase and collagenase inhibitor during the dedifferentiation of articular

chondrocytes by serial subcultures, Biochim Biophys Acta, 1990, 1051, č.

3, s. 266-275.

10. Martin, I., Vunjak-Novakovic, G., Yang, J., Langer, R., Freed, L. E.: Mam-

malian chondrocytes expanded in the presence of fibroblast growth factor

2 maintain the ability to differentiate and regenerate three-dimensional car-

tilaginous tissue, Exp Cell Res, 1999, 253, č. 2, s. 681-688.

11. Megerian, C. A., Weitzner, B. D., Dore, B., Bonassar, L. J.: Minimally

invasive technique of auricular cartilage harvest for tissue engineering,

Tissue Eng, 2000, 6, č. 1, s. 69-74.

12. Bos, P. K., DeGroot, J., Budde, M., Verhaar, J. A., van Osch, G. J.: Specif-

ic enzymatic treatment of bovine and human articular cartilage: implica-

tions for integrative cartilage repair, Arthritis Rheum, 2002, 46, č. 4, s. 976-

985.

13. Freyria, A. M., Ronziere, M. C., Roche, S., Rousseau, C. F., Herbage, D.:

Regulation of growth, protein synthesis, and maturation of fetal bovine epi-

physeal chondrocytes grown in high-density culture in the presence of

ascorbic acid, retinoic acid, and dihydrocytochalasin B, J Cell Biochem,

1999, 76, č. 1, s. 84-98.

14. Grimaud, E., Heymann, D., Redini, F.: Recent advances in TGF-beta ef-

CHOR_HK_2-05_34-39 9/25/05 7:02 PM Page 38


fects on chondrocyte metabolism. Potential therapeutic roles of TGF-beta

in cartilage disorders, Cytokine Growth Factor Rev, 2002, 13, č. 3, s. 241-

257.

15. Maor, G., Silbermann, M., von der Mark, K., Heingard, D., Laron, Z.: In-

sulin enhances the growth of cartilage in organ and tissue cultures of mouse

neonatal mandibular condyle, Calcif Tissue Int, 1993, 52, č. 4, s. 291-299.

16. Cuevas, P., Burgos, J., Baird, A.: Basic fibroblast growth factor (FGF) pro-

motes cartilage repair in vivo, Biochem Biophys Res Commun, 1988,156,

č. 2, s. 611-618

17. Jakob, M., Demarteau, O., Suetterlin, R., Heberer, M., Martin, I.: Chon-

drogenesis of expanded adult human articular chondrocytes is enhanced by

specific prostaglandins, Rheumatology (Oxford), 2004, 43, č. 7, s. 852-857.

18. Wang, J., Elewaut, D., Hoffman, I., Veys, E. M., Verbruggen, G.: Physio-

logical levels of hydrocortisone maintain an optimal chondrocyte extracel-

lular matrix metabolism, Ann Rheum Dis, 2004, 63, č. 1, s. 61-66.

19. Kato, Y., Gospodarowicz, D.: Stimulation by glucocorticoid of the synthe-

sis of cartilage-matrix proteoglycans produced by rabbit costal chondro-

cytes in vitro, J Biol Chem, 1985, 260, č. 4, s. 2364-2373.

20. Vacanti, C. A., Langer, R., Schloo, B., Vacanti, J. P.: Synthetic polymers

seeded with chondrocytes provide a template for new cartilage formation,

Plast Reconstr Surg, 1991, 88, č. 5, s. 753-759.

21. Britt, J. C., Park, S. S.: Autogenous tissue-engineered cartilage: evaluation

as an implant material, Arch Otolaryngol Head Neck Surg, 1998,124, č. 6,

s. 671-677

22. Park, S. S., Ward, M. J.: Tissue-engineered cartilage for implantation and

grafting, Facial Plast Surg, 1995, 11, č. 4, s. 278-283.

23. Puelacher, W. C., Mooney, D., Langer, R., Upton, J., Vacanti, J. P., Vacan-

ti, C. A.: Design of nasoseptal cartilage replacements synthesized from

biodegradable polymers and chondrocytes, Biomaterials, 1994, 15, č. 10, s.

774-778.

24. Cao, Y., Vacanti, J. P., Paige, K. T., Upton, J., Vacanti, C. A.: Transplanta-

tion of chondrocytes utilizing a polymer-cell construct to produce tissue-

engineered cartilage in the shape of a human ear, Plast Reconstr Surg, 1997,

100, č. 2, s. 297-302; discussion 303-294.

25. Pavesio, A., Abatangelo, G., Borrione, A., Brocchetta, D., Hollander, A. P.,

Kon, E., Torasso, F., Zanasi, S., Marcacci, M.: Hyaluronan-based scaffolds

(Hyalograft C) in the treatment of knee cartilage defects: preliminary clin-

ical findings, Novartis Found Symp, 2003, 249, č. s. 203-217; discussion

229-233, 234-208, 239-241.

26. Visna, P., Pasa, L., Cizmar, I., Hart, R., Hoch, J.: Treatment of deep carti-

lage defects of the knee using autologous chondrograft transplantation and

by abrasive techniques--a randomized controlled study, Acta Chir Belg,

2004, 104, č. 6, s. 709-714.

27. Hunter, C. J., Mouw, J. K., Levenston, M. E.: Dynamic compression of

chondrocyte-seeded fibrin gels: effects on matrix accumulation and me-

chanical stiffness, Osteoarthritis Cartilage, 2004, 12, č. 2, s. 117-130.

28. Ciombor, D. M., Lester, G., Aaron, R. K., Neame, P., Caterson, B.: Low

frequency EMF regulates chondrocyte differentiation and expression of

matrix proteins, J Orthop Res, 2002, 20, č. 1, s. 40-50.

29. Taguchi, T., Xu, L., Kobayashi, H., Taniguchi, A., Kataoka, K., Tanaka, J.:

Encapsulation of chondrocytes in injectable alkali-treated collagen gels

prepared using poly(ethylene glycol)-based 4-armed star polymer, Bioma-

terials, 2005, 26, č. 11, s. 1247-1252.

Doc. MUDr. Zdeněk KabelkaFakultní nemocnice v Motole

ORL klinika UK 2. LFV úvalu 84

150 06 Praha 5 – Motol

CHOR_HK_2-05_34-39 9/25/05 7:02 PM Page 39


Artroskopie temporomandibulárního kloubu při terapii chronickéhoomezení otevírání (chronic closed lock)

V. Machoň

Klinika ústní, čelistní a obličejové chirurgie FNBrno-Bohunice, Česká republika

Arthroscopy of the temporomandibular joint in the therapy of chronic closed lock

Úvod

Artroskopie temporomandibulárního kloubu je standardnídiagnosticko terapeutickou metodou k léčbě intrakap-sulárních poruch čelistního kloubu (TMK). Jako první pop-sal artroskopii TMK Ohnishi v roce 1975. K provedeníartroskopické laváže se užívá linie laterální kantus – tragus,kdy se trokarem proniká transkutánně zhruba 2mm pod tutolinii a 10mm před tragem intraartikulárně, po proniknutí dohorní kloubní štěrbiny, se zavádí artroskop o průměru 2,2mmdo hloubky asi 25-30mm. Postupným přesouváním artro-skopu je možné přehlédnout diskotemporální krajinu (buďpřímým pohledem do artroskopu, nebo častěji na monitoru,kam je obraz přenášen). Navíc se během vizualizace kloub-ního prostoru provádí výplach – minimálně 150ml isotonic-kého roztoku. Ve vzdálenosti 15mm před tragem je nutné in-sertovat silnou jehlu, kterou irigační roztok vytéká. Kromělaváže je možné pomocí artroskopu provést i operační zákrok(plikace disku, rozrušení adhezí, kauterizace retrodiskálnítkáně atd.).

Chronické omezení otevírání intrakapsulárního původu(chronic closed lock) je označení pro řadu onemocnění, kterájsou charakterizována omezeným otevíráním úst a bolesti-vostí v oblasti temporomandibulárního kloubu. Do této sku-piny onemocnění patří jak změna polohy a tvaru disku v klidové poloze (dislokace disku, perforace), tak stavy, kdypoloha disku může mít normální tvar i polohu v klidovépoloze (adheze v důsledku sacího efektu).

Materiál a metody

Hodnotili jsme 20 pacientů, kteří byli ošetřeni v období 12měsíců v letech 2003 a 2004 na Klinice ústní, čelistní a obli-čejové chirurgie FN Brno pro chronické omezené otevírání(chronic closed lock). Jednalo se o pacienty, u kterých bylootevírání úst pod hranici 30mm, trvající minimálně 3 měsíce,provázené vždy bolestí, přičemž klinické vyšetření, event.magnetická rezonance potvrzovaly diagnózu intrakapsulárníporuchy. Soubor tvořili 3 muži a 17 žen, věkový průměr činil24,69 let. Anamnesticky se jednalo ve všech případech

Souhrn

Autor se zabývá intrakapsulární terapií temporoman-dibulárního kloubu (TMK) při chronickém omezení otevírá-ní. Hodnotí 20 pacientů, kteří podstoupili visuálně artro-skopickou laváž, a to z hlediska rozmezí otevírání a mírybolesti. Hodnocení probíhalo 2 týdny, 3 a 6 měsíců po prove-dené artroskopické laváži. Celkově bylo zlepšení stavu(otevírání nad 30mm v interincizální vzdálenosti, bolest žád-ná nebo jen minimální) 6 měsíců po operaci zaznamenáno u 70% pacientů.

Klíčová slova: temporomandibulární kloub, artroskopie

Summary

The author is concerned with an intracapsular therapy of thetemporomandibular joint (TMJ) at chronic closed lock.Twenty patients who underwent the visual arthroscopiclavage were evaluated from the point of view of mouth ope-ning extent and pain severity. The evaluation was carried outat least two weeks, and then three and six months after per-forming the arthroscopic lavage. Six months after the lavagegeneral improvement of the state was recorded in 70% of pa-tients (mouth opening more than 30mm in the inter-incisaldistance, either no or minimum pain).

Key words: temporomandibular joint, arthroscopy

CHOR_HK_2-05_40-44 9/25/05 7:03 PM Page 40

41Artroskopie temporomandibulárního kloubu při terapii chronického omezení otevírání (chronic closed lock)

o zdravé jedince. Všichni pacienti podstoupili nejdříve kon-zervativní terapii (fyzioterapie, nákusná dlaha) v délce trvání3-6 měsíců. V případě neúspěchu konzervativní terapienásledovala vizuálně artroskopická laváž temporomandibu-lárního kloubu. Operace byly prováděny v celkové anestezii(v oblasti n.auriculotemporalis), pod krátkodobou anti-biotickou clonou (užito penicilinových antibiotik – Amoclen, v případě alergie na penicilinová antibiotika byl podánlinkomycin – Neloren). Vizuálně artroskopická laváž bylaprovedena artroskopem firmy Olympus. Po výplachu si pa-cient nasadil okluzní nákusnou dlahu (okluzní splint), kterýužíval po dobu prvních 3 dnů nepřetržitě, společně s šetřícímrežimem (omezené otevírání, mixovaná strava). Od 3. poope-račního dne začal pacient pozvolna rehabilitovat otevírání,okluzní splint užíval pouze na noc, a to po dobu 6 měsíců.

