SiriusT3화합물스크리닝및상세한물성 (PhysChem) 평가를위한시스템

구체적으로아래와같은분야에저희 SiriusT3 시스템을사용할수있습니다.

초기단계의화합물스크리닝 (Early stagecompound screening)

· 합성화학에서 pKa를측정함으로써신약개발을위한가장좋은화합물의구조식을선택하는데아주큰도움이됩니다.

· 훌륭한화합물을선택함으로써신약개발과정후기단계의값비싼실패의위험을줄일수가있습니다.

· 하루최대약 80여개의 pKa 샘플들을분석할수있는자동화시스템이므로사용자의분석시간을줄여드립니다.

물성평가 (PhysChem characterization)

· 화합물이용액의다양한 pH환경에서어떻게존재하며체내흡수에미치는영향을파악할수있는약물의이온화상태(ionization state)를이해할수있습니다.

· 용매상호작용 (solvent interactions), 분배(partitioning), 침전 (precipitation) 또는결합 (binding) 등에기인하여 pKa가어떻게변하는지규명할수가있습니다.

· ADME 예측을향상시킬수있으며, 분자의변화가친지질도 (log P)에미치는영향을평가할수있습니다.

Pre-formulation

· 상세물성프로파일준비할수있습니다.

· 과포화및 LLPS (liquid-liquid phase separation)형성에대한분자수용력 (molecule’s capacity)을이해할수있습니다.

· 아주소량의샘플을이용한용해도 (dissolutionrates)를평가할수있습니다.

pKa의중요성대부분의저분자약물들은수용액에서이온화가진행됩니다. 분자들이 pH의변화에따라수소이온을습득하거나잃어버릴때이온화가발생합니다. pH가올라갈때 (이를테면위장관 (GI Tract)에서) 염기 (base)는이온화상태에서중성상태로전환됩니다. 그리고좀더지방친화성 (Lipophilic)이되며잘녹지않게됩니다.

SiriusT3은이온화될수있는약물 (ionizable drugs)과저분자 (small molecules) 화합물의 pKa, log P, log D 그리고용해도 (solubility)를작은양의샘플로측정가능한시스템입니다. 단 1.5 mL의용량만으로이온화및중성화합물(neutral compounds)의용출도 (dissolution) 또한측정할수있는장비입니다. SiriusT3 시스템은대학교, 제약및바이오화학분야그리고 CRO업체들에의한신약개발 (drug

discovery) 및농화학 (agrochemistry) 연구등을수행하는실험실에서주로사용되고있습니다.

2 4 6 8 10pH (Concentra on scale)

0.00

0.05

0.10

0.15

0.20

0.25

Abso

rban

ce

0

20

40

60

80

100

Percent species

7.84 9.10

두개의 pKa값들을나타낸샘플에대한스펙트럼데이터 vs. pH

샘플바이얼에들어가는 5개의소형화된탐침들

이러한변화들은흡수율 (the rate of absorption)에영향을미칩니다. pKa값들은다른많은특성들에도영향을줍니다. 많은화학자들은종종이러한 pKa값들을변화시킬수있는다양한치환들을만들어후보약물들을개선하고있습니다.

스크리닝 (Screening)SiriusT3는신약개발에필요한대용량 (high throughput) pKa분석에아주이상적인시스템입니다. 대부분의실험실에서약80%의샘플들이 Fast UV/Cosolvent 분석법에의하여손쉽게측정될수있습니다. 그외의샘플인경우pH-metric 분석법으로측정이가능합니다.

pKa측정만약여러분의화합물이 pH 2와 12사이에 pKa를가지고있다면SiriusT3는반드시찾아낼것입니다. 많은약물들이 UV에반응하며 UV의강도 (intensity)와파장 (wavelength)은약물이이온화될때서로다르게나타납니다. 저희 UV-metric 분석법은

이러한변화들로 pKa값을결정할수있습니다. 약80%에가까운약물의 pKa값들이 Fast UV 분석법에의하여15분이내성공적으로측정될수있으며이때필요한샘플량은10 mM stock solution (보통 10 μg에해당됨)의 5 μL에불과합니다. UV와반응을하지않거나Fast UV 분석법으로측정할수없는화합물인경우에는pH-metric 분석법으로 pKa를측정할수있으며, 이때 1 mg이하의고체샘플로충분히 pKa값을얻을수있습니다.

예측과측정과학자들은 pKa값을예측하기위하여소프트웨어를종종사용합니다. 이는강력하고빠른수단이지만항상정확하지는않습니다. 이그래프는 2013년저희시리우스사의실험실에서측정된 115개 pKa값들에대한측정치와예측치를나타낸것입니다.저희는측정된값들에대하여확신을가지고있으며일부예측된값들과의비교에서아주큰차이를확인할수가있었습니다.

log P, 용해도 (solubility) 및초소량용출 (microscale dissolution)이온화될수있는화합물의 log P와용해도측정을위한시리우스 pH-metric분석법은몇몇의타당성연구 (validation study)에의하여지원됩니다. USP형식의용출실험하기에충분한샘플을가지고있지않다면소량의샘플만으로도용출실험을할수가있습니다. pKa, log P, 용해도및용출도에관한웨비나(webinar) 또는다양한응용자료들을저희웹사이트에서이용할수있습니다.

-3

-2

-1

0

1

2

3

0 2 4 6 8 10 12 14

Erro

r in

prec

icte

d pK

a

Measured pKa

AcidicBasic

위에서본 192개의샘플장착포지션

저희 SiriusT3 사용자들은다음과같이이야기하고있습니다.“SiriusT3는우리의실험분석과정들을완벽하게통합하고있습니다”.

