Rusderm.Ru

ГИПЕРБАРИЧЕСКАЯ ОКСИГЕНАЦИЯВ МУЛЬТИДИСЦИПЛИНАРНОЙ

ИНТЕНСИВНОЙ ТЕРАПИИОНКОЛОГИЧЕСКОЙ ПАТОЛОГИИ

Л.А.Мальцева, Е.Ф.Сакович, Н.Ф.Мосенцев, Ю.В.Искра

ГУ «Днепропетровская медицинская академия МОЗ Украины»КУ «Днепропетровская областная клиническая больница им. И.И. Мечникова»

Rusderm.Ru

ТЕРМИНОЛОГИЯ

Под многокомпонентной (мультимодальной,

мультидисциплинарной) терапией рака

подразумевают терапию, дополненную применением

средств и способов, существенно

модифицирующих чувствительность к химио- и

радиотерапевтическим воздействиям

Rusderm.Ru

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ

перекрёстные электрон-акцепторные соединения; вещества, синхронизирующие клеточный цикл; переменные магнитные поля; лазерные лучи; фотодинамическая терапия; искусственная локальная, общая и сочетанная

терапия; искусственная гипертермия.

В качестве модификаторов, избирательно усиливающих чувствительность опухолевых

клеток, используются различные физико-химические воздействия:

Rusderm.Ru

ПАТОФИЗИОЛОГИЯВ РЕЗУЛЬТАТЕ УКАЗАННЫХ ВОЗДЕЙСТВИЙ ВОЗНИКАЮТ КАК МЕСТНЫЕ, ТАК И ОБЩИЕ ИЗМЕНЕНИЯ

Местные изменения развиваются в зоне непосредственного воздействия и проявляются в деструкции опухолевых клеток, структурно – функциональных изменениях их мембран, интенсификации в них обменных процессов, активации перифокальной воспалительной реакции и т.д.

Rusderm.Ru

ПАТОФИЗИОЛОГИЯОбщие изменения выражаются в повышении функциональной активности гипофизарно – адреналовой системы, обмен веществ в организме изменяет интенсивность, активируются неспецифические и специфические иммунологические реакции.

Сочетание локальных воздействий на первичный очаг с одновременной активацией защитных реакций организма, является перспективным для улучшения отдалённых результатов.

Rusderm.Ru

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ  Принципиальная разница химических воздействий в программе многокомпонентного лечения онкологических больных – особенности опухолей, отличающие их от гомологичных нормальных тканей по ряду физиологических и биохимических параметров, несостоятельности кровоснабжения, способности к гликолизу, уровню рН.

Rusderm.Ru

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ

В итоге повышается эффективность комбинированной или комплексной терапии

Эти отличия представляют собой реальную основу для противоопухолевого воздействия, в результате 

расширяется терапевтический интервал в практике концепции избирательного усиления 

чувствительности опухоли к химио– и радиотерапии. 

Rusderm.Ru

РАК И ГИПОКСИЯ

A.L.Harris, 2002; P.Vanpel, A.Mayer, 2007; P.Michieli, 2009.

1Солидные опухоли часто содержат зоны, подверженные острой и хронической гипоксии, различающиеся по тяжести у пациентов как внутри одного типа опухоли, так и между различными типами.

2Хотя тяжёлая или длительная гипоксия вредна, адаптация к гипоксической микросреде позволяет раковым клеткам выживать и пролиферировать в таких неблагоприятных обстоятельствах.

Rusderm.Ru

РАК И ГИПОКСИЯ

Гипоксия опухоли развивается вследствие структурных и функциональных аномалий

структуры её сосудов, так как рост рака часто опережает способность сосудов опухоли

адаптироваться к повышению потребности в кислороде.

Традиционно гипоксию считали фактором, ограничивающим рост рака за счёт снижения способности клеток к

делению.

Rusderm.Ru

РАК И ГИПОКСИЯ

В ряде работ было продемонстрировано, что снижение напряжения кислорода избирательно для наиболее злокачественных клеток и индуцирует множество вариантов адаптации клеток, что, в свою очередь, способствует и ускоряет прогрессирование опухоли и, таким образом, индуцирует рост рака.

Однако в последнее время было доказано, что гипоксия становится причинным фактором многих патофизиологических изменений, включая прогрессирование рака.