U všech pacientů jsme hodnotili rozmezí otevírání (interin-cizální vzdálenost v milimetrech) a dále jsme zaznamenávalisubjektivní hodnocení bolesti ve stupnici 0-5 (0 – bez bolesti,1 – minimální, 2 – mírná, 3 – střední, 4 – výrazná, 5 – nes-nesitelná). Hodnocení bylo prováděno před výkonem, 2 týd-ny po výkonu a dále 3 měsíce a 6 měsíců po výkonu. Jakozlepšení stavu jsme hodnotili stav, kdy pacient neudávalbolest žádnou, nebo jen minimální (hodnota 0-1) a součastněotevírání bylo v interincizální linii nad hranicí 30mm.

Výsledky

Zlepšení stavu po vizuálně artroskopické laváži bylo zazna-menáno při kontrole 6 měsíců po zákroku celkem u 14 pa-cientů (70%). U 6 pacientů byl výsledek hodnocen jako bezefektu (30%). Při kontrole 2 týdny po operaci bylo zlepšenístavu (otevírání nad 30mm, bolest v hodnotě 0-1) u 15 pa-cientů (75%). U 5 pacientů byl výsledek laváže bez efektu(25%). 3 měsíce po artroskopické laváži bylo z celkovéhopočtu 20 pacientů zlepšení zaznamenáno u 14 pacientů(70%). Z 15 pacientů, u kterých bylo 2 týdny po laváži zna-telné zlepšení, nastala v 1 případě recidiva potíží. Při kontro-le 6 měsíců po provedení vizuálně artroskopické laváže jižnedošlo k žádné změně. 14 pacientů bylo bez potíží, u 6 pa-cientů byla přítomna bolest a omezené otevírání. U pacientů,kde nenastalo zlepšení, byla ve třech případech provedena in-vazivní chirurgií plikace disku, u zbylých tří pacientů je ope-race naplánována.

Hodnocení rozmezí otevírání (graf 1):

před VAL . . . . . . . . . . . . . . . . . průměrná hodnota: 25,1mm2 týdny po zákroku . . . . . . . . . . průměrná hodnota: 28,3mm3 měsíce po zákroku . . . . . . . . . průměrná hodnota: 32,3mm6 měsíců po zákroku. . . . . . . . . průměrná hodnota: 34,2mm

2 týdny po zákroku: . . . . . . . . . 60% pacientů vykazujezlepšení otevírání (nad hranici 30 mm)

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40% bez efektu3 měsíce po zákroku . . . . . . . . . 70% pacientů vykazuje

zlepšení otevírání, 25% bez zlepšení

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5% recidiva stavu6 měsíců po zákroku. . . . . . . . . stav shodný s kontrolou

3 měsíce po operaci

Hodnocení bolesti (0-5) (graf 2):

před VAL . . . . . . . . . . . . . . . . . průměrná hodnota: 3,32 týdny po zákroku . . . . . . . . . . průměrná hodnota: 1,383 měsíce po zákroku . . . . . . . . . průměrná hodnota: 1,576 měsíců po zákroku. . . . . . . . . průměrná hodnota: 0,8

2 týdny po zákroku: . . . . . . . . . 80% zlepšení (bolest pouzev rozmezí 0-1), 20% bez zlepšení

3 měsíce po zákroku . . . . . . . . . 75% zlepšení stavu, 20% bez zlepšení, 5% recidivu stavu

6 měsíců po zákroku. . . . . . . . . stav je shodný s kontrolou 3 měsíce po operaci

Artroskopický nález:

Degenerativní změny . . . . . . . . 2 (10%)Přítomnost zánětu (synovitis, hyperemie). . . . . . . . 9 (45%)Fibrilace . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14 (70%)Adheze . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 (20%)

Graf č. 1: Hodnocení rozmezí otevírání (v mm)

CHOR_HK_2-05_40-44 9/25/05 7:03 PM Page 41

42 V. Machoň

Dislokace disku. . . . . . . . . . . . . 11 (55%)

U pacientů, kde byl zákrok bez efektu (6 pacientů), se vevšech případech jednalo o anteriorní dislokaci disku (u 3 pa-cientů dislokace disku, u 3 pacientů dislokace disku společněs přítomností adhezí).

Komplikace při výkonu:

1 pacient . . . . . . . . . . . . . . . . . . přechodná paréza n. VII(upravena spontánně bez nutné léčby do několika dní pooperaci)

Diskuse

Vizuálně artroskopická laváž je indikována (13):– u pacientů se signifikantní bolestí nebo dysfunkcí kloubu

vedoucí ke snížení kvality života– při neúspěšné konzervativní terapii– jako varianta před zvažovanou otevřenou chirurgií (open

surgery)– pokud je příčina potíží intraartikulární (nemá význam

provádět u extrakapsulárních onemocnění)

Účinnost laváže souvisí:1) se snížením restrikce disku a kloubního pouzdra. Samotná

expanze roztokem může působit terapeuticky – roztaženíkapsuly přerušuje adheze, což zlepšuje funkci a důsled-kem je ústup potíží (1, 10, 26, 27).

2) s vyplavením mikroskopických částí z poškozených arti-kulárních povrchů (1).

3) s výplachem kloubních enzymů a prostaglandinů, čímž sestimuluje normální lubrikační složka synoviální mem-brány. U temporomandibulárních kloubů s dislokovanýmdiskem je prokázán vyšší stupeň synoviální hypervasku-larity, což je asociováno se zánětlivými změnami. Zánět je

charakterizován přítomností prostaglandinu PGE2, leu-kotrienu B4 v synoviální tekutině, tedy mediátorů bolesti.Při laváži dochází k odplavení těchto produktů zánětu,čímž se snižuje intraartikulární bolest. Snížení bolestiumožňuje důslednou rehabilitaci otevírání. Retrodiskálnítkáň má při dislokaci disku kapacitu k remodelaci, takžepři důkladné rehabilitaci umožňuje obnovení normálnífunkce kloubu (1, 2, 6, 21, 22, 23).

4) s eliminací negativního tlaku v kloubu. Změny synoviálnítekutiny jsou možné příčiny, které mohou tvořit prostředípro sací efekt disku ke kloubní jamce, což vede ke sníženíklouzavého pohybu a ve svém důsledku k omezeníotevírání. Působením laváže je intraartikulární negativní t-lak eliminován, čímž je sací efekt disku ke kloubní jamceomezen. (Jen v malé míře však dochází při laváži k re-pozici dislokovaného disku). (1, 2, 5, 14, 22, 23, 26).

Úspěšnost artroskopické laváže se pohybuje mezi 70-95%(6). Úspěšnost v práci autora je 70%, tedy o něco nižší nežvýsledky dalších autorů: Dimitroulis (3) – 84%, Friedrich (6)– 82%, Murakami (20) – 91%.

Nižší úspěšnost autora je možné vysvětlit z několika hledisek(4, 20, 21, 23):1) Soubor zahrnuje pouze chronické stavy trvající minimálně

3 měsíce. U chronických stavů je nutné počítat s častějšípřítomností osteoartrotických změn. U pacientů s intraar-tikulárními poruchami jsou osteoartrotické změny zazna-menány asi ve 42-72%. Pro srovnání u pacientů s normál-ní pozicí disku jsou osteoartrotické změny přítomny u 20-30%. U chronických stavů dochází taktéž méně často k re-pozici dislokovaného disku.

2) Věk pacienta. Nižší úspěšnost je zřetelná u starších pa-cientů, zejména nad 40 let. Je to dáno omezenější schop-ností adaptability disku a posteriorních vazů, zhoršenýmhojivým procesem. V souboru autora byl průměrný věkpacientů s neúspěšnou terapií 33 let oproti průměrnémuvěku 22,28 u pacientů se zlepšením.

3) Zkušenosti operatéra.

Výsledky artroskopické laváže se také liší v účinnosti naomezení bolesti a zvýšení rozsahu otevírání. Větší efekt jeprokázán na omezení bolesti (3, 12): u autora zlepšení u 75%pacientů, oproti 70 % pacientů se zlepšeným rozmezímotevírání. Je to dáno pochopitelně větší účinností laváže naodplavení zánětlivých mediátorů, mediátorů bolesti. Zlepšeníotevírání je více vázáno na snížení adhezí, fibrilací, zatímcok repozici dislokovaného disku dochází méně často. Zvýšenírozmezí otevírání souvisí pochopitelně i se snížením intraar-tikulárních zánětlivých procesů (bolest, která provází zánět v kloubu, je provázena reflexivním spasmem svalstva, a tedyomezením otevírání). Velmi důležitá je i pooperační péče

Graf č. 2: Hodnocení bolesti (0-5)

CHOR_HK_2-05_40-44 9/25/05 7:03 PM Page 42

43Artroskopie temporomandibulárního kloubu při terapii chronického omezení otevírání (chronic closed lock)

(mobilita, okluzní splint) (1, 2, 5, 9, 14, 22, 23, 26). V práciautora byla u všech 6 neúspěšných laváží diagnóza anteriornídislokace disku bez repozice (54% z pacientů s diagnózoudislokace disku bez repozice).Artroskopický nález koreluje s výsledky ostatních autorů, ne-jčastějšími nálezy jsou u chronického omezení otevírání fib-rilace (70%), dále dislokovaný disk (55%), zánětlivé změny(45%). Oproti jiným autorům byly v práci autora překvapivěmálo zastoupeny degenerativní změny (10%) (3, 19). Vesrovnání s ostatními léčebnými metodami je u terapie chro-nického omezení otevírání artroskopická laváž úspěšnější nežartrocentéza a konzervativní terapie (3, 6, 17, 19, 20). Vý-sledky mezi artroskopií a chirurgickou terapií jsou pak srov-natelné (11). Ovšem na druhé straně nelze výsledky lavážejednoznačně přeceňovat. Sato (24) uvádí, že u 68% pacientůs dislokací disku dojde do 18 měsíců ke spontánní úpravě.Nespornou výhodou artroskopie je jednoduché provedení,minimální jizva (v průměru 2-3mm), možnost vizualizace kloubního prostoru. Oproti otevřené chirurgii je kromě jizvya minimální invazivity nesporná výhoda v menším riziku po-ranění n.facialis. Oproti artrocentéze pak spočívá výhoda

v možném přehlédnutí kloubních struktur, v úspěšnější repo-zici dislokovaného disku (díky relaxaci v celkové anestezii).Naopak nevýhodou oproti artrocentéze je právě užití celkovéanestezie (a s tím související větší zatížení pacienta), větší fi-nanční náročnost výkonu, přítomnost, byť minimální, jizvy(8, 17, 22, 23, 26). Rizikem při artroskopické laváži může býtinfekce, poranění zevního a středního ucha, poškození disku,perforace do střední jámy lební, krvácení, trvalé poškozenín.facialis (7, 10, 19, 25).

