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乳酸について真剣に考える 2015/01/20 慈恵医大ICU勉強会 阿部 建彦

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Page 1: 2015/01/20 - JSEPTIC · Serum$Lactate$as$a$Predictor$of$Mortality$in$Emergency$ Department$$ PaentswithInfecon$

乳酸について真剣に考える

2015/01/20  慈恵医大ICU勉強会  

阿部　建彦

Page 2: 2015/01/20 - JSEPTIC · Serum$Lactate$as$a$Predictor$of$Mortality$in$Emergency$ Department$$ PaentswithInfecon$

CONTENTS

① 乳酸のいろいろ  ② 乳酸は良くない？  ③ 乳酸上昇の仕組み  ④ 治療目標としての乳酸  ⑤ 全体のまとめ

Page 3: 2015/01/20 - JSEPTIC · Serum$Lactate$as$a$Predictor$of$Mortality$in$Emergency$ Department$$ PaentswithInfecon$

①乳酸のいろいろ  〜歴史から代謝まで〜

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歴史

1780年　スウェーデンの化学者Karl  Scheeleが発見  　　　　　　        “Lactate  in  sour  milk”  

1850年　ドイツの化学者Joseph  Schererが敗血症で  　　　　　 死亡した若い女性の血液から検出  

1856年　Louis  Pasteurが乳酸菌の分離に成功  

1858年　 Carl  Folwarcznyは生きているヒトの血液から  　　　　　 乳酸の存在を証明した  

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化学式

CH3C(=O)COOH  C6H12O6

グルコース

CH3CH(OH)COOH  

乳酸 ピルビン酸

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グルコース

乳酸 ピルビン酸 アセチルCoA  

TCAサイクル  電子伝達系

36ATP  

H2O+CO2  

＜嫌気性代謝＞

＜好気性代謝＞

LDH   PDH  

2ADP

2ATP

NAD+

NADH

ATP ADP

NADH NAD+  

解糖系

O2

2007/8/7  ICU勉強会「乳酸」参考

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産生／代謝

•  産生  　　　グルコースの代謝で産生される  　　　細胞質で行われるため、すべての細胞で可能  

•  代謝  　　　Cori  cycle：糖新生の一種、乳酸からグルコースを産生  　　　　　　　　 　肝臓や腎臓などで行われる  　　　酸化：ピルビン酸を経てTCA  cycleに入る（電子伝達系）  　　　　　　 安静時は50%、運動時は75-­‐80%が酸化される  

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産生／代謝

•  産生  　　　20mmol/kg/day  (0.9-­‐1.0mmol/kg/hr)  　　　体重60kgだと、1日あたり  1200mmol  産生  

•  代謝  　　　クリアランス：800-­‐1800ml/min  　　　　　  →  全身の血液は3-­‐4分で浄化される  　　　血中濃度1-­‐2mmol/Lだと、60-­‐120mmol/hrで除去  

Crit  Care  Med  1997,  25:58–62.

Ciba  Found  Symp  1982,  87:214–234.

Page 9: 2015/01/20 - JSEPTIC · Serum$Lactate$as$a$Predictor$of$Mortality$in$Emergency$ Department$$ PaentswithInfecon$

＜細胞質＞ ＜ミトコンドリア＞

 MCT  ： MonoCarboxylate  Transport  proteins  CD147：a  type  of  mLOC              (mitochondrial  Lactate  Oxidadon  Complex)  

CriDcal  Care  2014,  18:503

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②乳酸は良くない？  〜乳酸値と予後の関係〜

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　「乳酸上昇は予後予測に使用されてきた…」  

1964年　Broder  and  Weil  　鑑別不能のショック患者で乳酸>4mmol/Lで予後不良  

1983年　Vincent  　17人のショック患者において、生存者は治療開始後の  　1時間でLactate  が10%減少

Science  1964;143(3613):1457-59

Crit  Care  Med  1983;11(6):449-­‐451

Page 12: 2015/01/20 - JSEPTIC · Serum$Lactate$as$a$Predictor$of$Mortality$in$Emergency$ Department$$ PaentswithInfecon$

