Clin Invest Arterioscl. 2013;25(2):98---103

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FORMACIN MDICA CONTINUADA: PROGRAMA DE FMC EN LIPIDOLOGA CLNICA DE LA SEA

Mecanlipopr

Teresa LJoan Ca

a IIB Sant Pab CIBER de Dc Departam

Recibido el Disponible e

PALABRApolipopColesterLipoprotTriglicr

KEYWOApolipopCholesteLipoprotTriglycer

Autor paCorreo e

0214-9168/$http://dx.d

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. Erricoa,b,c, Xiangyu Chena,c, Jess M. Martin Camposa,b, Josep Julvea,b,rles Escol-Gil a,b y Francisco Blanco-Vacaa,b,c,

u, Barcelona, Espanaiabetes y Enfermedades Metablicas Asociadas, Espana

ent de Bioqumica i Biologia Molecular, Universitat Autnoma de Barcelona, Barcelona, Espana

7 de mayo de 2013; aceptado el 17 de mayo de 2013n Internet el 12 de junio de 2013

AS CLAVErotena;ol;ena;ido

Resumen El objetivo de este captulo es presentar informacin bsica sobre la siologa delas lipoprotenas. La fraccin proteica de las lipoprotenas consta de varias apolipoprotenas yenzimas cuyas funciones son el transporte y la metabolizacin de los lpidos. La clasicacinde las lipoprotenas se basa en su densidad y se pueden aislar por ultracentrifugacin quilomi-crones, VLDL, IDL, LDL y HDL. Los quilomicrones y las VLDL transportan los triglicridos desdeel intestino e hgado, respectivamente, hasta los tejidos perifricos. La metabolizacin de lasVLDL origina las IDL y LDL. Las LDL transportan la mayora del colesterol plasmtico a los tejidosextrahepticos. La HDL moviliza el colesterol de los tejidos perifricos hacia el hgado, donde seelimina en forma de colesterol libre o sales biliares, proceso conocido como transporte reversode colesterol. El metabolismo de las lipoprotenas puede ser regulado por receptores nuclearesque regulan la expresin de genes del metabolismo de triglicridos y de las apolipoprotenas. 2013 Elsevier Espaa, S.L. y SEA. Todos los derechos reservados.

RDSrotein;rol;ein;ide

Abstract The aim of this work is to present basic information on the lipoprotein physiology.The protein fraction of lipoproteins consists of several apolipoproteins and enzymes whosefunctions are lipid transport and metabolism. Classication of lipoproteins is based on theirdensity. Chylomicrons, VLDL, IDL, LDL and HDL can be isolated by ultracentrifugation. Bothchylomicrons- and VLDL-triglycerides are transported from the intestine and liver, respectively,to the peripheral tissues. The metabolism of VLDL originates IDL and LDL. LDL is the maintransporter of cholesterol to extrahepatic tissues. HDL mobilizes cholesterol from peripheraltissues to the liver where it is secreted to bile as free cholesterol or bile salts, a process termedreverse cholesterol transport. Lipoprotein metabolism can be regulated by nuclear receptorsthat regulate the expression of genes involved in triglyceride and apolipoprotein metabolism. 2013 Elsevier Espaa, S.L. and SEA. All rights reserved.

ra correspondencia.lectrnico: fblancova@santpau.cat (F. Blanco-Vaca).

see front matter 2013 Elsevier Espaa, S.L. y SEA. Todos los derechos reservados.oi.org/10.1016/j.arteri.2013.05.003

Fisiologa de las lipoprotenas 99

Introduccin

El objetivo de este captulo, dirigido al lector interesado enlas dislipidemias, es presentar la informacin bsica sobre laestructura, el metabolismo y la funcin de las lipoprotenas.Esta informcado de lasse utilizan que son nede los pacnas dislipidde las disliplas dianas terapias fa

Las liponas espectienen comacuoso comprotenas qen la sangrde una letapo M. Hayaunque enlas mejor por las lipoel colestertriglicrido

En el eslen distingencuentranrol y trigliclos dominiono estericapolipopro

Las lipoya que en bcentrifugacdeterminacLa densidaparte condprotena. Agrandes y ctamano teHDL. Convinido diferede VLDL, Lest constipartculas