Závěr

Vizuálně artroskopická laváž je efektivní metodou při léčběchronického omezení otevírání (chronic closed lock). Jejíúspěšnost je vyšší než u konzervativní terapie a artrocentézya její výsledky jsou srovnatelné s otevřenou chirurgií. Jednáse o standardní metodu při neúspěchu konzervativní terapie.Větší efekt laváže spočívá v omezení bolesti, otevírání úst jenejvíce ovlivněno rozrušením intraartikulárních adhezí, eli-minací sacího efektu disku. Účinnost laváže na repozici dis-lokovaného disku je však malý.

Literatura

1. Barkin S., Weinberg S.: Internal Derangements of the Temporomandibular

Joint: The Role of Arthroscopic Surgery and Arthrocentesis. J Can Dent

Assoc, 66: 199-203, 2000.

2. Dimitroulis G., Dolwick M.F., Martinez A.: Temporomandibular joint

arthrocentesis and lavage for the treatment of closed lock: A follow-up stu-

dy. Brt J Oral Maxillofac Surg, 33: 23-27, 1995.

3. Dimitroullis G.: A review of 56 cases of chronic closed lock treated with tem-

poromandibular joint arthroscopy. J Oral Maxillofac Surg, 60: 519-524, 2002.

4. Emshoff R., Rudisch A., Bosch R., Strobl H.: Prognostic indicators of the

outcome of arthrocentesis: A short-term follow-up study. Oral Surg Oral

Med Oral Pathol Oral Radiol Endod, 96: 12-18, 2003.

5. Emshoff R., Rudish A.: Are Internal Derangement and Osteoarthrosis

Linked to Changes in Clinical Outcome Measures of Arthrocentesis of the

Temporomandibular Joint? J Oral Maxillofac Surg, 61: 1162-1167, 2003.

6. Fridrich K.L., Wise J.M., Zeitler D.L.: Prospective Comparison of

Arthroscopy and Arthrocentesis for Temporomandibular Joint Disorders.

J Oral Maxillofac Surg, 54: 816-820, 1996.

7. Goss A.N., Bosanquet A.G.: Temporomandibular Joint Arthroscopy. J Oral

Maxillofac Surg, 44: 614-617, 1986.

8. Goudot P., Jaquinet A.R., Hugonnet S., Haefliger W., Richter M.: Im-

provement of pain and function after arthroscopy and arthrocentesis of the

temporomandibular joint: A comparative study. J Cranio-Maxillofac Surg,

28: 39-43, 2000.

9. Hirjak D., Gubán V., Zajko J.: Artroskopia temporomandibulárneho kĺbu.

Výsledky šestročných skúseností. Čes Stomat, roč.99, č.2, 56-60, 1999.

10. Hirjak D., Zajko J., Gubán V., Satko I.: Artroskopia temporo-

mandibulárneho kĺbu. Choroby hlavy a krku, č.3-4, 52-54, 1992.

11. Holmund A.B., Axelsson S., Gynter G.W.: A Comparison of Discectomy

and Arthroscopic Lysis and Lavage for the Treatment of Chronic Closed

Lock of the Temporomandibular Joint: A Randomized Outcome Study.


12. Indresano A. T.: Surgical Arthroscopy as the Preferred Treatment for Inter-

nal Derangements of the Temporomandibular Joint. J Oral Maxillofac

Surg, 59: 308-312, 2001.

13. Israel H.A.: Arthroscopy of the temporomandibular joint. In: Peterson L.,

Indresano T., Marciani R., Roser S., editors. Principles of oral arthroscopy

of the temporomandibular joint. Philadelphia: WB Saunders, 1989.

14. Israel H.A.: Are Internal Derangement and Osteoarthrosis Linked to

Changes in Clinical Outcome Measures of Arthrocentesis of the Temporo-

mandibular Joint? Discussion. J Oral Maxillofac Surg, 61: 1167-1170, 2003.

15. Kropmans T.J.B., Dijkstra P.U., Stegenga B., de Bont L.G.M.: Therapeutic

outcome assessment in permanent temporomandibular joint disc displace-

ment: A review. J Oral Rehab, 26: 357-363, 1999.

16. Kurita K.: Initial treatment for TMJ osteoarthritis with two consecutive

arthrocentesis and range of motion exercises under NSAID. Int J Oral

Maxillofac Surg, 32: Suppl. 1, p. 53, 2003.

17. Machoň V.: Artrocentéza temporomandibulárního kloubu při terapii chro-

nického omezeného otevírání (chronic closed lock), Choroby hlavy a krku,

2004, v tisku.

18. McCain J.P., Sanders B., Koslin M., Quinn J.D., Peters P.B., Indresano

A.T.: Temporomandibular Joint Arthroscopy: A 6-Year Multicenter Retro-

spective Study of 4831 Joints, J Oral Maxillofac Surg, 50: 926-930, 1992.

19. McCain J.P., de la Rua H., Le Blanc W.G.: Puncture Technique and Por-

tals of Entry for Diagnostic and Operative Arthroscopy of the Temporo-

mandibular Joint. J Arthroscopic and Related Surgery, 7(2): 221-232, 1991.

20. Murakami K., Hosaka H., Moriya Y., Segami N., Iizuka T.: Short-term

treatment outcome study for the management of temporomandibular joint

closed lock. A comparison of arthrocentesis to non-surgical therapy and

arthroscopic lysis and lavage. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol

Endod, 80: 253-257, 1995.

21. Nishimura M., Segami N., Kaneyama K., Suzuki T.: Prognostic Factors in

Arthrocentesis of the Temporomandibular Joint: Evaluation of 100 Patients

CHOR_HK_2-05_40-44 9/25/05 7:03 PM Page 43

44 V. Machoň

with Internal Derangement. J Oral Maxillofac Surg, 59: 874-877, 2001.

22. Nitzan D.W., Dolwick M.F., Martinez G.A.: Temporomandibular Joint

Arthrocentesis: A Simplified Treatment for Severe, Limited Mouth Ope-

ning. J Oral Maxillofac Surg, 48: 1163-1167, 1991.

23. Nitzan D.W.: Arthrocentesis for management of severe closed lock of the

temporomandibular joint. Oral Maxillofac Surg Clin North America, vol. 6,

No 2, 1994, 245-257.

24. Sato S., Takahashi K., Kawamura H., Motegi K.: The natural course of

non-reducing disc displacement of the temporomandibular joint: Changes

in condylar mobility and radiographic alterations at one-year follow-up. Int


25. Tsuyama M., Kondoh T., Seto K., Fukunda J.: Complications of Temporo-

mandibular Joint Arthroscopy: A Retrospective Analysis of 301 Lysis and

Lavage Procedures Performed Using the Triangulation Technique. J Oral

Maxillofacial Surg, 58, 500-505, 2000.

26. White R.D.: Arthroscopic Lysis and Lavage as the Preferred Treatment for

Internal Derangement of the Temporomandibular Joint. J Oral Maxillofac

Surg, 59: 313-316, 2001.

27. Yura S., Totsuka Y., Yoshikawa T., Inoue N.: Can Arthrocentesis Release

Intracapsular Adhesions? Arthroscopic Findings before and after Irrigation

Under Sufficient Hydraulic Pressure. J Oral Maxillofac Surg, 61: 1253-

1256, 2003.

MUDr. Vladimír MachoňOdd. maxillofaciální chirurgie DSK

FN MotolV úvalu 84

150 00 Praha 5Česká republika

e-mail: [email protected]

CHOR_HK_2-05_40-44 9/25/05 7:03 PM Page 44


Sarkoidóza

J. Siváček, J. Keszegh

I. ORL klinika LFUK, SZU a FNsP Bratislava,pracovisko Bratislava-Petržalka

Sarcoidosis

História

Podľa Sharma sa prvýkrát v histórii so sarkoidózou môžemestretnúť v portréte starého muža s dieťaťom, ktorý namaľoval v roku 1490 renesančný maliar Domenico Ghirlandaio(1449–1494). Nález deformujúceho procesu na nose, uzlíku v spánkovej oblasti a jaziev na čele nápadne pripomína obrazlupus pernio (obr. č. 1).V roku 1877 Hutchinson publikoval prvý prípad pacienta s lé-ziami na rukách, reumatizmom a nefrolitiázou, neskôr opísalaj ďalšie prípady a ochorenie nazval livídnou papilárnou pso-riázou. V roku 1889 opísal Besnier kožné afekcie na tvári a za-viedol pojem lupus pernio. Histologicky chorobu prvýkrátopísal v roku 1892 Tenneson. Prvý presný opis ochorenia sapripisuje Boeckovi (1897). Neskôr boli postupne opísanézmeny aj na iných orgánoch. V roku 1914 Schaumann overilhypotézu, že sa jedná o systémové ochorenie (1). Názovsarkoidóza pochádza od Huntera z roku 1936 (1). V roku1937 Paurtier zaviedol pojem morbus Besnier-Boeck-Schau-mann. V roku 1939 Harrel a Fischer zistili, že ochorenie saspája s hyperkalciémiou. Syndróm akútnej sarkoidózy bol v roku 1946 opísal Löfgrenom. Zásadným prínosom pre diag-

Súhrn

Sarkoidóza je systémová granulomatóza neznámej etiológie,ktorá je chararakterizovaná akumuláciou imunokompetent-ných buniek (T-lymfocytov a makrofágov) v mieste aktívne-ho zápalu (Thomas a Hunningkake 1987). Napriek tomu, žeprevažujú pľúcne prejavy, proces môže postihnúť praktickykaždý orgán a symptomatológia býva veľmi pestrá. Výskytsarkoidózy v ORL oblasti je sporadický.

Kľúčové slová: Sarkoidóza, hrtan, nos.

Summary

Sarcoidosis is systematic granulomatous disease with un-known etiology. It is chararacterised with accumulation ofimunocompetetiv cels (T-lymfocyts and macrofags) in thesites of inflamation. Commonly is lung affection, but procesmay affect every part of human body. Sarcoidosis of ENTorgans is very rare.

Key words: Sarcoidosis, larynx, nose.

Obr. č. 1

CHOR_HK_2-05_45-52 9/25/05 7:04 PM Page 45

46 Sarkoidóza

nostiku bol objav kožnej reaktivity so sarkoidnými tkanivami(Nickerson a Williams 1935). Kveim v roku 1941 opísal kožnúreakciu s tkanivom sleziny pacienta postihnutého sarkoidó-zou, tzv. Kveimov test, ktorý v roku 1954 medzinárodne štan-dardizoval Siltzbach (1).