Rusderm.Ru

РАК И ГИПОКСИЯ

Rusderm.Ru

Сообщается, что гипоксия вызывает клеточные реакции, улучшающие оксигенацию и

жизнеспособность клеток через индукцию ангеогенеза, перестройку метаболизма за счёт

повышения гликолиза и положительной регуляции генов, участвующих в выживании (апоптозе) клеток.

РАК И ГИПОКСИЯ

L.Holmquist, T.Lofstedt, S.Pahlman, 2006.

Rusderm.Ru

РАК И ГИПОКСИЯБыло также показано, что гипоксия

усиливает генетическую нестабильность, активирует инвазивный рост и сохраняет недифференцированное состояние клеток.

Исследования продемонстрировали, что гипоксия вносит вклад в резистентность к традиционной терапии (Shannon, et al., 2003).

Концентрация кислорода играет особо важную роль в радиационной онкологии и резистентности к облучению.

A.Shannon, D.Bouchier, C.Condron, 2003. J.Overgaard, 2011.

Rusderm.Ru

РАК И ГИПОКСИЯБыло показано, что эпителиально-

мезенхимальный переход при раке индуцируется гипоксическими состояниями (Cannito, et al., 2008), что ведёт к раку инвазивного или метастатического фенотипа (Thiery, 2002).

Исходя из важности роли гипоксии как негативного прогностического фактора, она рассматривается как одна из лучших целей в лечении рака.

J.Thiery, 2002, S.Cannito, et al., 2011

Rusderm.Ru

РАК И ГИПОКСИЯВ связи с двойственной ролью кислорода возникает

вопрос: будет ли его недостаток ингибировать прогрессирование рака или гипероксигенация

опухолевой ткани может быть способом предотвращения роста и развития рака?

Rusderm.Ru

ГИПЕРБАРИЧЕСКАЯ ОКСИГЕНАЦИЯ

A.Gill, C.Bell, 2004.

Гипербарическую оксигенацию (ГБО) можно использовать для ликвидации гипоксии.

ГБО основана на применении 100% кислорода под давлением выше нормального атмосферного.

ГБО повышает количество кислорода, растворённого в плазме, таким образом повышая доставку кислорода к тканям, независящую от гемоглобина.

Rusderm.Ru

Гипербарическая оксигенацияКак и в нормальных тканях, рО2 в раковой ткани под действием ГБО значительно увеличивается. Так было показано, что повышение давления кислорода в опухоли клинически сохраняется приблизительно в течении 30 минут после воздействия ГБО.

D.Brizel et al., 1995; Y.Kinoshita et al., 2000; T.Beppu et al., 2002.

Rusderm.Ru

ГИПЕРБАРИЧЕСКАЯ ОКСИГЕНАЦИЯЛечение ГБО в настоящее время

принято и рутинно применяется при множестве заболеваний, связанных с ишемией и / или

гипоксией.

При использовании стандартных

лечебных протоколов

ГБО безопасно,

осложнения встречаются

весьма редко. Подводным и Гипербаричес

ким Медицинским

обществом (UHMS)

одобрен перечень

показаний к ГБО,

включающий декомпрессио

нную болезнь, тяжёлое

отравление окисью

углерода, незаживающи

е раны и поздние лучевые

поражения.

Rusderm.Ru

ГИПЕРБАРИЧЕСКАЯ ОКСИГЕНАЦИЯПоскольку считается, что кислород необходим для всех основных процессов, участвующих в заживлении ран, включая сопротивление инфекции, активация фибробластов, отложение коллагена, ангеогенез и эпителизацию (Hopf, Rollins, 2007), были опасения, что ГБО могла бы оказывать пролиферативное влияние на рак.

В связи с этим в течение многих десятилетий усилия были сконцентрированы на

том, чтобы установить, усиливает ли ГБО рост

опухоли.

Rusderm.Ru

В 2003 году J.Feldmeier et al., в 2006 году J.Daruwalla et al. одновременно заявили о том, что ГБО не

усиливает рост раковых клеток и что применение ГБО пациентам со злокачественными

новообразованиями вполне безопастно.

