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2009-10 : DU HIV et IST en pays à ressources limitées
HEPATITES VIRALES B et C
Diagnostic et suivi biologiques
Michel Branger
Virologie Bichat
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HEPATITE C
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HCV : le virus
- famille des flavoviridae ( fièvre jaune, dengue ……)
- virus enveloppé (inactivation virale des MDP)
- virus à ARN simple brin de polarité positive
« ARN messager »
- réplication purement intra-cytoplasmique : clivage d’une
polyprotéine par enzymes cellulaires et virales
- aucune forme de latence connue
- aucune intégration dans le génome cellulaire
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Schéma structural Enveloppe
Capside ( core ) ARN
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Cycle réplicatif : intra- cytoplasmique
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Organisation génomique :
C3’ NC 3’ NC 5’ NC 5’ NC
E1 E2 NS2 NS3 NS5A NS5B
Région structurale Région non structurale
NS4
Métallo-protéase Polymerase
Protéase-hélicase
Co-facteur
Core Enveloppes
( clivage par la cellule ) ( clivage par le virus )
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HCV : diagnostic de l’infection, en deux étapes :
A - la recherche d’un contact viral par la détection d’anticorps doit
toujours être la première démarche :
- fenêtre pré-sérologique longue et très variable
en moyenne 66 jours (38 à 94)
- technique ELISA
- une positivité (répétable) doit être confirmée :
. sur un autre prélèvement
. et par une méthode de confirmation (autre ELISA en pratique)
- NB : fenêtre raccourcie par test combiné Ac-Ag
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B - la détection d’ARN/HCV affirme la réplication virale et l’infection actuelle :
- 3 méthodes standardisées équivalentes pour le diagnostic
. par PCR qualitative (sensibilité 50 UI/ml)
. par TMA (20 UI/ml)
. souvent par PCR en temps réel ( 12 UI/ml)
- la persistance de détection d’ARN/HCV > 6 mois affirme la chronicité de l’infection
- NB : autre test de diagnostic direct : Ag HCV
. actuellement retiré en test autonome
. à réserver à certaines indications
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Hépatite C aiguë qui évolue vers la guérison
- + + + + + - - - - - - - - - - - - - HCV / ARN
- + + + + + - - - - - - - - - - - - - Ag HCV
ALT
ANTICORPS
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Hépatite C aiguë qui évolue vers la chronicité
- + + + + + + + -? + + + + -? + + HCV / ARN
- + + + + + + + + - + - + - + + Ag HCV
ALT
ANTICORPS
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HCV : diagnostic dans des cas particuliers :
A . devant une hépatite aigüe symptomatique :
- si l’étiologie virale est probable
- écarter les autres virus par les sérologies :
( HAV IgM, HEV IgM, Ag HBs, anti HBc IgM )
et détection d’ anti HCV
- compléter en second lieu par une détection d’ARN / HCV si . sérologies négatives
. si discordance entre deux test de détection d’anti HCV
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B . diagnostic chez un sujet immuno-déprimé, en l’absence possible d’anticorps :
- ajouter une détection de l’ARN/HCV au bilan initial si la
sérologie est négative
- la répéter selon les facteurs personnels de risque ( 1 par an ? )
- c’est le cas :
. lors du bilan de l’infection par HIV avec ID marquée et/ou élévation des transaminases
. chez les hémodialysés ?
. lors d’un bilan pré-greffe de rein ……
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C . chez le nouveau-né de mère HCV + et ARN/HCV + :
- présence d’anticorps passifs
- détection d’ARN/HCV vers 2/3 mois d’âge
(des faux négatifs ont été décrits plus tôt)
- renouvelée vers après > 6 mois si positive, pour faire
le diagnostic d’infection chronique
D . chez un sujet séro-positif et ARN/HCV non détectable :
- répéter la détection d’ARN après environ 6 mois pour affirmer l’éradication de l’infection
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HCV : l’évaluation virologique pré-thérapeutique
A - si l’indication de traiter ne repose pas sur des critères virologiques
B - le typage du virus est toujours nécessaire :
- 6 génotypes principaux (de 1 à 6) et nombreux sous-types sans implication pronostique retenue par les consensus
- par typage sérologique des anticorps : « sérotype »
- ou étude de l’ARN/HCV après amplification : génotype
. par hybridation (méthode LIPA)
. ou par séquençage (référence région NS5B)
- c’est le principal facteur de pronostic d’une bonne réponse au traitement (2 et 3 plus sensibles) et de choix du protocole de traitement (6 ou 12 mois) .