Epidemiológia

Incidencia sarkoidózy je v Európe 3 až 50 prípadov na 100000obyvateľov, pričom najvyšší výskyt je vo Švédsku, až 64 prí-padov na 100 000 obyvateľov (3). Incidencia v Českej repub-like sa udáva 3,68 prípadov na 100 000 obyvateľov (1). Ocho-renie sa najčastejšie vyskytuje medzi 20–40 rokom života.Častejšie bývajú postihnuté ženy.

Patofyziológia

Etiológia sarkoidózy nie je doteraz objasnená. Ochorenievykazuje väzbu na HLA systém. Najčastejšia je asociácia s haplotypmi HLA -A1, -B8 a -DR3 (cit. podľa 14) a asociá-cia s HLA DQB1*0201/0202 a HLA DQB1*0503 (2). Ocho-renie sa spája aj s polymorfizmom génu pre angiotenzín kon-vertujúci enzým (ACE), ktorý podmieňuje zvýšené sérovékoncentrácie tohto enzýmu (2). V etiológii sa predpokladápodiel exogénnych faktorov, predovšetkým infekcie, ale ajanorganických látok, ktoré spolu s genetickou predispozíciouvedú k rozvoju ochorenia. Epidemiologické štúdie poukazujú na podiel infekcie v etio-patogenéze. V roku 1987 bola realizovaná štúdia na ostroveMan, pri ktorej sa zistilo, že až 40% pacientov malo pred-chádzajúci kontakt s osobou s verifikovanou sarkoidózou. Táistá štúdia poukázala aj na zvýšený výskyt ochorenia u zdra-votníckych pracovníkov. Až 18,8 % postihnutých bolo za-mestnaných v zdravotníctve (11, 12, 13). Zaujímavým je ajzistenie, že ochorenie častejšie postihuje nefajčiarov (30).Histologický nález poukazuje na možnú prítomnosťmykobaktérií, avšak ich prítomnosť sa pomocou PCR opako-vane nepotvrdila (2). Niektorí autori opisujú nálezy mykobak-teriálnej DNA alebo ribozómovej RNA mykobaktérií v po-stihnutých tkanivách alebo v bunkách získaných pri bron-choalveolárnych lavážach, čo by mohlo poukazovať na poru-chu imunitnej odpovede indukovanú mykobaktériami (15, 16,17). Z ďalších baktérií sa uvažuje o Borrelia burgdorferi, Chlamydia pneumoniae, atypických mykobaktériách, Co-rynebacterium species, spirochétach, Histoplasma species,Cryptococcus species, Coccydiomyces atď. U pacientov so sarkoidózou boli zistené zvýšené titre protilátok proti lym-fotropným DNA vírusom (EBV), vírusu herpes simplex,CMV, vírusu parainfluenzy a rubeoly. Najnovšie boladokázaná prítomnosť génových sekvencií vírusu HHV-8 (2).Z anorganických látok sa uvažuje o kovoch, najmä o berýliu,ďalej o talku, hrnčiarskej hline a z organických látok o peli

borovice. Možný je aj podiel endogénnych antigénov, z nichsa uvažuje o proteínoch tepelného šoku (2, 1) .Imunopatogenéza sarkoidózy vedie ku vzniku epiteloidnýchnekazeóznych granulómov. Kľúčové postavenie v ich tvorbezohrávajú makrofágy a T-lymfocyty. Vyvolávajúce agensmusí byť schopné preniknúť do makrofágov, prípadne byť ni-mi fagocytované, perzistovať v nich a spôsobiť ich aktiváciu a súčasne musí byť imunogénne aby bolo schopné spustiťbunkami sprostredkovanú imunitnú odpoveď. Tvorba granuló-mov vyžaduje prítomnosť TNF-�, IL-1, IL-6, IFN-�a chemokínov (MIP-1, MCP-1) produkovaných makrofágmi.Tie okrem toho produkujú aj angiotenzín-konvertujúci enzýma 1,25-dihydroxycholekalciferol. Dlhodobo prebiehajúcagranulomatózna reakcia vytvára cytokínové mikroprostredie(TGF-‚, IL-10), ktoré vedie k aktivácii a proliferácii fibroblas-tov, ktoré sú zodpovedné za vznik fibrotického procesu (2). Ochorenie často sprevádza hypergamaglobulinémia spô-sobená zvýšenou aktivitou B-lymfocytov.

Pľúca (90%) Slezina (40%)

Lymfatické uzliny

(75% pľúcne a 60% periférne) Horné dýchacie orgány (20%)

Koža (25%) Muskuloskeletálny systém (25%)

Oči (25%) Centrálny nervový systém (5%)

Kostná dreň (30%) Srdce (5%)

Pečeň (60–90%) Endokrinný a gastrointestinálny systém

Tab. č. 1: Postihnutie orgánov (cit. podľa 4)

Klinický obraz

Približne 50 % pacientov je asymptomatických a diagnóza sau nich stanoví náhodne. U 40 % pacientov sa príznaky objavianáhle a rozvíjajú sa v priebehu 1-3 týždňov. Typické sú tzv.konštitučné príznaky, ktoré môžu byť sprevádzané príznakmipostihnutia jednotlivých orgánov. U 60 % pacientov je nástupochorenia pomalý a príznaky sa rozvíjajú v priebehuniekoľkých mesiacov. Vtedy dominuje obraz postihnutia res-piračného systému (4).Medzi konštitučné príznaky sa zaraďujú horúčka, nočné pote-nie, nevoľnosť, únava a úbytok hmotnosti. Horúčka, artritída,uveitída, porucha tvárového nervu a zväčšenie priušnej žľazysa spoločne označujú ako Heerfordtov-Waldenströmov syn-dróm (3, 4).Pľúca sú najčastejšie postihnutým orgánom. Približne 90 %pacientov má prítomné zmeny na RTG hrudníka v niektoromštádiu ochorenia (4) .

CHOR_HK_2-05_45-52 9/25/05 7:04 PM Page 46

47J. Siváček, J. Keszegh

štádium 0 – normálny nález

štádium I – symetrická bilaterálna hílová lymfadenopatia

štádium II – objstranné postihnutie pľúcneho parenchýmu s hílovou

lymfadenopatiou

štádium III – postihnutie pľúcneho parenchýmu bez lymfadenopatie

Tab. č. 2: Klasifikácia pľúcnej formy sarkoidózy podľa nálezuna RTG hrudníka (cit. podľa 1)

U 10 % pacientov možno zistiť pľúcnu fibrózu. Niektorí autoriju označujú ako štádium IV. Ochorenie môže postihovať ajdolné dýchacie orgány, čo môže viesť k ich obštrukcii aleboku vzniku bronchiektázií (18). K príznakom patrí suchý kašeľ,dyspnoe, bolesti na hrudníku, občasné hemoptýzy. Pri postihnutí horných dýchacích orgánov sa zistí tonzilitída,zväčšenie jednej alebo oboch priušných žliaz, epiglotitída, de-fekty septa alebo nosových lastúr (8).Časté je postihnutie lymfatických uzlín, predovšetkým para-tracheálnych a hílových. Z periférnych lymfatických uzlín bý-vajú najčastejšie postihnuté krčné, axilárne a ingvinálne lym-fatické uzliny (1, 3).Granulómy v pečeni je možné histologicky verifikovať u 50-80% pacientov, hepatomegáliu máva 20% pacientov(31). Splenomegália sa vyskytuje u menej ako 40% pacientova väčšinou býva asymptomatická (3).Očné prejavy ochorenia sa zistia u 25 % pacientov. Zaraďujesa sem uveitída (s rozmazaným videním, slzením a fotofó-biou), keratoconjunctivitis sicca, dakryocystitída a retinálnavaskulitída (3, 4).K prejavom v oblasti muskuloskeletálneho systému patrí po-lyartritída a myozitída. Kostné cysty sa vyskytujú len v spojení s chronickým kožnýmpostihnutím (3, 20, 19).Postihnutie kože možno nájsť u 25% pacientov postihnutýchsarkoidózou. Zvyčajne sprevádza systémové postihnutie, alekoža môže byť jediným miestom výskytu. Kožné prejavymožno rozdeliť na špecifické a nešpecifické. Špecifické pre-javy sú charakteristické nekazeifikujúcimi granulómami, lu-pus pernio, makulopapulárnymi, nodulárnymi, jazvovými,angiolupoidnými, a ulceratívnymi léziami (7, 10). Typickýmnešpecifickým kožným prejavom je erythema nodosum. Erythema nodosum má zvyčajne akútny priebeh a v priebehu6-8 týždňov spontánne ustupuje (9, 7, 10). Recidívy sú zried-kavé. Erytemanózne uzly sú obvykle prítomné na konča-tinách, najčastejšie na prednej strane predkolenia (obr. č. 2). Erythema nodosum s hílovou a paratracheálnou lym-fadenopatiou, prednou uveitídou a polyartritídou sa označujeako Löfgrenov syndróm. Najtypickejším kožným prejavom sarkoidózy je lupus pernio.Pacienti majú červeno purpurové až fialkasté indurované plakya uzlíky, ktoré zvyčajne postihujú nos, líca, uši, pery, ale môžu

sa objaviť aj na čele, dorze a prstoch rúk a nôh. Má zvyčajnechronický priebeh a často sprevádza pľúcne postihnutie. Lupuspernio býva spojené s granulomatóznym postihnutím hornýchdýchacích orgánov a nosovej sliznice a môže viesť ku vznikukozmetických defektov tváre (7, 10) (obr. č. 3).Najčastejším kožným prejavom je makulárna a papulárnasarkoidóza. Červenohnedé lézie postihujú tvár, periorbitálnuoblasť, nazolabiálne ryhy a extenzorové plochy končatín.Zvyčajne nezanechávajú jazvy. Môžu sprevádzať akútnusarkoidózu (7, 10).Plaková forma sarkoidózy je charakterizovaná symetrickými,oválnymi, červenohnedými až purpurovými plakmi. Objavujú

Obr. č. 2

Obr. č. 3

CHOR_HK_2-05_45-52 9/25/05 7:04 PM Page 47

48 Sarkoidóza

sa na končatinách, tvári, vlasatej časti hlavy a na chrbte. Jejpodtypom je angiolupoidná forma s teleangiektatickýmicievami. Lézie pretrvávajú viac ako 2 roky, môžu sa hojiť jaz-vami a pri postihnutí kapilícia býva alopécia. Zvyčajne spre-vádza systémové postihnutie (7) (obr. č. 4). Jazvová forma sa vyskytuje v jazvách po poraneniach, operáciách, vene-punkciách alebo tetovaniach. Tie bývajú infiltrované, červenejalebo purpurovej farby (7, 10) (obr. č. 5).Kardiálne príznaky sa vyskytujú približne u 5 % pacientov.Najčastejšie býva cor pulmonale ako dôsledok pľúcnej fibrózy(3, 4, 1).