Quilomic

(Para ms Constitu

y menos dproteica y cido en triapolipoproapo C-III y apresente ede esta forla protena

una enzima editora de la apo B, que es activa en el intestinohumano y que despus de la maduracin del ARNm intro-duce un cambio de citosina por uracilo en el codn 2153, loque induce el cambio de CAA (Gln) a UAA (senal de stop).Por tanto, la traduccin de apo B no continuar ms all

inopara es, ytenprincidos

triguz inricauetala lire a

muboliprota encataes lila pa sen tri

prorocea seros econoredue poleo ue,

nes dpreny alges deten os quipop

de as i

y em B, laMTP)).

rot

s i lipoinarlas glicra si

ales:de as de

B-1

Documento descargado de http://http://zl.elsevier.es el 16/07/2013. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.acin es necesaria para: a) entender el signi- mediciones habituales del laboratorio clnico queen la evaluacin del metabolismo lipoproteico, ycesarias para establecer el riesgo cardiovascularientes; b) conocer la base molecular de algu-emias (lo que permite el diagnstico molecularidemias de herencia monognica), y c) identicarteraputicas sobre las que actan algunas de lasrmacolgicas que se utilizan en la actualidad.protenas son complejos de lpidos y prote-cas, que se denominan apolipoprotenas, queo funcin el transporte de lpidos en un medioo es la sangre. Las apolipoprotenas (apo) sonue tienen la capacidad de solubilizar los lpidose. Las apolipoprotenas se denominan en funcinra y un nmero y van desde la apo A-I hasta la

varias decenas de apolipoprotenas descritas, este captulo solo comentaremos la funcin deconocidas. Los principales lpidos transportadosprotenas incluyen como elementos mayoritariosol no estericado, el colesterol estericado, loss y los fosfolpidos.tudio de la estructura de las lipoprotenas se sue-uir 2 partes: ncleo y corteza. En el ncleo se

los lpidos ms hidrfobos (steres de coleste-ridos), mientras que forman parte de la cortezas ms polares de los fosfolpidos y el colesterolado, adems de los dominios ms polares de lastenas.protenas se clasican en funcin de su densidad,ase a este criterio pueden ser aisladas por ultra-in. Este mtodo separativo permite despus lain de su contenido apolipoproteico y lipdico.d de las diferentes lipoprotenas viene en buenaicionada por su tamano y por su relacin lpido-s, las lipoprotenas menos densas son las mson mayor contenido en lpidos. De mayor a menornemos, pues, quilomicrones, VLDL, IDL, LDL yene, sin embargo, tener presente que se han de-ntes tamanos y densidades de diferentes subtiposDL y HDL y, por tanto, cada clase de lipoprotenastuida a su vez por diferentes subpoblaciones decon un inters clnico an por denir.

rones

informacin, ver referencias 1,2.)yen las partculas lipoproteicas ms grandesensas (d < 1,000 g/ml), con menos proporcincon un gran componente lipdico, muy enrique-glicridos. Estas lipoprotenas contienen diversastenas, incluyendo apo B-48, apo A-I, apo C-II,po E. En humanos, la forma molecular de apo Bn los quilomicrones es la apo B-48, indicndosema que solo se expresa el 48% de la longitud de

(que se denomina apo B-100). Ello es debido a

del amtanto micronlipopro

La los tejmenteen la lreesteempaqdos a la sang(tejidoel catala lipoanclady que micronactiva protenricas ern uneste ppasan captadque re

La producel nctura, qporciose descado orgen

Existan a lotras lcienciaprotencelularla aporidos ((SAR1a

Lipop

(Para mLas

denompartcuen trigproteicesencipleta sntesiLa apocido 2152. La apo B-48 es una protena necesariala estructura como para la funcin de los quilo-

un marcador proteico especco de este tipo deas.ipal funcin de los quilomicrones es aportar a

los lpidos obtenidos de la ingesta, principal-licridos. Estos ltimos, despus de su hidrlisistestinal, sern absorbidos como cidos grasos ydos de nuevo en forma de triglicridos, para serdos en forma de quilomicrones y luego secreta-nfa desde los enterocitos, pasando despus de

los tejidos que ms los necesitan para su usoscular) o almacenamiento (tejido adiposo). Parasmo de quilomicrones se necesita la accin deena lipasa (LPL), una enzima que se encuentra