ü 後ろ向き観察研究  ü アメリカの大学病院、2施設  ü 非外傷成人患者の院外心停止  →  ROSC  ü 148症例  ü Primary  outcome：院内死亡率  

Minerva  Anestesiol  2011;77:1063-­‐71

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ROSC

Lactate  <5  mmol/L      →    39%  Lactate  5-­‐10  mmol/L  →  67%  Lactate  >10  mmol/L    →  92%

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ü 後ろ向きコホート研究  ü 年間5万人が受診する大学病院の救急センター  ü 感染症の診断で入院した18歳以上の成人  ü 2003/7/24-­‐2004/3/24、1278人が対象  ü 28日の院内死亡率と3日以内の死亡

Serum  Lactate  as  a  Predictor  of  Mortality  in  Emergency  Department    Pa?ents  with  Infec?on                                                                                                                                                Ann  Emerg  Med  2005,  45:524–528.

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1278  ALL     105(8.2%)：Death  during  hospitalizadon     55(4.3%)：Death  occurring  in  the  first  3  days    Lactate                0-­‐2.5  mmol/L：877  →  43(4.9%)                2.5-­‐4  mmol/L：267  →  24(9.0%)                    >  4  mmol/L  ：  134  →  38(28.4%)

Sepsis

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ü 後ろ向き観察研究  ü  4つのオーストラリアの大学病院  ü  5041人のICU入室患者  ü 入室後24時間の乳酸値の推移と死亡率（ICU/院内）の関係  ü 乳酸値  

CriDcal  Care  2011;15:R242

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Cridcally  Ill  Padents

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乳酸値の上昇(LACTW24)は  　　院内死亡率／ICU死亡率を上げる  　　1.37  (1.29-­‐1.45)／1.43  (1.35-­‐1.52)    乳酸値の上昇(LACΔ24)は  　　院内死亡率／ICU死亡率を上げる  　　1.15  (1.10-­‐1.20)／1.18  (1.13-­‐1.24)

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②乳酸は良くない？  〜まとめ〜

Ø  乳酸値が上昇するにつれて、死亡率は上昇する  　　　（特にROSC、敗血症、ICU患者において）  

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③乳酸上昇の仕組み

(1)  嫌気性代謝の亢進、組織低酸素？  (2)  解糖系の亢進（好気性条件下）  (3)  ミトコンドリア機能異常  (4)  PDH機能不全  (5)  アドレナリン刺激  (6)  薬剤性  (7)  クリアランスの低下  

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乳酸上昇の仕組み(1)  嫌気性代謝の亢進、組織低酸素？  

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グルコース

乳酸 ピルビン酸 アセチルCoA  

TCAサイクル  電子伝達系

36ATP  

H2O+CO2  

＜嫌気性代謝＞

＜好気性代謝＞

LDH   PDH  

2ADP

2ATP

NAD+

NADH

ATP ADP

NADH NAD+  

解糖系

O2

乳酸上昇の仕組み(1)

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グルコース

乳酸 ピルビン酸 アセチルCoA  

TCAサイクル  電子伝達系

36ATP  

H2O+CO2  

＜嫌気性代謝＞

＜好気性代謝＞

LDH   PDH  

2ADP

2ATP

NAD+

NADH

ATP ADP

NADH NAD+  

解糖系

O2

乳酸上昇の仕組み(1)

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ü コホート研究  ü 大学病院の  Medical  /  Surgical  の2つのICU  ü  Sepdc  /  Non-­‐sepdc  の9人ずつ  ü 治療継続を希望していない患者  ü 観察期間は214分(60-­‐335分)  ü  O2消費、O2供給、O2利用率、血清乳酸値を測定  

Iden?fica?on  of  the  Cri?cal  Oxygen  Delivery  for  Anaerobic    Metabolism  in  Cri?cally  III  Sep?c  and  Nonsep?c  Humans                                                                                                                                                                  JAMA.  1993;270:1724-­‐1730