Gastrointestinálny trakt je postihnutý zriedka. Sarkoidózamôže napodobňovať Crohnovu chorobu, tuberkulózu aleboneoplastický proces pankreasu (21, 22).Hyperkalciémia sa vyskytuje u 2-10% pacientov, hyper-kalciúria je 3-krát častejšia, vedie k rozvoju nefrokalcinózy,nefrolitiázy a niekedy až k renálnemu zlyhaniu (23, 24, 25).Z hematologických prejavov sa môžeme stretnúť s anémiou u 4-20 % pacientov a leukopéniou u 40 % pacientov (32).Neurologické príznaky bývajú pestré. Od nešpecifickýchbolestí hlavy až po príznaky z postihnutia jednotlivých hla-vových nervov (poruchy zraku a sluchu, obrna tvárového nervu,zachrípnutie, poruchy prehĺtania). Polydypsia vzniká pri bazál-nej granulomatóznej meningitíde s postihnutím chiazmyoptického nervu s poruchou hypotalamo–hypofýzovej osi (pituitárna insuficiencia, kompresia chiazmy optického nervu a diabetes insipidus). Môžu byť aj epileptické záchvaty, prí-znaky ložiskovej ischémie mozgu a periférna neuropatia (5, 3).

Diagnostika

V minulosti sa používal Kveimov test pri ktorom sa suspenziazo sleziny alebo lymfatickej uzliny pacienta s verifikovanousarkoidózou intradermálne injikovala vyšetrovanému pacien-tovi. Test bol pozitívny ak sa v mieste aplikácie v priebehu 2-7 týždňov objavil uzlík a biopsia z neho potvrdila sar-koidózu. Dnes je prvým krokom k stanoveniu diagnózy podrobnáanamnéza a fyzikálne vyšetrenie. Nasledovať by malo RTGhrudníka. CT je indikované pri atypických klinických aleboRTG nálezoch, pri komplikáciách pľúcneho postihnutia(bronchiektázie, pľúcna fibróza, trakčný emfyzém) a pri nor-málnom RTG náleze pri klinickom podozrení na sarkoidózu.Funkčné vyšetrenie pľúc je indikované u všetkých pacientov.Z ďalších vyšetrení je potrebné vyšetrenie krvného obrazu,základných biochemických parametrov (kalcium, AST, ALT,ALP, urea, kreatinín), vyšetrenie moču, EKG, očné vyšetreniea tuberkulínový kožný test (u dvoch tretín pacientov je opiso-vaná kožná hyporeaktivita až anergia na tuberkulín). Pri diagnostike extrapulmonálnych foriem sarkoidózy využí-vame gáliovú scintigrafiu (gálium sa vychytáva v zápalompostihnutých tkanivách, do väzivového tkaniva sa nedostáva),CT alebo MRI mozgu, fluorescenčnú angiografiu očnýchciev, echokardiografiu, Holterov monitoring (1, 3, 28).Na potvrdenie diagnózy je potrebné histologické vyšetrenie(transbronchiálna pľúcna biopsia, bioptické vyšetrenie lym-fatických uzlín, kožných lézií, pečene, atď.), aj farbenie a kul-tivácia na mykobaktérie a dôkaz hlbokých mykóz. Typickýmhistologickým nálezom je nález ohraničených, nekazeifikujú-cich granulómov z epiteloidných buniek. Granulómy sú ob-vykle v povrchových častiach dermis, obsahujú obrovské, mnohojadrové Langhansove bunky, ktoré obsahujú Schau-mannove a asteroidné a telieska (obr. č. 6).

Obr. č. 4

Obr. č. 5

CHOR_HK_2-05_45-52 9/25/05 7:04 PM Page 48


Fibróza sa začína na periférii a postupuje k centru granulómu(1, 3). Na sledovanie aktivity ochorenia sa používa vyšetreniesérových hladín ACE a kalcia, pravidelne sa realizujú RTGalebo CT hrudníka, funkčné vyšetrenie pľúc, EKG, broncho-alveolárne laváže (index CD4/CD8 viac ako 3,5 je na 94%špecifický pre sarkoidózu) (3, 27).

Liečba

Asymptomatické I a II štádium pľúcnej formy sarkoidózy sinevyžaduje liečbu. Odporúča sa sledovanie pacientov počas 6 až 24 mesiacov. U 80% prípadov dochádza k spontánnejremisii. Ak nedôjde k ústupu, podávajú sa kortikoidy po dobu6-12 mesiacov. Symptomatickí pacienti a pacienti s poruchoupľúcnych funkcií sú liečení systémovými kortikoidmi v dávke40 až 60mg Prednisonu v rannej dávke, s obvyklým pokle-som po 2 týždňoch až na udržiavaciu dávku 10–15mg na deň.Liečba zvyčajne trvá 6–24 mesiacov. Vysadzovanie kortikoi-dov má byť pomalé, po 2,5mg za mesiac (1). Pri progredujú-cich formách a pri neúspechu liečby pridávame pacientomantimalariká (hydroxychlorochín, chlorochín), imunosupresí-va (azathioprin) a cytostatiká (metotrexát, cyklofosfamid,chlorambucil). Pri rozvoji pľúcnej fibrózy dochádza ku vzni-ku bronchiektázií, opakovaným infekciám, neskôr k rozvojucor pulmonale a respiračnej insuficiencie. Podávajú saširokospektrálne antibiotiká, oxygenoterapia (1).Pri polyartralgiách obvykle postačuje liečba nesteroidnýmiantiflogistikami, pri ťažších formách sa podávajú nízke dávkykotrikoidov (1).

Neurosarkoidóza si vyžaduje dlhodobé podávanie vysokýchdávok kortikoidov, niektorí autori odporúčajú antimalariká,cyklofosfamid prípadne gramové pulzy metylprednizolonu (1,3, 5).Hyperkalcémia si vždy vyžaduje liečbu kortikoidmi, hladinykalcia sa normalizujú do 14 dní. Niekedy sa podáva ketokon-azol, ktorý znižuje hladiny 1,25-(OH)2-cholekalciferolu (24,29). Súčasne sa odporúča diéta so zníženým obsahom vápni-ka a iontomeniče vyväzujúce vápnik v čreve (1).Očná sarkoidóza si vyžaduje liečbu, v ktorej sa najčastejšiepoužívajú lokálne nesteroidné protizápalové látky. Pri irido-cyklitíde sa vždy podávajú lokálne kostikosteroidy. V prípadepretrvávania príznakov viac ako 2 týždne alebo pri vznikuzadnej uveitídy je potrebné podávať kortikoidy celkovo.Dôležité sú pravidelné kontroly vnútroočného tlaku (cit.podľa 1, 3).Pri kardiovaskulárnom postihnutí sa podávajú kortikoidy,podľa potreby aj antiarytmiká, diuretiká a pozitívne iotropnélátky (1).Pri chronickom postihnutí pečene sa používa dlhodobá liečbakortikoidmi a hepatoprotektívami. Pri sarkoidóze obličiek je liečba zameraná na litiázu a nefro-kalcinózu. Odporúča sa diéta a pri sarkoidovej nefritíde kor-tikosteroidy.Nodózny erytém ustupuje po 3–4 týždňoch, v liečbe je možnépoužiť nesteroidné antiflogistiká, pri ťažších formách kor-tikoidy v nižších dávkach. Limitované nedeformujúce formykožného postihnutia možno liečiť topickými alebo intra-lezionálne podávanými kortikosteroidmi. Problémom je lupuspernio, pri liečbe kortikoidmi len pomaly ustupuje a do 6 me-siacov recidivuje. Rýchlejší ústup je po použití metotrexátu v dávke 10mg na týždeň počas 3 mesiacov. V liečbe kožnejformy sarkoidózy je možné použiť imunosupresívnu liečbumetotrexátom, azatioprinom, chlorambucilom alebo antima-larikami (hydroxychlorochín, chlorochín). Z ďalších liečiv jemožné podávať cyklosporín, izotretinoín, allopurinol a talido-mid (1, 3, 6, 33). Chirurgická liečba je zriedka indikovaná.Malé lézie je možné excidovať, väčšie defekty prekryť kožnýmlalokom. Laser je možné využiť v liečbe lupus pernio a pla-kovej formy sarkoidózy (33).

Prognóza

Spontánna remisia sa dostaví u 50 % pacientov, 10-30 % pa-cientov má chronickú alebo progredujúcu chorobu a cca 5 %prípadov je fatálnych. Akútne formy, erythema nodosum a I.štádium pľúcneho ochorenia majú dobrú prognózu, remisia jezvyčajne v priebehu 2-5 rokov. Štádium III (IV), chronickáiritída, lupus pernio, postihnutie trachey a extrapulmonálneprejavy majú horšiu prognózu (1).

Obr. č. 6

CHOR_HK_2-05_45-52 9/25/05 7:04 PM Page 49

50 Sarkoidóza

Materiál a metódy

Na našej klinike sme za posledný rok hospitalizovali dvochpacientov, ktorí mali podozrenie na sarkoidózu. U jedného pa-cienta sa histologická diagnóza sarkoidózy nepotvrdila (bolpreklasifikovaný na extrapulmonálnu formu TBC). Druhá pa-cientka sa na sarkoidózu lieči.Pacient Š. K., narodený 1963, bol prijatý na I. ORL klinikupre hrtanovo hltanový nádor. V minulosti vážnejšie chorýnebol, mal opakované úrazy hlavy v súvislosti s etylizmom s následnými epileptickými záchvatmi. Napriek odporučeniualkohol pil pravidelne, fajčil údajne len sporadicky. Poslednýpolrok sa sťažoval na zachrípnutie, bolesti hrdla. Dva mesiacebol liečený antibiotikami obvodným lekárom. Až keď neustá-vali subfebrílie, pridružilo sa zhoršené bolestivé hltanie a stra-ta váhy 10 kg, absolvoval ORL vyšetrenie s nálezom tumoruhrtana a fixácie pravej polovice hrtana. Plánovaná rigídna en-doskopia s biopsiou tumoru hrtana nebola v spádovom ORLoddelení vykonaná pre epileptický záchvat typu grand mal.Na RTG pľúc bolo vyslovené podozrenie na metastázy dopľúc. Na našej klinike pacient absolvoval CT pľúc s nálezomnepravidelných ložiskových útvarov so znakmi jazvenia v oboch horných a stredných pľúcnych segmentoch. V pľúc-nom okne rozsiahle zmeny interstícia. Pľúcne híly nebolizväčšené, hílové lymfatické uzliny boli do 1 cm. Röntgenológna záver vyslovil podozrenie na lymfangoitis carcinomatosabilat., eventuálne stav po TBC bilat. Na CT mozgu bol nálezporencefalickej cysty okcipitálne a parietálne vľavo- v.s. na posttraumatickom podklade. Laboratórne vyšetrenia boli v norme (KO+ diferenciálny rozpočet, biochémia až na ľahkúeleváciu AST a ALT, moč+ sediment). Pri direktnej hypofaryngoskopii a laryngoskopii v celkovejanestézii sme našli exofytický ružovočervený na povrchumiestami nekrotický tumor postihujúci pravý arytenoidnýhrboľ zadnú tretinu pravej hlasivky a mediálnu stenu piri-formného recesu. Pre podozrenie na metastatický proces v pľúcach sme konzultovali pneumológa v NÚTaRCH v Po-dunajských Biskupiciach. Vykonal bronchoskopiu (beználezu znakov endotracheálneho alebo endobronchiálneho tu-moru), odobral meterál na cytologické aj mikrobiologickévyšetrenie a vykonal tuberkulínovú skúšku MTX II. Histologické vyšetrenie nepotvrdilo onkologické ochorenie.V mikroskopickom náleze sa zistil hypertrofický epitel bezdysplázie, ale s ojedinelými drobnými ulceráciami. Laminapropria bola prestúpená mnohopočetnými uzlíkmi z epiteloid-ných buniek, niekde obrovské bunkové viacjadrové bunky. U-zlíky boli pomerne ostro ohraničené väzivom, v tkanivemedzi uzlíkmi bol riedky, prevažne lymfocytárny infiltrát. Pa-tológ nález uzavrel ako granulomatóznu laryngofaryngitídu,najpravdepodobnejšie sarkoidózu.Ku konečnej diagnóze sme dospeli až po výsledku kultiváciebronchiálneho exsudátu a tuberkulínovej skúšky – aktívna tu-