los capilares de los tejidos antes mencionadosliza la hidrlisis de los triglicridos de los quilo-berando cidos grasos. La LPL necesita para serresencia de apo C-II como cofactor. Esta apolipo-

encuentra en los quilomicrones y otras partculasglicridos como son las VLDL, que experimenta-ceso de liplisis similar. Como consecuencia deso, los quilomicrones ven reducido su tamano y

denominados quilomicrones residuales, que sonn cuestin de minutos por receptores hepticoscen apo E.ccin del tamano de los quilomicrones que ser la accin de la LPL reduce fundamentalmentede estas lipoprotenas e inestabiliza su estruc-para equilibrarse, desprende espontneamentee su supercie. Estas vesculas discoidales que

den contienen fosfolpidos, colesterol no esteri-unas apolipoprotenas, constituyendo uno de los

las HDL.diferentes enfermedades hereditarias que afec-ilomicrones, de forma aislada a conjunta con lasrotenas que contienen apo B, bien sea por de-LPL o de su cofactor, la apo C-II, o de algunas

mplicadas en la estructura, procesamiento intra-paquetamiento de los quilomicrones, como son

protena microsmica transferidora de triglic- y la protena homloga al SAR1 de S. cerevisiae

enas de muy baja densidad

nformacin, ver referencias1,2.)protenas de muy baja densidad, que suelense por sus iniciales en ingls, VLDL, son tambinrandes, poco densas (d < 1,006 g/ml) y muy ricasidos. Tambin tienen una composicin apolipo-milar a los quilomicrones, salvo en 2 aspectos

no contienen apo A-I y presentan la forma com-po B (apo B-100) porque en el hgado, lugar deVLDL, no se expresa la enzima editora de la apo B.00 es la protena estructural de VLDL y de las

100 T.L. Errico et al

lipoprotenas que se sintetizan en buena parte a partir desu catabolismo: IDL y LDL y Lp(a). El principal estmulo parala sntesis de VLDL parece ser la captacin y el catabolismode quilomicrones residuales por parte del hgado.

La principal funcin de las VLDL es, de forma anloga ala de los qsuministro lar y adipograsos a paal ya explicdepende fuLPL y de ses que las ms parejacon una macomo IDL. Tbolismo deuna de las

Lipoprot

(Para ms iLas lip

(d < 1,019 glipoprotencomposicilipoprotenaquellas, pglicridos origen may

Se cree de IDL sonreconocen en LDL mela lipasa he

Como seen la que sproceden muna situacigicas puedIDL que cor

La enfedisbetalipoa la presenque se conuna menorhepticos

Lipoprot

(Para ms iLas lipop

> 1,019 g/my tienen code colester

La funciterol a las Las LDL sodos en la mapo E (g. ples estirpe

quedando jado por una protena, denominada clatrina, enunas zonas especcas que se denominan hoyos revestidos.Aproximadamente cada 5 min, hayan unido o no LDL, estoshoyos revestidos experimentan endocitosis y son transpor-tados hacia el citoplasma en forma de endosomas. En el

e qurote

amo es

ciedo (ps, pocil:crol,

celuletad

o bi clutravcomolglutHMGva dobrerol,

uen aLos nn derol,

de exprde traclemante

o, m100 ode L

de mica,asa,esis trac

rot

s i lipo

g/mdo tarol.

de la) y, io nno.ms revein dantiinte

part

Documento descargado de http://http://zl.elsevier.es el 16/07/2013. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.uilomicrones, el transporte de triglicridos y su(en forma de cidos grasos) a los tejidos muscu-so. El proceso por el cual se generan los cidosrtir de los triglicridos es bsicamente idnticoado en el caso de los quilomicrones y, por tanto,ndamentalmente de la actividad de la enzimau cofactor apo C-II. El resultado de esta accinVLDL se hacen ms pequenas, con una relacin

en su contenido en colesterol y triglicridos yyor densidad, otando en la ultracentrifugacinambin, a semejanza de lo que ocurre en el cata-

los quilomicrones, el catabolismo de las VLDL esvas de sntesis de HDL.