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C - la quantification de l’ARN circulant ( charge virale )
- pas de valeur pronostique pour l’évolution spontanée
. facteur 2 à 8 chez les co-infectés par HIV
- mais valeur prédictive de la probabilité de réponse au traitement pour les types 1 et 4
- surtout point de départ pour la prédiction précoce d’une possible réponse, en cours de traitement
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HCV : le suivi de la réponse au traitement
A - l’objectif est l’obtention d’une réponse virologique soutenue (SR)
- négativation (qualitative) de l’ARN/HCV circulant
6 mois après la fin du traitement
- par une technique de sensibilité < 50 UI/ml
- équivalente à une guérison de l’infection
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B - la réponse à la fin du traitement :
- n’exclut pas une rechute après l’arrêt du traitement :
. rechutes précoces (< 6 mois) fréquentes
. il existe aussi des échappements sous traitement
- mais permet de distinguer les « non répondeurs » des « rechuteurs »
- intérêt pour envisager un éventuel traitement ultérieur
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3 - importance de la prédiction précoce d’une possible guérison par des critères virologiques (génotypes 1 et 4; bithérapie standard):
- à S24 : valeur décisionnelle consensuelle de la négativation (qualitative) de l’HCV/ARN (technique sensible)
- à S12 : valeur décisionnelle consensuelle d’une baisse de la CV d’au moins 2 log (même technique qu’à S0)
. répondeurs précoces avec ARN/HCV indétectable
. répondeurs lents avec ARN/HCV détectable
études de protocoles de tt allongés
- à S4 : grande valeur de la négativation de l’ARN (répondeur rapide)
études de protocoles raccourcis (génotypes 2 et 3)
- voire à H24 ……
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Identification and Planning
Résumé des tests pour HCV
Diagnostic et bilan Traitement
Diagnostic
• Serologie • Detection
ARN
Prognostic
• Test non invasif
• Biopsie hépatique
Durée du traitement
• Genotype • Quantification
ARN
Suivi de la réponse
• Quantification ou détection ARN
Decision de traiter
Stade
Test
D’après Clinical Care Options 2005
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HEPATITE B
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HBV : le virus
- famille des hepadnavirus : nombreux virus animaux apparentés tous différents du HBV humain (de la marmotte, du canard de Pékin, de l’écureuil fouisseur…… etc)
- virus enveloppé
- virus à ADN bicaténaire circulaire compacté par chevauchement des 4 zones de lecture
- virus à réplication cytoplasmique et intra-nucléaire :. avec une étape de rétro-transcription. forme de latence : DNA super-enroulé. intégration dans le génome cellulaire
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dans le sérum d’un sujet infecté
Enveloppes vides Sphères et bâtonnets non infectieux
Virions complets Particules de Dane42 nm
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CapsideAgHBc
schéma structural
ADN
Enveloppe
AgHBs
AgHBs
AgHBs,
ADN Polymérase
Particule de Dane Enveloppes vides
PréS1, PréS2
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- ADN circulaire
- 3200 nucléotides
- double brin
- 4 cadres de lecture
- chevauchants
organisation génomique
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![Page 26: 2009-10 : DU HIV et IST en pays à ressources limitées HEPATITES VIRALES B et C Diagnostic et suivi biologiques Michel Branger Virologie Bichat](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022070309/551d9d8c497959293b8c0e7b/html5/thumbnails/26.jpg)
grande variabilité génétique
I – huit génotypes : de A à H
. répartition géographique
. implications cliniques en cours d’évaluation
II – mutations « spontanées » au cours de l’infection chronique :
régions C et pré-C ( synthèse Ag HBe)
III – mutations induites :
. par pression immunitaire (immunoglobulines)
région S
. par les traitements par analogues nucléos(t)idiques
région POL
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HBV : le diagnostic de l’infection :
facilité par la richesse des explorations « sérologiques » :
- diagnostic direct par l’Ag HBs
- diagnostic indirect par différents anticorps
le diagnostic de l’infection nécessite rarement un autre test direct : la détection de l’ADN/HBV
![Page 28: 2009-10 : DU HIV et IST en pays à ressources limitées HEPATITES VIRALES B et C Diagnostic et suivi biologiques Michel Branger Virologie Bichat](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022070309/551d9d8c497959293b8c0e7b/html5/thumbnails/28.jpg)
A - Trois systèmes de marqueurs sériques utilisés en routine :
. HBs : système « infection clinique »
- Ag HBs : test diagnostique direct d’infection
- anti HBs : anticorps de guérison, protecteur
. HBc : système « contact »
- « jamais » d’Ag HBc détectable
- anti HBc totaux présents tout au long de l’infection ; anticorps IgM de haut titre au début de l’infection
. HBe : système « réplication »
- utile si Ag HBs +
- indicateur surtout de réponse au traitement
NB: 3 marqueurs « usuels » : Ag HBs , anti HBs, anti HBc totaux
![Page 29: 2009-10 : DU HIV et IST en pays à ressources limitées HEPATITES VIRALES B et C Diagnostic et suivi biologiques Michel Branger Virologie Bichat](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022070309/551d9d8c497959293b8c0e7b/html5/thumbnails/29.jpg)