berkulóza hrtana a hltana s tuberkulóznou lymfangoitídoupľúc obojstranne. Táto forma tuberkulózy bola ohodnotenáako vysoko nákazlivá...Druhá pacientka V. L., narodená 1957, bola hospitalizovanápre nádor vonkajšieho nosa prerastajúci na slzné cesty a vnú-torný očný kútik vľavo. Pacientka mala v detstve chirurgickyreponovanú otvorenú zlomeninu nosových kostí, bola liečenána toxoplazmózu a renálnu koliku, prekonala strumitídu. Posledných deväť mesiacov si pacientka všímala rast tvrdéhonádoru v oblasti kostenej steny vonkajšieho nosa vľavo. Ná-dor sa postupne šíril do ľavého vnútorného očného kútika.Posledný mesiac sa pridali pocity tlaku a bolesti v tejto oblastivystreľujúce do ľavého oka a slzenie ľavého oka. CT vyšetre-nie nosa a prinosových dutín ukázalo ostro ohraničenýguľovitý nádor v podkoží vonkajšieho nosa vľavo v úrovniapertura piriformis, bez deštrukcie kosteného skeletu strednejtretiny tváre, ostatný nález bol fyziologický. Pri vyšetrení bolvonkajší nos vybočený vpravo s jazvou tvaru Z vľavo nabočnej stene nosa. Nad nosovou kosťou vľavo a processusfrontalis maxillae vľavo bol v podkoží hmatateľný čiastočne k nosovému skeletu fixovaný tuhý guľovitý tumor 3x3 cm sia-hajúci laterálne až po vnútorný očný kútik vľavo.V celkovej anestézii pacientka podstúpila operačný výkon, priktorom sme časť nádoru exstirpovali a odoslali na peroper-ačnú histológiu. Pokračovali sme v jeho uvoľňovaní od ľavejnosovej kosti a processus frontalis maxillae vľavo. Zistili smeútlak slznej kosti a slzníka a šírenie až na mediálny kantus.Peroperačný výsledok histologického vyšetrenia bol suspekt-ný granulomatózny proces – asi sarkoidóza. Preto sme poodstránení nádoru chirurgický výkon ďalej neradikalizovali.Pri sondovaní slzných ciest sme zistili ich presakálnu stenózua po endonazálnej DCRS sme výkon ukončili intubáciou slz-ných ciest. Histologické vyšetrenie z fixovaných vzoriekpotvrdilo granulomatózny proces. Histológ opisuje vo fibróz-

Obr. č. 7

CHOR_HK_2-05_45-52 9/25/05 7:04 PM Page 50


nom, sčasti jazvovitom tkanive a podkožnom tuku neohra-ničenú infiltráciu epiteloidnými granulómami s obrovskýmiviacjadrovými bunkami Langhansovho typu i typu okolo cu-dzieho materiálu, v okolí minimálne lymfoplazmocytárne in-filtráty. V cytoplazme viacjadrových buniek ojedinelenachádza asteroidné telieska i drobnú vaskuolizáciu cyto-plazmy. Granulómy vidno aj v podkožnom tuku a medzi vlák-nami priečne pruhovanej svaloviny. Častice cudzorodého ma-teriálu nie sú prítomné. Nález uzavrel ako sarkoidózu kože a podkožia nosa v jazve (obr. 7). Pacientka pokračovala s lieč-bou sarkoidózy v rajóne.

Záver

Sarkoidóza ako nozologická jednotka je známa niekoľko storočí. Najčastejšia je pľúcna forma. Jej výskyt mimo pľúc jezriedkavé a v ORL oblasti je veľmi sporadické, čo dosvedču-

je aj náš klinický materiál. V ORL oblasti imituje nádorové ochorenie. Niekedy sa podozrenie na sarkoidózu pri hlbšomklinickom skúmaní preklasifikuje na iné granulomatózne o-chorenie, alebo, ako v prípade prvého pacienta, sa dodatočnediagnostikuje tuberkulóza. Podozrenie na nádor sa nemusínaplniť a správna diagnóza sa zistí až po vyhodnotení histo-logického vyšetrenia a ďalších vyšetrení. Prognózasarkoidózy v ORL oblasti je zhruba rovnaká ako v inýchorgánových systémoch. Lupus pernio, postihnutie hornýchdýchacích orgánov a trachey a extrapulmonálne prejavy, majúhoršiu prognózu. Spontánnu remisiu môžeme očakávať u 50% prípadov, u 10-30 % prípadov prechádza akútne štádium dochronickej alebo progredujúcej formy, a asi 5 % prípadov jefatálnych (1).

Literatúra

1. Kolek, V. a kol.: Sarkoidóza – známé a neznámé, vyd. 1, Grada Publishing,

1995.

2. Krejsek, J., Kopecký, O.: Klinická imunologie, vyd. 1, Nucleus HK, 2004.

3. Statement on sarcoidosis: Joint Statement of the American Thoracic Socie-

ty (ATS), the European Respiratory Society (ERS) and the World Associa-

tion of Sarcoidosis and Other Granulomatous Disorders (WASOG) adopted

by the ATS Board of Directors and by the ERS Executive Committee, Fe.

Am J Respir Crit Care Med 1999 Aug; 160(2): 736-55.

4. Tanoue, L. T., Elias, J. A.: Systemic sarcoidosis. In: Textbook of Pul-

monary Disease. 6th ed. Lippincot-Raven; 1998: 407-28.

5. Zajicek, J. P., Scolding, N. J., Foster, O., et al: Central nervous system sar-

coidosis – diagnosis and management. QJM 1999 Feb; 92(2): 103-17.

6. Fitzpatrick, T. B., Johnson, R. A., Wolff, K., Polano, M. K., Suurmond, D.:

Color atlas and synopsis of clinical dermatlogy. 3rd ed. McGraw-Hill;

1997.

7. Hanno, R., Needelman, A., Eiferman, R. A., Callen, J. P.: Cutaneous sar-

coidal granulomas and the development of systemic sarcoidosis. Arch Der-

matol 1981 Apr; 117(4): 203-7.

8. Jorizzo, J. L., Koufman, J. A., Thompson, J. N., et al: Sarcoidosis of the up-

per respiratory tract in patients with nasal rim lesions: a pilot study. J Am

Acad Dermatol 1990 Mar; 22(3): 439-43.

9. Mana, J., Gomez-Vaquero, C., Montero, A., et al: Lofgren's syndrome

revisited: a study of 186 patients. Am J Med 1999 Sep; 107(3): 240-5.

10. Mana, J., Marcoval, J., Graells, J., et al: Cutaneous involvement in sar-

coidosis. Relationship to systemic disease. Arch Dermatol 1997 Jul; 133(7):

882-8.

11. Parkes, S. A., Baker, S. B., Bourdillon, R. E., Murray, C. R. and Rakshit, M.

1987. Epidemiology of sarcoidosis in the Isle of Man: 1. A case controlled

study. Thorax 42: 420-426.

12. Hills, S. E., Parkes, S. A. and Baker, S. B. 1987. Epidemiology of sar-

coidosis in the Isle of Man: 2. Evidence for space-time clustering. Thorax

42: 427-430.

13. Parkes, S. A., Baker, S. B., Bourdillon, R. E., Murray, C. R., Rakshit, M.,

Sarkies, J. W., Travers, J. P. and Williams, E. W. 1985. Incidence of sar-

coidosis in the Isle of Man. Thorax 40: 284-287.

14. Martinetti, M., Tinelli, C., Kolek, V., Cuccia, M., Salvaneschi, L., Pas-

turenzi, L. Semenzato, G., Cipriani, A., Bartova, A. and Luisetti, M. 1995.

"The sarcoidosis map": a joint survey of clinical and immunogenetic find-

ings in two European countries. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 152: 557-

564

15. Mangiapan, G., and Hance, A. J. 1995. Mycobacteria and sarcoidosis: an

overview and summary of recent molecular biological data. Sarcoidosis 12:

20-37.

16. Saboor, S. A., Johnson, N. M. and McFadden, J. 1992. Detection of myco-

bacterial DNA in sarcoidosis and tuberculosis with polymerase chain reac-

tion. Lancet 339: 1012-1015.

17. Mitchell, I. C., Turk, J. L. and Mitchell, D. N. 1992. Detection of my-

cobacterial rRNA in sarcoidosis with liquid-phase hybridisation [see com-

ments]. Lancet 339: 1015-1017.

18. Bechtel, J. J., Starr, T. D., Dantzker, D. R. and Bower, J. S. 1981. Airway

hyperreactivity in patients with sarcoidosis. Am. Rev. Respir. Dis. 124:

759-761.

19. Sharma, O. P. 1972. Cutaneous sarcoidosis: clinical features and manage-

ment. Chest 61: 320-325.

20. Gran, J. T., and Bohmer, E. 1996. Acute sarcoid arthritis: a favourable

outcome? A retrospective survey of 49 patients with review of the litera-

ture. Scand. J. Rheumatol. 25: 70-73.

21. Garcia, C., Kumar, V. and Sharma, O. P. 1996. Pancreatic sarcoidosis. Sar-

coidosis Vasc. Diffuse Lung Dis. 13: 28-32.

22. Sharma, O., Kadakia, J. and Sharma, O. 1992. Gastronintestinal sarcoido-

sis. Semin. Respir. Med. 13: 442-449.

23. Goldstein, R. A., Israel, H. L., Becker, K. L. and Moore, C. F. 1971. The in-

frequency of hypercalcemia in sarcoidosis. Am. J. Med. 51: 21-30.

24. Sharma, O. P. 1996. Vitamin D, calcium, and sarcoidosis. Chest 109: 535-

539.