enas de densidad intermedia

nformacin, ver referencia3.)oprotenas de densidad intermedia, o IDL/ml, > 1,006 g/ml) son un grupo minoritario deas que, como se ha mencionado, tienen unan apolipoproteica similar a las de VLDL. Estasas son, sin embargo, ms pequenas y densas queresentando una menor proporcin relativa de tri-respecto al colesterol, como corresponde a suoritario como producto de la liplisis de las VLDL.que aproximadamente la mitad de las partculas

capturadas a nivel heptico por receptores queapo E, mientras que la otra mitad son convertidasdiante un proceso complejo en el que intervieneptica (LH).

ha mencionado, en una situacin de ayunas comoe realizan la mayora de anlisis clnicos, las IDLayoritariamente de las VLDL. Sin embargo, en

n posprandial o en algunas situaciones patol-en producirse e incluso acumularse partculas derespondan a quilomicrones residuales.rmedad prototipo de acumulacin de IDL es laproteinemia familiar, que es debida en partecia de variantes genticas especcas de apo E (looce como genotipo apo E2/E2) que parecen tener

anidad por los receptores apo E-especcos

enas de baja densidad

nformacin, ver referencias 4,5.)rotenas de baja densidad, o LDL (d < 1,063 g/ml,l), se caracterizan por su contenido en apo B-100mo componente lipdico mayoritario los steresol.n de las LDL es el transporte y entrega de coles-clulas, incluyendo tejidos perifricos e hgado.n reconocidas por los receptores de LDL situa-embrana plasmtica que reconocen apo B-100 y1). El receptor de LDL es sintetizado por mlti-s celulares y viaja hacia la membrana plasmtica

caso dnido pformarterol nde unautilizaroideatipo acolestevorio complPCSK9

Lasrol a tiene ximetipor la de la mine scolesteconsigterol. regulacolesteexceso

La tores concenlesterodominde LDLapo B-vadas el tipoen clnreductla sntconcen

Lipop

(Para mLas

> 1,063teniencolestelismo y VLDLprincipintesti

La porte inhibiccidad altamebuenae contengan LDL unidas al receptor, el conte-ico y lipdico de las mismas es hidrolizado hastainocidos y colesterol no estericado. El coles-tericado es txico para las clulas por encimarta concentracin y, por tanto, debe ser o bienara sntesis de membranas o de hormonas este-r ejemplo), o bien convertido por enzimas delolesterol aciltransferasa (ACAT) en steres de

forma en que pueden ser guardados como reser-ar de colesterol. El receptor de LDL, una vezo su ciclo celular, puede ser degradado por laen reciclado para volver a comenzar el ciclo.las pueden tambin sintetizar de novo coleste-s de una larga va de sntesis (endgena) que

punto crtico de regulacin el paso de hidro-aril CoA (HM CoA) a mevalonato, paso catalizado

CoA reductasa. Sin embargo, la mayor ecienciae sntesis del receptor de LDL hace que predo-

la activacin de la va de sntesis endgena de ya que mediante la sntesis de menos protenascceso a un mayor nmero de molculas de coles-iveles de colesterol no estericado intracelular

forma coordinada los 2 sistemas de sntesis de asegurando as su coordinacin y evitando uncolesterol intracelular.esin y la funcionalidad adecuadas de los recep-LDL son un determinante importante de lain de LDL srico. Como prueba, la hiperco-ia familiar, que es una enfermedad autosmica

causada por mutaciones en el gen del receptorenos frecuentemente, del dominio de ligando de

de PCSK9, presenta concentraciones sricas ele-DL. En este contexto es importante conocer queedicamentos hipocolesterolemiantes ms usados

las estatinas, funcionan inhibiendo la HMG CoA ya que de esta forma se consigue un aumento dede receptor de LDL celular, lo que disminuye lain srica de LDL y, por tanto, de colesterol.

enas de alta densidad

nformacin, ver referencias 6,7.)protenas de alta densidad, o HDL (d < 1,21 g/ml,l), se caracterizan por su contenido en apo A-I,mbin como componente principal los steres de

Su sntesis depende, por una parte, del catabo-s partculas ricas en triglicridos (quilomicronespor otra parte, de la sntesis de apo A-I, en uno asociada a lpidos, por parte del hgado y del

conocida de las funciones de las HDL es el trans-rso de colesterol (g. 2), aunque otras, como lae la modicacin oxidativa de las LDL o su capa-namatoria y antitrombtica, parecen tambinrelevantes. La funcin de las HDL depende ene de su contenido en apo A-I, su apolipoprotena