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Sepsis

Nonsepsis

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•  SepsisとNon-­‐sepsisではO2代謝に差はなし  

•  Cridcal  O2  deliveryより下がると乳酸値も上昇する  

•  Lactate上昇はCridcal  O2  deliveryに影響を与えない  

•  乳酸上昇は、組織低酸素と関係なく、他の要因が関与している

Iden?fica?on  of  the  Cri?cal  Oxygen  Delivery  for  Anaerobic    Metabolism  in  Cri?cally  III  Sep?c  and  Nonsep?c  Humans                                                                                                                                                                  JAMA.  1993;270:1724-­‐1730

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•  上腕二頭筋の酸素濃度を直接計測  •  敗血症（39）、限局性の感染症（16）、心原性ショック（15）  •  敗血症群でPO2  50mmHgと高い状態であった。  •  血清乳酸値との相関はない    •  敗血症で循環不全に陥る患者でも、筋内PO2は30mmHg以

下にならない　（正常の筋内PO2は15-­‐30mmHg）  

Skeletal  muscle  par?al  pressure  of  oxygen  in  pa?ents  with  sepsis.  　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Crit  Care  Med  1994,  22:640–650.

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組織低酸素が乳酸上昇の原因と考えるのは、やや強引な印象。。

Cridcal  Care  2014,  18:503

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乳酸上昇の仕組み(2)  解糖系の亢進（好気性条件下）

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グルコース

乳酸 ピルビン酸 アセチルCoA  

TCAサイクル  電子伝達系

36ATP  

H2O+CO2  

＜嫌気性代謝＞

＜好気性代謝＞

LDH   PDH  

2ADP

2ATP

NAD+

NADH

ATP ADP

NADH NAD+  

解糖系

O2

乳酸上昇の仕組み(2)

Page 31: 2015/01/20 - JSEPTIC · Serum$Lactate$as$a$Predictor$of$Mortality$in$Emergency$ Department$$ PaentswithInfecon$

グルコース

乳酸 ピルビン酸 アセチルCoA  

TCAサイクル  電子伝達系

36ATP  

H2O+CO2  

＜嫌気性代謝＞

＜好気性代謝＞

LDH   PDH  

2ADP

2ATP

NAD+

NADH

ATP ADP

NADH NAD+  

解糖系

O2

乳酸上昇の仕組み(2)

Page 32: 2015/01/20 - JSEPTIC · Serum$Lactate$as$a$Predictor$of$Mortality$in$Emergency$ Department$$ PaentswithInfecon$

ü 酸化的リン酸化（TCA  cycle＋電子伝達系）は酵素が脆弱のため、大量のATPが必要な場合は律速段階になってしまう。  

　　　→　電子伝達系は大量に作れるが遅い    ü 解糖系により、迅速なエネルギー供給が可能  

ü 乳酸からピルビン酸を経て、酸化的リン酸化に入ることも可能  

ü 骨格筋では、乳酸を産生するとともに利用もする  

ü 大量のATPが必要な状態で行われる  　　　　　：敗血症、癌細胞、過剰な運動など  

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ü 酸化的リン酸化（TCA  cycle＋電子伝達系）は酵素が脆弱のため、大量のATPが必要な場合は律速段階になってしまう。  

　　　→　電子伝達系は大量に作れるが遅い    ü 解糖系により、迅速なエネルギー供給が可能  

ü 乳酸からピルビン酸を経て、酸化的リン酸化に入ることも可能  

ü 骨格筋では、乳酸を産生するとともに利用もする  

ü 大量のATPが必要な状態で行われる  　　　　　：敗血症、癌細胞、過剰な運動など  

Page 34: 2015/01/20 - JSEPTIC · Serum$Lactate$as$a$Predictor$of$Mortality$in$Emergency$ Department$$ PaentswithInfecon$