25. Rizzato, G., and Colombo, P. 1996. Nephrolithiasis as a presenting feature

of chronic sarcoidosis: a prospective study. Sarcoidosis Vasc. Diffuse Lung

Dis. 13: 167-172 .

26. Carmody, J. P., and Sharma O. P. 1996. Intrascrotal sarcoidosis: case re-

ports and review. Sarcoidosis Vasc. Diffuse Lung Dis. 13: 129-134.

CHOR_HK_2-05_45-52 9/25/05 7:04 PM Page 51

52 Sarkoidóza

27. Costabel, U. 1992. Sensitivity and specificity of BAL findings in sarcoido-

sis. Sarcoidosis 9(Suppl. 1):211-214.

28. Sulavik, S. B., Spencer, R. P., Weed, D. A., Shapiro, H. R., Shiue, S. T. and

Castriotta, R. J. 1990. Recognition of distinctive patterns of gallium-67 dis-

tribution in sarcoidosis. J. Nucl. Med. 31: 1909-1914.

29. Adams, J. S., Sharma, O. P.,Diz, M. M. and Endres, D. B. 1990. Keto-

conazole decreases the serum 1,25-dihydroxyvitamin D and calcium con-

centration in sarcoidosis-associated hypercalcemia. J. Clin. Endocrinol.

Metab. 70: 1090-1095.

30. Douglas, J. G., Middleton, W. G., Gaddie, J., Petrie, G. R., Choo-Kang, Y.

F., Prescott, R. J. and Crompton, G. K. 1986. Sarcoidosis: a disorder com-

moner in non-smokers? Thorax 41: 787-791.

31. Devaney, K., Goodman, Z. D., Epstein, M. S., Zimmerman, H. J. and Ishak,

K. G. 1993. Hepatic sarcoidosis: clinicopathologic features in 100 patients.

Am. J. Surg. Pathol. 17: 1272-1280.

32. Lower, E. E., Smith, J. T., Martelo, O. J. and Baughman, R. P. 1988. The

anemia of sarcoidosis. Sarcoidosis 5: 51-55.

33. Wilson, N. J., King, C. M.: Cutaneous sarcoidosis. Postgrad Med J 1998

Nov; 74(877): 649-52.

MUDr. Ján SiváčekI. ORL klinika LFUK, SZU a FNsP Bratislava,

pracovisko PetržalkaAntolská 11

851 07 Bratislava 5

CHOR_HK_2-05_45-52 9/25/05 7:04 PM Page 52


Zápisnica zo zasadnutia výboru SSO dňa 14. 4. 2005 a 16. 5. 2005 v knižnici ORL kliniky LFUK a FN Ružinov, a ORL klinikyLFUK, FN a SZU v Petržalke.

1. Informácia o vnútornej akreditácii pracovísk pre špe-cializačné štúdium v odbore otorinolaryngológia a chirurgia hlavy a krku. Predseda SSO oboznámil vý-bor s výsledkami ankety, ktorá bola odoslaná všetkýmvedúcim pracovníkom na posteľových ORL oddeleniachna Slovensku. Výbor SSO týmto pripravuje podkladypre akreditáciu pracovísk na postgraduálnu výučbu v našom odbore. Akreditačná komisia MZ SR pracujetiež na akreditácii podľa stanovených pravidiel prevšetky odbory, takže akreditácia v našom odbore asinebude v najbližšom období zrealizovaná. Podľa výsled-kov ankety predpokladáme akreditovanie 5 až 6 praco-vísk na Slovensku. Na týchto pracoviskách by malškolenec absolvovať 2 roky špecializačnej prípravypodľa nového nariadenia vlády z roku 2004. Tento mod-el prípravy by mali absolvovať všetci školenci, ktorípožiadali o zaradenie do odboru v roku 2005. VedúciKatedry ORL informoval výbor, že doteraz poslalo žia-dosť o zaradenie do odboru 11 školencov, ktorí sú čerstvíabsolventi LF, nemajú atestáciu, a boli prijatí do pracov-ného pomeru na ORL pracoviská. Uznesenie: VýborSSO sa uzniesol na zavedení prijímacieho pohovoru prenových školencov zaradených do odboru. Stanoví sa imštudijný plán s predbežným termínom pobytu na ško-liacich pracoviskách. Zodpovedný za realizáciu celéhoprojektu – Doležal. Termín prijímacieho pohovoru 17. máj 2005.

2. Činnosť katalogizačnej komisie. Za členov komisie bolizvolení Barta, Kováč, Hlavačková, Kantorová, Belicová.Ďalší traja členovia sú zastupcovia poisťovní a traja z MZ SR. Poslanioe katalogizačnej komisie je vytvoreníštandardných terapeutických a diagnostických postupovv ORL. Výbor je toho názoru, že ide o množstvo prácea že štandardy musí robiť výbor SSO najmä ak ide o chi-rurgické postupy. Zloženie komisie je preto nedosta-točné, bolo určené bez stanoviska výboru SSO. Uznese-nie prim. Kováč osloví MUDr.Finďa so žiadosťou buď o zmenu alebo o rozšírenie členov komisie o výbor SSO.

3. Informácia z Kategorizačnej komisie MZ. PredsedaSSO informoval o výsledkoch ktoré vznikli pri zasadnutítejto komisie. Hlasová protézka bola zaradená akohradený materiál a dá sa pacientovi predpísať. Kanyly sanedajú predpísať pacientovi, ale hradia sa mimo platbysa chorobopis. Pre elektrolarynx treba vytvoriť novúkategóriu, resp. zaradiť ho do kategórie „K“ v zoznamepomôcok. O zaradenie Epistatu musí požiadať firma.

Uznesenie Treba požiadať firmu aby navrhla zaradenieEpistatu do zoznamu pomôcok. Zodpovedný Profant, donajbližšieho zasadnutia výboru.

4. Pripomienky k novému bodovníku. Bodovník platí od 1. 4. 2005. Je v ňom veľa nezrovnalostí a nepresností.Napr. Chýba laryngoskopické vyšetrenie, audiometrickétesty sú zle spracované,chýba samotné hodnotenie au-diogramu, otomikroskopia je lacnejšia ako otoskopia.Nie je kód pre inzerciu stipuly resp. transmyringickejdrenáže a iné. Uznesenie Pripomienky k novémubodovníku pripravia Barta a Profant. Termín do najbliž-šieho zasadnutia výboru SSO.

5. Rôznea) Pri vzdelávacej akcii SSO 2. a 3. 12. 2004 v hoteli

Bellevue vo Vysokých Tatrách sa vyzbieralo na obno-vu zničených Tatier 3600 Sk. Výbor súhlasí s dopla-tením 1400 Sk aby sa mohla odovzdať suma 5000 Skod našej spoločnosti.

b) Výbor súhlasí s odmenou 3500 Sk mesačne pre Ing.Zápražného, ktorý robí pre spoločnosť účtovníka ajodborného poradcu. Ďalej súhlasí so zvýšením platupre sekretárku Štefániu Horváthovú na 4 200Skmesačne + výdavky za používanie osobného mo-torového vozidla. Odsúhlasilo sa kúpenie novéhofaxu pre sekretariát spoločnosti.

c) Výbor súhlasí so zaplatením členského do IFOS kto-ré činí 500 dolárov

d) Každá vzdelávacia akcia, ktorá je garantovaná SSOmusí byť zaradená do plánu akcií, ktorý sa zverejňu-je v časopise. V mimoriadnych prípadoch trebapostať žiadosť o akceptáciu vzdelávacej akcie mini-málne dva mesiace pred jej konaním. Dodatočne sazaraďujú do zoznamu dve podujatia „ŠačianskeORL popoludnie“ a „Dni vojenských otorinolaryn-gológov“. Za obstaranie kreditov od SACCME jezodpovedný vedúci vzdelávacej akcie. Poplatok4000 Sk za certifikát SACCME sa platí zo ziskovkurzu nie z financií SSO.

e) V roku 2006 je SSO čestným hosťom kongresu španielskej ORL spoločnosti. Španielska strana sarozhodla uhradiť 12 členom SSO kongresový popla-tok a ubytovanie, v prípade aktívnej účasti aj ces-tovné. Výbor súhlasí s pozvánkou španielskych kole-gov na obnovený druhý spoločný česko - slovenskýkongres, ktorý sa bude konať na Slovensku v roku2007 aj recipročnými podmienkami pre hradeniekongresového poplatku a ubytovania.

CHOR_HK_2/05_53-54 9/25/05 7:04 PM Page 53


Pokračovanie zápisnice zo zasadnutia výboruSSO dňa 16. 5. 2005 v knižnici ORL klinikyLFUK, FN a SZU, Bratislava

Prítomní: Výbor SSO, Profant, Doležal, Barta, Sičák, Kováč,Kovaľ

Predsedovia sekcií: Heriban, Jäger

Revízna komisia: Šebová

Predseda SSO prečítal program, schôdze k programu nebolipripomienky.

1. Kontrola zápisnice z predchádzajúceho zasadnutia z de-cembra 2004. Uznesenia boli splnené, uznesenie o vy-tvorení katalógu výkonov sa menilo, pretože MZ SRvytvorilo tzv. Katalogizačnú komisiu, ktorej úlohou jevytvoriť zoznam diagnóz.Uznesenie o redakčnej rade nebolo splnené, preto sa vý-bor podujal na jej korekciu. Uznesenie Predseda SSOnavrhne korekciu členov redakčnej rady v spolupráci sošéfredaktorom časopisu Klačanským. Termín: do budú-ceho zasadnutia

2. Finančné uzavretie roku 2004, správa o činnosti: cel-kový stav účtu vedenom v Ľudovej banke je 805.069,19Sk. Stav pokladničnej hotovosti je 22.963,20 Sk. Uznesenie: výbor prijal rozhodnutie, že na základevýnosov kongresu poskytne pracovisku organizátoraposledného kongresu v SSO 100000Sk. Výbor vzal navedomie finančnú správu.

3. Revíznu správu predniesla Šebová, uznesenie o prevzatíčeských štandárd a nemeckých sa ruší. Uznesenie: Všetky služobné cesty členov výboru vždymusia byť schválené výborom. Výbor poverujesekretárku Horváthovú napísaním cestovných príkazov a evidenciou schválenia cestovných príkazov. Termín:priebežneUznesenie: Výbor poveruje sekretárku Horváthovúspísaním inventáru a označením inventarizačnými čísla-mi a založením inventarizačnej knihy. Termín: do naj-bližšieho zasadnutiaNedostatočne sú vyplnené cestovné príkazy. Povereniena služobnú cestu musí byť doplnené dodatočne. Uzne-senia: Zaviesť knihu uznesení a opatriť ich číslami. Zod-povedný Doležal Termín: do najbližšieho zasadnutia.Uznesenie: výbor vzal na vedomie revíznu správu a pre-rokoval podklady pre správu revíznej komisie. Do koncajúla 2005 prednesie predsedníčka reviznej komisiedefinitívnu správu.