Fisiologa de las lipoprotenas 101

ApoB 100

Domin io de unin a LD L (apoB -10 0 o apoE)

principal. de fosfolpnismos esppaso, cono

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RLDLComplejo del Golgi

Sntesis del receptor de LDL

Ncleo

Colesterol AminocidAcidos gra

Endo

Endocitomediadareceptor

Figura 1 Ciclo celular del receptor de LDL. RL

apoA-I

HgadoEC

VLDLLDL

RLDL

ABCG5/ G8

PTEC

EC

apoA-IHDL

FCLCATC EC

SR-BI

Colesterol + cido s biliar es

LH, LE

Sangre

Intestino

ColesterolABCG5/ G8

NPC1L1

Figura 2 Transporte reverso de colesterol mediado por HDL. EC: e

Esta apolipoprotena facilita la salida del excesoidos y colesterol intracelular a travs de meca-eccos que requieren consumo de energa. Estecido como eujo, depende de su interaccin

con transp(ABCA1 y Acolesterol venger recDomin io co n homologa a EGF y sitios de N-glicosilacinossos

Esteres de colesterol

Retculo endoplasmtico

Lisosoma

soma

sis por

Dominio tran sme mbran a

Dominio citoslico

Dominio con sitios de O -glicosilacin

DL: receptor de LDL.

ABCG1, SR -BI

Macrfago

ABCA1

ster de colesterol; FC: colesterol libre.

ortadores de tipo ATP-binding cassette A1 y G1BCG1). Tambin existe, en menor grado, eujo dede clulas perifricas a travs del receptor sca-eptor B-I (SR-BI). Posteriormente, el colesterol

102 T.L. Errico et al

LDL

Sales bili ares

Lpidos de la dieta

VLresid

(IDE

Hgado

RES

rapoErapoE

rLDL

Figura 3 onesde LDL.

HDL obtenpor el enzitambin ntor. El aumde las HDLforma de lsteres deinteraccionpuede llegsecrecin dmero de puede ser siendo estoreabsorbidpuede ser dde colestede eliminaexplica quelas resinas y los inhib(como la epectivameny de colest

Es impoprotena mtransferencde lipoproprotena trresultado las difereny es la trande triglicrel signicacon menor susceptibillipoproten

La entrereceptor Slial (LE) y

rtcuchasde trprocdrfo

(queano

pobncensten

de es seracon l

rot

s i lipo

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Q

VLDL

EC

B48

Q ResidualesB48E

E

C B100

LPL

LPL

CAPILARES

CAPILA

A-I

HDL

Visin global del metabolismo de las lipoprotenas. Q: quilomicr

ido del eujo celular pasar a ser estericadoma lecitin:colesterol aciltransferasa (LCAT), queecesita de la presencia de apoA-I como cofac-ento de colesterol estericado en el ncleo

ir aumentando el tamano y redondeando laas HDL, hasta que nalmente su contenido en

colesterol ser liberado a los hepatocitos trasar con SR-BI. El colesterol captado de esta formaar a ser eliminado por la bilis y las heces, trasheptica e intestinal mediada por un hetero-ABCG5/ABCG8. Alternativamente, el colesterolconvertido, a nivel heptico, en cidos biliares,s eliminados por va biliar y fecal si no son antesos a nivel intestinal. Dado que el colesterol noegradado por el organismo, el transporte reversorol (y cidos biliares) es la nica va conocidacin de colesterol de nuestro organismo. Esto

algunos frmacos hipocolesterolemiantes, comode intercambio catinico (p. ej., la colestiramina)idores de la absorcin intestinal de colesterolzetimiba) acten a este nivel inhibiendo, res-

las paque diciclos estos dos hiapoA-Iel tama nively la co

Exiciencialos genten altcomo so LE.