　＜乳酸をエネルギー源として利用する＞      　　　 　　　　　乳酸シャトル  　　　・Intra-­‐celler：細胞質−ミトコンドリア  

　　　・Inter-­‐celler：筋肉−心臓、脳、肝臓、腎臓など

Page 35: 2015/01/20 - JSEPTIC · Serum$Lactate$as$a$Predictor$of$Mortality$in$Emergency$ Department$$ PaentswithInfecon$

乳酸シャトル

l 　糖新生 Annals  of  Intensive  Care  2013,  3:12

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ü 心臓や脳で乳酸は酸化基質として利用  

ü ストレス時は心臓での60%は乳酸を利用し、ピルビン酸供給としてグルコースを上回る  

ü 急性心不全において乳酸の投与でCOが上昇する  

ü 外傷性脳損傷で乳酸の投与がグルタミン酸・ICPを減少させる  

Med  Sci  Sports  Exerc  1991;23:920–924.

CriDcal  Care  2014,  18:R48

Intensive  Care  Med  2014;40:412–421

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乳酸上昇の仕組み(3)  ミトコンドリア機能異常  

 乳酸上昇の仕組み(4)  

PDH機能不全

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グルコース

乳酸 ピルビン酸 アセチルCoA  

TCAサイクル  電子伝達系

36ATP  

H2O+CO2  

＜嫌気性代謝＞

＜好気性代謝＞

LDH   PDH  

2ADP

2ATP

NAD+

NADH

ATP ADP

NADH NAD+  

解糖系

O2

乳酸上昇の仕組み(3)

ミトコンドリア

Page 39: 2015/01/20 - JSEPTIC · Serum$Lactate$as$a$Predictor$of$Mortality$in$Emergency$ Department$$ PaentswithInfecon$

グルコース

乳酸 ピルビン酸 アセチルCoA  

TCAサイクル  電子伝達系

36ATP  

H2O+CO2  

＜嫌気性代謝＞

＜好気性代謝＞

LDH   PDH  

2ADP

2ATP

NAD+

NADH

ATP ADP

NADH NAD+  

解糖系

O2

乳酸上昇の仕組み(3)

ミトコンドリア

Page 40: 2015/01/20 - JSEPTIC · Serum$Lactate$as$a$Predictor$of$Mortality$in$Emergency$ Department$$ PaentswithInfecon$

グルコース

乳酸 ピルビン酸 アセチルCoA  

TCAサイクル  電子伝達系

36ATP  

H2O+CO2  

＜嫌気性代謝＞

＜好気性代謝＞

LDH   PDH  

2ADP

2ATP

NAD+

NADH

ATP ADP

NADH NAD+  

解糖系

O2

乳酸上昇の仕組み(4)

Page 41: 2015/01/20 - JSEPTIC · Serum$Lactate$as$a$Predictor$of$Mortality$in$Emergency$ Department$$ PaentswithInfecon$

グルコース

乳酸 ピルビン酸 アセチルCoA  

TCAサイクル  電子伝達系

36ATP  

H2O+CO2  

＜嫌気性代謝＞

＜好気性代謝＞

LDH   PDH  

2ADP

2ATP

NAD+

NADH

ATP ADP

NADH NAD+  

解糖系

O2

乳酸上昇の仕組み(4)

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＜敗血症において…＞  ミトコンドリアの機能異常やPDH機能不全が示唆されている  

ミトコンドリア  •  ミトコンドリア内のATP濃度は、敗血症と正常では変化がない。  

•  ミトコンドリア異常は実証できていない  

PDH機能不全  •  エンドトキシンによりPDH機能不全になるとされる  

•  敗血症ではむしろPDH活性が上がり、酸化反応が進む  

現在のところ、明確な根拠はない

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乳酸上昇の仕組み(5)  アドレナリン刺激  

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グルコース

乳酸 ピルビン酸 アセチルCoA  

TCAサイクル  電子伝達系

36ATP  

H2O+CO2  

＜嫌気性代謝＞

＜好気性代謝＞

LDH   PDH  

2ADP

2ATP

NAD+

NADH

ATP ADP

NADH NAD+  

解糖系

O2

乳酸上昇の仕組み(5)