4. Minimálne vybavenie ambulantných ORL pracovísk.Minimálne vybavenie ambulancií a ambulancií lôžko-vých pracovísk vypracoval Doc. Krošlák už v roku 1999.Odvtedy nikto nežiadal výbor SSO ani hlavnéhoodborníka o stanovisko k vybaveniu ambulancii nežiadal.K problému minimálneho vybavenia je otvorená diskusiana internetovej stránke SSO. Členovia SSO sa majú vy-jadriť k potrebe nasledovných prístrojov: Mikroskop, au-diometer tympanonometer, endoskop rigídny, fibroskop,otoakustické emisie, ultrazvuk. Uznesenie: Podľa výboruSSO má byť na ORL ambulancii mikroskop, endoskop,audiometer tympanometer a tichá komora, alebo totovyšetrenie zmluvne zaistené, odsávač.

5. Novelizovaný bodovník. Výbor prerokoval nové výkony,nové názvy a vypustenie nevyhovujúcich znení výkonov.Uznesenie novelizovaný návrh bodovníka zverejníme nainternetovej stránke SSO. Zodpovedný: Barta

6. Informácia o činnosti Katalogizačnej komisie. Katalógvýkonov bol rozposlaný členom výboru. Katalóg výko-nov má byť odovzdaný do 1.1.06.

7. Termínová listina 2006. V septembri je 53 slovenskýkongres, v októbri 5 až 8 bude zasadnutie UEMS v Bratislave, Neuschlov deň v Martine, 27. - 30. 9.Dunajské sympózium v Blede.

8. Rôzne, treba zvoliť delegáta SSO na plenárnu schôdzuIFOSU v Ríme, členské IFOSU je zaplatené. Výborpoveruje predsedu ako delegáta SSO s hlasovacímprávom na tento kongres.

Zoznam výkonov v jednodňovej chirurgii a cenovékalkulácie pripravil Kováč a Sičák. Zoznam sa pošle naMZ SR

Výbor stanovil školiace školiace pracoviská v odboreORL.Zatiaľ ide o pracoviská, I a II klinika LFUK v Bratislave, Klinika ORL JLFUK v Martine, KlinikaORL UVN v Ružomberku, ORL odd. NsP FDR v Banskej Bystrici, Klinika ORL UPJŠ v Košiciach.

Zapísal: DoležalOveril: Sičák

CHOR_HK_2/05_53-54 9/25/05 7:04 PM Page 54


Správy z kongresov

Správa zo 7. Kongresu Európskej spoločnosti pre chirurgiu bázy lebky, 18.–21. máj, 2005, Fulda, Nemecko

V dňoch 18. - 21. mája sa konal v historickom meste v strednejčasti Nemecka vo Fulde 7. kongres Európskej spoločnosti prechirurgiu bázy lebky (7th Congress of the European SkullBase Society), ktorý sa uskutočnil súčasne s 13. kongresomnemeckej spoločnosti pre chirurgiu bázy lebky. Na kongrese som sa mohol zúčastniť po úspešnej žiadosti o pridelenie kongresového štipendia po rozhodnutí vedeckéhovýboru kongresu, s finančnou podporou firmy Storz, bez kto-rej by udelovanie štipendií nebolo možné (Storz Congress Fellowship). Hlavným organizátorom kongresu bol prof. Draf so svojimispolupracovníkmi z Kliniky Fulda. Kongres Európskejspoločnosti pre chirurgiu bázy lebky sa uskutočňuje pravidelnekaždé 2 roky od ustanovujúceho kongresu v roku 1993 v Rivadi Garda v Taliansku, kde bol prezidentom kongresu prof. A. Mazzoni. Účastníci z Európy, Ameriky, Austrálie a Ázie sazišli na kongrese, ktorý niesol motto: „interdisciplinárna výz-va“. Liečba, hlavne chirurgická, v oblasti bázy lebky sa vyví-jala nezávisle v troch hlavných odboroch: ORL, neurochiru-gia, maxilofaciálna chirurgia. Mottom chceli organizátori na-bádať k interdisciplinárnej spolupráci a výmene skúseností nie-len na vedeckých podujatiach, ale hlavne v dennej klinickejpraxi a na operačných sálach. Výsledkom takýchto snažení jezakladanie interdisciplinárnych centier zameraných na chirur-giu bázy lebky.Kongres bol štrukturovaný do 3 súčasne prebiehajúcich sekciípočas 3 dní. Každé ráno o 7 hod. začínali inštruktážne kurzy.Účastníci si mohli vybrať jeden z piatich kurzov každý deň. O 8 hod. začínala kľúčová prednáška v hlavnej sále a potom sapokračovalo aj v ďalších sekciách s prestávkami na kávu a krátkym obedom až do večerných hodín. Prvý deň som sa zúčastnil na inštruktážnom kurze u prof. M.Sannu (Rím), ktorý demonštroval modifikovaný rozšírenýtranslabyrintový prístup s transapikálnym rozšírením priveľkých tumoroch zadnej jamy. Z jeho vlastných skúseností,keď operuje 5-6 neurinómov týždenne celý rok, uprednostňujetechniku s identifikáciou horného ampulárneho nervu pred„Bill’s bar technikou“. Týmto prístupom odstraňuje tumoryvšetkých rozmerov s minimálnym množstvom komplikácií. Zahlavný cieľ operácie si kladie kompletné odstránenie tumoru s minimom komplikácií, na druhom mieste je zachovaniefunkcie n. VII.. Zachovanie sluchu má nižšiu prioritu okrem

výnimiek, keď pacient počuje len na operované ucho.Kľúčovou prednáškou pokračoval prof. J. Casselmann (neuro-rádiológ, Brugy), ktorý prednášal o možnostiach diferenciálnejdiagnostiky lézií prednej, strednej a zadnej bázy lebky pomo-cou zobrazovacích vyšetrení. Ďalší blok prednášok sa venovalpetróznemu apexu a klivu. Prednášky boli zamerané na zhod-nocovanie optimálne minimálne invazívneho prístupu, s čonajmenšou alteráciou kraniálnych nervov, s využitím mikro-skopu a endoskopu. Jeden okrúhly stôl bol venovaný edukáciiv chirurgii bázy lebky. Konkrétne predstavy podali D. Brors(Wurzburg) a T. Lenarz (Hanover). Klinický tréning v chirur-gii bázy lebky predpokladajú na 10 - 15 rokov, kde najskôr špe-cialista (ORL, neurochirurg, maxilofaciálny chirurg) získavšeobecné skúsenosti z operatívy vo svojom odbore, neskôr bymal pokračovať vo vzdelávaní v centrách pre chirurgiu bázylebky. Mal by sa zúčastňovať na kurzoch venovaných tejtoproblematike, mal by mať dostatok tréningu na kadaveroch a okrem chirurgického tréningu súčasne vedecky pracovať v danej oblasti. Okrúhle stoly boli tiež venované manažmentuvestibulárnych neurinómov a kmeňovej implantácii. Zaují-mavý blok prednášok bol aj o endonazálnej chirurgii, kde boliodprezentované práce o endoskopických dekompresiách or-bity, zrakového nervu a duraplastikách. Na 2. deň inštruktážnykurz o klasifikácii chirurgických prístupov na prednú bázulebky viedli A. Kassam a C. Snydermann z Centra pre mini-málne invazívnu neurochirurgiu v Pittsburghu. Ako uviedli,súčasné pokroky v endoskopickej chirurgii dovoľujú trans-nazálny prístup k prednej báze od čelovej dutiny až po C2 v sagitálnej rovine a od tureckého sedla k jugulárnemu bulbuv koronálnej rovine. Toto vedie k potrebe štandardizácii klasi-fikácie prístupov. Na základe ich vlastných skúseností so 400endoskopickými výkonmi na báze lebky rozdeľujú prístupy v sagitálnej rovine na transkribriformný, transplanárny,selárny, transkliválny a transodontoidný. K prístupom v ko-ronárnej rovine patria transkavernózny, transpterygoidný a transpetrózny. Treba pripomenúť, že všetky prístupy a operá-cie sa uskutočňujú endoskopicky a transnazálne. V kľúčovejprednáške prof. A. Stamm (Sao Paulo) zhodnotil výrazné zme-ny v chirurgii bázy lebky s vývojom endoskopickej chirurgie a špeciálnych chirurgických inštrumentov. Zdôraznil, že na-priek nízkej morbidite, malým množstvom komplikácií, prob-lémy infekcie postoperačnej likvorey a ťažko kontrolovanémuintradurálnemu krvácaniu stále existujú. Blok prednášok bolzameraný aj na rekonštrukciu defektov po resekciách tumorovbázy lebky. Rekonštrukcia lokálnymi lalokmi sa odporúča, akide o primárnu operáciu, a ak pacient predtým neabsolvovalRAT. V ostatných prípadoch sa využívajú mikrovaskulárne

CHOR_HK_2/05_55-56 9/25/05 7:05 PM Page 55


volné laloky. Ďalšie bloky prednášok sa zameriavali na rieše-nie neurinómov kraniálnych nervov, hlavne n. VII, neurorádio-lógii, rádioonkológii, chirurgii hypofýzy, mamažmentu menin-geómov v oblasti bázy lebky, využívaniu navigačnej techniky.Veľmi zaujímavá bola prednáška prof. U. Fischa (Zürich), kto-rý referoval o využití infratemporálneho prístupu typu C na re-sekciu malígnych tumorov strednej bázy lebky, konkrétne prirekurentnom nazofaryngeálnom karcinóme a adenoidne cys-tickom karcinóme nosohltana. O novom chirurgickom prístu-pe, tzv. cervikopterygoidálnom, k strednej báze lebky predná-šal prof. W. Draf. Tento prístup indikujú pri benígnych tumo-roch pterygoidnej jamy a nosohltana, tiež pri dobre defino-vaných malígnych tumoroch, napr. rekurentný nazofaryngeál-ny karcinóm po RAT. Posledný deň odborného progamu somabsolvoval inštruktážny kurz u prof. H. Stammbergera (Graz),

ktorý prehľadne odprezentoval kompletný mamažment na ope-račnej sále počas endoskopických endonazálnych operácií a vlastnými skúsenosťami podporil, ako jednu z metód voľby,endoskopický prístup na operácie lézií prednej a strednej bázylebky. Posledné bloky prednášok sa venovali malignitám pred-nej bázy lebky, liečbe orbitálnych tumorov, paragangliomom a manažmentu ACI. Na záver treba vyzdvihnúť vysokú odbornú ale aj spoločenskúúroveň kongresu. Ďalší, 8. kongres Európskej spoločnosti prechirurgiu bázy lebky, sa bude konať v roku 2007 v Prahe.

MUDr. Patrik ŠtefaničkaI. ORL klinika, LFUK, SZU, FN Bratislava

CHOR_HK_2/05_55-56 9/25/05 7:05 PM Page 56

2005 - sso.sk · zástupca šéfredaktora: prof. mudr. m. profant, csc., sekretárka: j....

Documents