Lipop

(Para mLaste, la absorcin intestinal de cidos biliareserol.rtante senalar que en los seres humanos la lipo-ayoritaria es la LDL; tambin se produce unaia no especca de colesterol entre diversos tipos

tenas, en un proceso que es catalizado por laansferidora de steres de colesterol (PTEC). Elnal de su accin depende de la concentracin detes lipoprotenas y de su tiempo de vida media,sferencia de colesterol de HDL a LDL y VLDL, yidos de VLDL a HDL. Aunque no se conoce biendo siolgico de estos intercambios, los animalesactividad PTEC (como los roedores) no presentanidad a la arteriosclerosis y tienen la HDL comoa mayoritaria.ga de colesterol por parte de HDL a travs delR-BI, as como la accin de la lipasa endote-de la PTEC, tienden a disminuir el tamano de

tenas que las LDL) lo cca, la apde enlaces

La concdeterminadligada al sus subunidcopias presmente con con la conbase de ela sntesis

La funciSe ha postucompetir pcin de Lp(de aterotroTejidos extrahepticosDLuales L) B100

; rapoE: receptor que reconoce apoE; rLDL: receptor

las de HDL, lo que parece ser importante para partculas puedan seguir funcionando en nuevosansporte reverso de colesterol. Sin embargo, enesos de liplisis y transferencia se pierden lpi-bos y se desprende de la supercie de la HDL

es catabolizada a nivel renal), lo que disminuyede HDL. Existe una clara relacin de tipo directo,lacional, entre el tamano de las partculas de HDLtracin de colesterol HDL.diferentes enfermedades hereditarias por de-HDL que son debidas a mutaciones en algunos deiguientes: ABCA1, APOA1 y LCAT. Tambin exis-iones hereditarias que causan aumento de HDL,as debidas a mutaciones en el gen de la PTEC, LH

ena (a)

nformacin, ver referencia 8.)protena (a), o Lp(a), es el nico tipo de lipopro-

en vez de ser denido por su densidad (similar aes por la presencia de una apolipoprotena espe-o(a), que se une a la apo B-100 por diversos tipos

qumicos, entre ellos un puente disulfuro.entracin srica de Lp(a) est mayoritariamentea de forma hereditaria. Esta heredabilidad est

nmero de repeticiones que presenta una deades, denominadas kringles. As, el nmero deentes del kringle 4, subtipo 2, se asocia directa-el tamano molecular de la apo(a) e inversamentecentracin plasmtica de Lp(a). Se cree que lasta asociacin inversa se encuentra a nivel dede Lp(a) ms que a nivel de su catabolismo.n o funciones de la Lp(a) no son bien conocidas.lado que podra regular a la baja la brinlisis alor la activacin del plasmingeno. La concentra-a) se correlaciona de forma directa con el riesgombosis.

Fisiologa de las lipoprotenas 103

Metabolismo integrado de las lipoprotenas

En la gura 3 se presenta una visin integrada del meta-bolismo lipoproteico, mostrando la muy alta interrelacinentre el metabolismo de las diferentes lipoprotenas. En estesentido hay varios aspectos especialmente destacables. Elprimero, la relacin entre el eciente catabolismo de quilo-micrones y VLDL y la sntesis de HDL. Este hecho, ya mencio-nado previamente, explica parcialmente la relacin inversaque se suele encontrar entre concentracin de triglicridosy colesterol HDL en pacientes y poblaciones. El segundo,es que esta estrecha interrelacin entre metabolismo y fun-cin es debida a que diversas vas metablicas y funcionales,ya tratadas previamente, son controladas a nivel de facto-res de transcripcin activables por ligandos, siendo algunosde estos ligandos cidos grasos no estericados y eicosa-noides. As, los receptores nucleares PPAR alfa, PPAR delta,PPAR gamma y LXR, que regulan simultneamente la expre-sin de genes del metabolismo de triglicridos y de lasapolipoprotenas de HDL (caso de PPAR alfa) o diversas pro-tenas involucradas en el transporte reverso de colesterol(caso de LXR). En este sentido, es de inters conocer quelos bratos que se utilizan para disminuir la concentracinde triglicridos y aumentar el colesterol HDL son agonistasarticiales de PPAR alfa. El tercero y ltimo es la ya men-cionada existencia de diversas lipasas (como la heptica) oprotenas de transporte de lpidos (como la PTEC) en el sueroque modulan simultneamente diferentes lipoprotenas.

La evolucin global del metabolismo lipoproteicomediante el uso de marcadores de uso clnico suele incluirla determinacin bioqumica del colesterol total y su

distribucin en las diferentes lipopoprotenas (VLDL, LDL,HDL), triglicridos y, en algunos casos, apo B-100 y Lp(a).

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