Infection Infection Immunisation aiguë récente
Ag HBs Anticorps anti HBs
Hépatite B aiguë qui évolue vers la guérison
système HBs ( = infection clinique)
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Hépatite B qui évolue vers la guérison
système HBc ( = contact )
Ig G
Ig M
Infection Infection Immunisation aiguë récente
![Page 31: 2009-10 : DU HIV et IST en pays à ressources limitées HEPATITES VIRALES B et C Diagnostic et suivi biologiques Michel Branger Virologie Bichat](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022070309/551d9d8c497959293b8c0e7b/html5/thumbnails/31.jpg)
Hépatite B qui évolue vers la guérison
système HBe ( = réplication )
Ag HBe Anti HBe
Infection Infection Immunisation
aiguë récente
![Page 32: 2009-10 : DU HIV et IST en pays à ressources limitées HEPATITES VIRALES B et C Diagnostic et suivi biologiques Michel Branger Virologie Bichat](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022070309/551d9d8c497959293b8c0e7b/html5/thumbnails/32.jpg)
Hépatite B qui évolue vers la guérison
les trois systèmes usuels
Ag HBs
Anti HBs
Anti HBc
aiguë récente immunisation
Anti HBeAg HBe
S E C
![Page 33: 2009-10 : DU HIV et IST en pays à ressources limitées HEPATITES VIRALES B et C Diagnostic et suivi biologiques Michel Branger Virologie Bichat](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022070309/551d9d8c497959293b8c0e7b/html5/thumbnails/33.jpg)
Ag HBs
Anti HBc totaux
Ag HBe
Hépatite B aiguë qui évolue vers la chronicité
anti HBc IgM
![Page 34: 2009-10 : DU HIV et IST en pays à ressources limitées HEPATITES VIRALES B et C Diagnostic et suivi biologiques Michel Branger Virologie Bichat](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022070309/551d9d8c497959293b8c0e7b/html5/thumbnails/34.jpg)
utilisation rationnelle des marqueurs sériques
(tests de première intention à compléter aux 3 marqueurs usuels si positifs)
dépistage chez un sujet asymptomatique :
. Ag HBs et anti HBc totaux pour tous (ANAES 2003)
. alternative validée par l’AASLD pour les sujets immunocompétents : anti HBc totaux
diagnostic d ’une hépatite B aigüe :. Ag HBs et anti HBc IgM
![Page 35: 2009-10 : DU HIV et IST en pays à ressources limitées HEPATITES VIRALES B et C Diagnostic et suivi biologiques Michel Branger Virologie Bichat](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022070309/551d9d8c497959293b8c0e7b/html5/thumbnails/35.jpg)
suivi d’un portage chronique :. Ag HBs ( > 6 mois par définition ) . Ag HBe et anti HBe
recherche de la réponse au vaccin : . titrage d’ anti HBs
NB : pour toute découverte d’Ag HBs positif :
. compléter le profil aux 3 marqueurs usuels
. prélèvement de contrôle et test de neutralisation
. étude du système HBe
![Page 36: 2009-10 : DU HIV et IST en pays à ressources limitées HEPATITES VIRALES B et C Diagnostic et suivi biologiques Michel Branger Virologie Bichat](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022070309/551d9d8c497959293b8c0e7b/html5/thumbnails/36.jpg)
interprétation des profils sérologiques
Ag HBs « isolé » :
- vaccination récente
- réactivité non spécifique neutralisation négative
- début d’infection
- sujet immuno-déprimé ou cirrhotique
( défaut de détection des anti HBc totaux)
![Page 37: 2009-10 : DU HIV et IST en pays à ressources limitées HEPATITES VIRALES B et C Diagnostic et suivi biologiques Michel Branger Virologie Bichat](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022070309/551d9d8c497959293b8c0e7b/html5/thumbnails/37.jpg)
anti HBc « isolé » :
- immunisation ancienne (perte des anti HBs)
- infection aiguë récemment guérie
- incapacité de synthèse significative des anti HBs
- réactivité non spécifique
- anticorps passifs
- infection chronique avec Ag HBs non détecté
( titre très faible ou Ag HBs muté )
anti HBs « isolé » :
- réponse à la vaccination
- anticorps passifs
- anticorps non spécifique et non protecteur (faible)
![Page 38: 2009-10 : DU HIV et IST en pays à ressources limitées HEPATITES VIRALES B et C Diagnostic et suivi biologiques Michel Branger Virologie Bichat](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022070309/551d9d8c497959293b8c0e7b/html5/thumbnails/38.jpg)
B – A l’étape du diagnostic la recherche de l’HBV/DNA n’est indiquée que face à une « insuffisance » dans la détection de l’Ag HBs :
- défaut de sensibilité de la détection : exceptionnel
- mutant Ag HBs non détectable : discordance des tests
- hépatite B occulte : présence d’HBV/DNA dans le foie ou le sérum en l’absence d’Ag HBs sérique
. généralement très faible réplication
. intérêt transfusions et greffes ; coinfections
. surtout difficultés d’interprétation en clinique
pas de test qualitatif très sensible standardisé
on utilise des tests de quantification : trop peu sensibles, sauf la PCR en temps réel
![Page 39: 2009-10 : DU HIV et IST en pays à ressources limitées HEPATITES VIRALES B et C Diagnostic et suivi biologiques Michel Branger Virologie Bichat](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022070309/551d9d8c497959293b8c0e7b/html5/thumbnails/39.jpg)
HBV : suivi virologique des patients non traités
Evolution spontanée en quatre phases (contamination péri-natale)
I – suivi sérologique (annuel ?)