Page 45: 2015/01/20 - JSEPTIC · Serum$Lactate$as$a$Predictor$of$Mortality$in$Emergency$ Department$$ PaentswithInfecon$

グルコース

乳酸 ピルビン酸 アセチルCoA  

TCAサイクル  電子伝達系

36ATP  

H2O+CO2  

＜嫌気性代謝＞

＜好気性代謝＞

LDH   PDH  

2ADP

2ATP

NAD+

NADH

ATP ADP

NADH NAD+  

解糖系

O2

乳酸上昇の仕組み(5)

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・Na/K-­‐ATPase  pumpを活性化する  ・グリコーゲンの分解を促進する

CriDcal  Care  2014,  18:503

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乳酸上昇の仕組み(6)  薬剤性

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Mayo  Clin  Proc.  2013;88(10):1127–1140

・メトホルミン  ・プロポフォール  ・β2刺激吸入薬  ・リネゾリド  ・アドレナリン　　　は注意が必要

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乳酸上昇の仕組み(7)  クリアランスの低下

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クリアランス：800-­‐1800ml/min  　　　　　  →  全身の血液は3-­‐4分で浄化される  　血中濃度1-­‐2mmol/Lだと、60-­‐120mmol/hrで除去  

肝不全によるクリアランスの低下で乳酸上昇  　　・急性肝不全で著明  　　・肝硬変だと、予備能が低いの上昇しやすい  

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③乳酸上昇の仕組み  〜まとめ〜

Ø  乳酸上昇 ： 産生の増加 or/and 代謝の低下  

Ø  好気性代謝でも嫌気性代謝でも、乳酸は上昇する  

Ø  大量のATPを必要とするときに乳酸は産生され、乳酸をエネルギー基質として利用する  

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④治療目標としての乳酸  〜RCTを中心に〜

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ü 対象：17歳以上の重症敗血症患者  (150  vs.  150)  　　　　　 低還流…>20ml/kg  volume  challenge  しても sBP<90mmHg  　　　　　　　　　　　　もしくは　Lactate  >36mg/dl  (4mmol/L)  ・ScvO2≧70%  　　ScvO2＜70%かつHct＜30%  →  RBCを輸血  　　ScvO2＜70%だがHct≧30%  →  dobutamineを滴定

・Lactate  clearance≧10％  or  Lactate≦18mg/dL(2mmol/L)  　    Lactate  clearance＜10％かつHct＜30%  →  RBCを輸血  　      Lactate  clearance＜10％だがHct≧30%  →  dobutamineを滴定    

JAMA.  2010;303(8):739-­‐746

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LacとScvO2では  両群に差はなし

DOB/RBCの使用には  両群で差はなし  7-­‐9%/21-­‐23%

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ü 対象：2010  JAMAと同様  ü  LactateかScvO2のどちらか一方を指標とした203人  

Prognos?c  Value  and  Agreement  of  Achieving  Lactate  Clearance  or    Central  Venous  Oxygen  Satura?on  Goals  During  Early  Sepsis    Resuscita?on　　　　　　　　　　　　　　　　Acad  Emerg  Med  2012;19(3):252-­‐8

・ScvO2(+)LC(-­‐)  →  9  of  22  (41%)  ・ScvO2(-­‐)LC(+)  →  2  of  25  (8%)  　　　propordon  difference  =  33%;  95%  CI  =  9%  to  55%  

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ü 対象：2010  JAMAと同様  ü 救急室での最初の6時間でLactate  >2mmol/Lの患者187人  

CHEST  2013;143(6):1548–53

・Lactate  normalizadon(<2mmol/L)  ・Lactate  clearance  50%  　　　→　予後予測因子として強い関連性が認められた  　　　　　　（LC10%はScvO2と同等）