“이장비는저희회사가가지고있는틈을채워주는아주잘맞는옷이라고할수있겠습니다”.

“…DMPK 연구에필수적인시스템”.

“이시스템은우리가추가적인 PK 연구로나아가는데필요한화합물선택을지원함으로써스크리닝단계에없어서는안될부분이되었습니다”.

“SiriusT3는화합물의물성평가에총체적인시스템입니다. 특히 pKa와log P/D분석에대해서는골든스탠다드라고할수있어요”.

Sirius AnalyticalRiverside, Unit 12, Forest Row Business Park, Forest Row, East Sussex, RH18 5DW, UK

Telephone: +44 (0) 1342 820720Fax: +44 (0) 1342 820725Email: sirius@sirius-analytical.comweb: www.sirius-analytical.com

Distributed by:

SIRIUST3 기술규격서

pH 전극 Ag/AgCI 이중전극

pH 범위 Sirius Four-Plus™에의하여표준화한 1.8 - 12.2

전극보관 전극보관을위한홈포지션및교정을위한pH7 버퍼포지션

교반기(Stirrer)

오버헤드, 다양한속도, 소프트웨어제어

온도 모든데이터포인트에서열전대에의한온도감지, Peltier에의한온도제어, 12 °C ~ 70 °C 범위

탁도감지(Turbiditydetection)

LED 빛관통에의한감지 – 0.1%단위로감지된빛의퍼센트

시약 물, 산, 염기, 분배용매, 공용매분배용매(Partitionsolvent)

Octanol, Dodecane, Toluene 등 7가지용매지원가능

공용매(Cosolvent)

Methanol, Acetonitrile, DMSO 및 Dioxane 등총 10가지유기용매지원가능, 이중 6개유기용매를시스템에동시설치및자동분주

디스펜서(Dispenser)

최소0.024 μL을분주할수있는정밀디스펜서, 0.5 mL 시린지와멀티팁캐필러리튜브 (capillary tube)와연결

Probe movement Titrator 모듈에서X-Y 축움직임의자동화

세척 (Washing) 고정및플로잉 (flowing) 세척모드

오토로더(Autoloader)

총192 샘플장착가능, 자동로봇팔 (automatic robotic gripper

arm)에의한샘플이송퍼지가스(Purge gas)

두개의내부유량계, 질소또는아르곤가스필요분석용량(Assay volume)

1.0 to 3.5 mLs

환경

실내사용만가능고도 ≤2000 m온도 5 °C에서 40 °C최고상대습도 80% @ 31 °C주전압변동폭 +/- 10%설치과전압Cat II오염도 2

SIRIUST3 ASSAY 설명서

분석법공급된모든분석법에대한템플릿 (template) 지원필요시사용자취향에맞는템플릿저장기능공용매 pKa 분석법세팅을위한1-2-3 단계의템플릿지원

pKa

상업적으로가장높은정확도를나타내는 pKa 값결정• 대부분의샘플에대하여 Fast UV 분석법에의한 15분이내결과도출

• pKa 범위를0.5에서 13.5으로확장하기위한 UV-metric 분석법• pH/UV 반응도와관련없는샘플에대한 pH-metric 분석법• 잘녹지않는샘플을위한공용매분석법• 공용매를사용한 pKa들을위한 Yasuda-Shedlovsky 좌표• 이온화된종 (species)의분포좌표형성• 버퍼능력결정표준분석조건: 0.15 M KCl, 25 또는 37 °C.샘플필요조건: 10 μg UV-metric 분석법및 1 mg pH-metric 분석법

log P

log P 및 log D vs. pH 결정• octanol/water 및다른많은혼합물로측정가능• High, medium 및 low log P에대한세분화된분석기능• 다양한 pH 버퍼들로오랜시간을요구하는shake-flask 형식의실험이불필요

• 샘플필요조건: 1 - 2 mg

용해도 (Solubility)

Intrinsic solubility 와 Kinetic solubility 결정• pH vs. 용해도프로파일도출• 과포화상태결정• 샘플필요조건: 용해도에따라1 - 10 mg

용출도 (Dissolution)약물의용출및침전율분석을위한초소량분석법• pH 변화에따른영향파악

Assay Expert (예측프로그램)

• 분자구조식분석, 이온화그룹규명, pKa 및 log P 값예측을위한소프트웨어예측모듈 (ACD와제휴) – 옵션사양이소프트웨어에서예측된항목들은자동으로실험디자인을최적화하는데사용되어집니다.

시약 최소의운전비용 – 특별한 “키트 (kits)”의불필요

초음파 (Ultra-sonic)

기능

•잘녹지않는화합물의측정을지원하기위한내장된 Ultra-sonic bath.자동화된산과염기의분주로특정 pH의프로그래밍가능

Clean-up assays

짧은시간으로전극과탐침의세척을위한자동화된절차.

유기용매와함께 pH를Low to high 또는high to low으로변화하면서세척기능; 최종적으로계면활성제 (surfactant) 세척.

시스템크기 무게 높이 길이 폭Dispenser 모듈 35 kg/77.16 lbs 700 mm 260 mm 460 mm

Titrator 23 kg/50.71 lbs 490 mm 215 mm 460 mm

Autoloader 27 kg/59.52 lbs 490 mm 350 mm 460 mm

전체 85 kg/187.39 lbs 700 mm 825 mm 460 mm