- séroconversion HBe
- voire perte d’Ag HBs et immunisation
II – suivi de la charge virale (semestriel ?)
- baisse au dessous du seuil de signification clinique
. 2000 UI/ml chez immunocompétent
. 200 UI/ml chez immunodéprimé
- valeur pronostique péjorative d’une réplication élévée de longue durée ( études REVEAL)
III – NB : suivi de la fibrose et surveillance pour le CHC
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phase 1 phase 2 phase 3 phase 4
Ag HBs + + + + + + + + + + + + + + + - - - - + + + +
Anti HBs - - - - - - - - - - - - - - - - + + + + - - -
Ag HBe + + + + + + + + - - - - - - - - - + + + +
Anti HBe - - - - - - - + + + + + + + + + + + - - -
HBV/DNA
ALT
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Phase 1 : tolérance immunitaire
- HBV/DNA élevé
- transaminases normales
Phase 2 : rejet immunitaire
- baisse de l’HBV/DNA
- transaminases élevées et fluctuantes
Phase 3 : portage « non réplicatif »
- HBV/DNA < seuil clinique
- transaminases selon la durée de la phase 2
Phase 4 : réactivation
- peu de tendance spontanée à la résolution
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HBV : suivi virologique des patients traités
I – L’ évaluation virologique pré-thérapeutique :
A - le typage de l’HBV :
- génotype ( LIPA ou séquençage )
- nombreuses études sur les implications en clinique :
. évolution spontanée (?)
. traitement par IFN certainement
B - la quantification de l’HBV/DNA circulant (charge virale)
- participe au choix du traitement
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C - la recherche de mutations survenues au cours de
l’infection :
- mutations spontanées de la région core :
. surtout pré-core ( codon stop )
hépatites HBe négatives
- mutations de résistance aux traitements :
. mutations transmises
. mutations spontanées
. traitements par des molécules actives sur HBV
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II – Le suivi virologique sous traitement :
la sensibilité primaire au traitement est définie par une chute précoce de la charge virale ( > 2 log à M6 ; ou > 1 log à M3)
la réponse est suivie sur des bilans trimestriels :
- bilan sérologique : l’objectif est la séroconversion dans le système HBe ; certains arrêtent le tt six mois après.
- et charge virale :
. quantification de la réponse obtenue
. dépistage précoce de résistance au traitement
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2 000
Evolution de la charge virale au cours du suivi
résistance
12
Réponse primaire
Réponse obtenue
UI/ml
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l ’exploration de la résistance du HBV aux traitements :
- si ré-ascension > 1 log de la charge virale sur 2 points
- actuellement par tests génotypiques ( InnoLipa ou séquençage)
- fréquence très variable selon les molécules :
. 15 à 20 % par an pour lamivudine
. 5 % après 3 ans pour adéfovir
. pas de mutation décrite pour le ténofovir
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POL/RTTerminal Protein
Mutations de résistance du HBVDomaine Pol/RT
Lamivudine rtL80V/I rtV173L rtM204V/I/SrtL180M
Adéfovir rtA181T/V rtN236T
Entécavir rtT184S/A/I/L rtM250I/V
Telbivudine rtM204I
845 a.a.
Spacer RNaseH
A B C ED
1 183 349 (rt1) 692 (rt 344)
YMDD
I(G) II(F)