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ü 後ろ向きコホート研究  ü サウジアラビアの大学病院のMedical/Surgical  ICU  ü  10791(Total)  →  4538(<24hr,  Lactate)  →  2157(0-­‐2mmol/L)  ü  Youden  index  　　　Best  cutoff  threshold  between  survivors  and  nonsurvivors  ü  Primary  outcome:  hospital  mortality  

CriDcal  Care  2013,  17:R197

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術後患者　22.6%  敗血症　22.5%  ICU滞在日数　9.2±10.8日  ICU死亡率　14.1%  

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<  Youden  index  >

Highest  →  1.35mmol/L

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ü 対象：入室時のLactate  >3mmol/Lの18歳以上の患者  　　　　　　※肝不全(PT-­‐INR>1.5、脳症)、肝切後、てんかんは除く  

Am  J  Respir  Crit  Care  Med  2010;182:752–761

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敗血症：約40%  術後患者：約45%

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両群でLactate値に差はなし！

Lactate群の方が…  ・開始8時間の輸液量  ・血管拡張薬の使用  　　　　　　　　　が多い  

hyperlactatemia  does  not  sufficiently  reflect  dssue  hypoperfusion  …our  study  underscored  the  funcdon  of  lactate  as  a  warning  signal.

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ü 乳酸値は差がない  　　→Lactate群の治療プロトコール自体にエビデンスがない  ü  Lactate群の2時間ごとの強制的な介入が予後を改善  ü  Lactate群は血管拡張薬の使用が多い  ü 血管拡張薬が組織循環を改善？  　　→乳酸値は組織低還流のマーカーではない  　　→血管拡張薬を投与する指標は？  ü 組織還流を血圧で評価？血管拡張薬の効果は不明  ü そもそもEGDTを中心としたプロトコールでいいのか？  

ーEditorialsー  •  乳酸モニタリングには目覚まし時計が必要！

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ü 外傷性出血性ショック、1L以上の出血が予想される36人  ü 三角筋にMicrodialysisを挿入  　　　　→  組織の乳酸・ピルビン酸・グリセロール・グルコース  　　ヘモグロビン・血清乳酸・ScvO2を測定  ü  L/P  (乳酸/ピルビン酸の比)とヘモグロビン・ScvO2の関係を比較  

ü 血清乳酸値は産生/代謝を反映した値に対して、組織乳酸値は産生だけを反映している。  

Anaerobic  metabolism  associated  with  trauma?c  hemorrhagic  shock    monitored  by  microdialysis  of  muscle  ?ssue  is  dependent  on  the  levels  of  hemoglobin  and  central  venous  oxygen  satura?on

Scand  J  Trauma  Resusc  Emerg  Med.  2014  Feb  5;22:11

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ü  L/Pは…  ・Hb変化の13時間前に上昇、輸血後7-­‐10時間後に低下する  ・ScvO2低下の10-­‐11時間前に上昇、10時間以上後に正常化する    ü  Tissue  L/Pは組織低還流の指標として有用  

ü 敗血症ではL/Pは変化せず、虚血と非虚血の鑑別に使える SHOCK  2011;35(4):343-­‐348

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Ø 潜在性ショックの可能性がある  

Ø 原因検索（ショック、感染症、出血、薬剤、肝機能など）  

Ø 高い乳酸に対して対応していると、死亡率は改善する  

Ø 乳酸の治療ターゲットは>2-­‐4mmo/L  

Ø 乳酸値は臨床経過と合わせて判断する  

④治療目標としての乳酸  〜まとめ〜

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⑤全体のまとめ

Ø 乳酸は嫌気性代謝”でも”上昇する（好気条件下でも上昇）  

Ø 乳酸が高いと予後は良くない  

Ø 乳酸自体が悪い物質なのではなく、悪い状態の結果  　　　　→　“…as  a  warning  signal.”    Ø 組織低還流を示すマーカーとは限らないし、だから補液や

強心薬や血管拡張薬で乳酸値は下がらない  

Ø Tissue  L/Pは組織低還流を予測できるかもしれない


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