ГИПЕРБАРИЧЕСКАЯ ОКСИГЕНАЦИЯ

Rusderm.Ru

ГБО и жизнеспособность клеток

 

•Исследования длительной гипероксии показали, что повышение уровня реактивных кислородных радикалов (РКР) преодолевают антиоксидантную защиту, что ведёт к повреждению клетки и, возможно, органной дисфункции.

•Степень повреждения ткани зависит от типа клеток, концентрации кислорода и длительности экспозиции ( А 2010), суммируя молекулярные механизмы индуцированной гипероксией гибели клеток, открыли сложную сигнальную систему, включающую протеинкиназы и рецепторы, такие как RAGE, CXCR2, TLR3 и TLR4.

Rusderm.Ru

ГБО И ЖИЗНЕСПОСОБНОСТЬ КЛЕТОК

Исследования апоптоза в неопластических процессах, подвергнутых воздействию ГБО, не многочисленны. Исследования in vitro на раковых клетках молочной железы и полости рта не выявили изменений апоптоза после ГБО (T.Sun et al., 2004; E.Granowitz et al., 2005; Y.Chen et al., 2007) наблюдали активацию про-апоптозного пути МАРК и отрицательную регуляцию анти-апоптозного пути ERK в гематопоэтических клетках после ГБО. Кроме того, исследование ГБО с использованием клеток остеосаркомы также продемонстрировало индукцию апоптоза.

Rusderm.Ru

ГБО и жизнеспособность клеток

  ПЕРВОПРИЧИНА РАКА: ПОЧЕМУ ЕЁ СКРЫВАЮТ?

Лауреат Нобелевской

премии Доктор Отто Варбург

«Все формы рака сопровождаются двумя симптомами – ацидозом и гипоксией. Все здоровые клетки

нуждаются в обогащении кислородом, и только раковые

клетки могут развиваться без него. Это правило, не имеющее

исключений. Достаточно уменьшить

поступление кислорода к другим клеткам на 35% в течение 48 часов, и они могут легко стать раковыми».

Rusderm.Ru

ГБО и жизнеспособность клеток

  ПЕРВОПРИЧИНА РАКА: ПОЧЕМУ ЕЁ СКРЫВАЮТ?

Лауреат Нобелевской

премии Доктор Отто Варбург

Доктор Отто Варбург дал понять, что причиной рака является

недостаток кислорода, который создаёт кислую среду в организме.

Раковые клетки являются анаэробными и не могут выжить

при высокой концентрации молекул кислорода. При более

низком рН наблюдается образование молочной кислоты и

повышается концентрация СО2, что влечёт за собой активацию и рост

раковых клеток.

Rusderm.Ru

ГБО И АНГИОГЕНЕЗУчитывая, что ГБО усиливает пролиферацию сосудов и

клеток в нормальных и раневых тканях, считалось, что аналогичное индуцирование ангиогенеза будет и при раке. Вопреки ожиданиям, выявлен антиангиогенный эффект ГБО.

J.Feldmeier et al. (2003) пристально исследовав кислород и опухолевый ангиогенез, выделили различия между здоровой, раневой и опухолевой тканью и пришли к заключению, что усиление ангиогенеза в результате ГБО маловероятно.

Rusderm.Ru

ГБО и метастазы  Метастазирование есть сложный процесс, состоящий из

нескольких этапов, включающих локальную инвазию опухолевой клетки, проникновение в кровеносные или лимфатические сосуды и повторные пенетрации и колонизации в отдалённых местах

F. van Zijl et al., 2011.

Rusderm.Ru

ГБО И МЕТАСТАЗЫ

J.Daruwalla, 2006

J.Daruwalla, 2007

A.Haroon et al., 2007

Y.Kawasoe et al., 2009

J.Moen et al., 2012

Нет свидетельств о том, что ГБО индуцирует

метастазы

Rusderm.Ru

  Установлено, что ГБО индуцирует лизенхимально-эпителиальный переход (МЕТ) в ДМВА-индуцированных опухолях молочной железы, что приводит к снижению агрессивности типа опухоли и это указывает на кислород, как возможный ключевой фактор МЕТ. В результате этого переноса должен приводить к типу рака с менее интенсивным и метастатическим фенотипом.

ГБО и метастазы

Rusderm.Ru

ГБО И МЕТАСТАЗЫ

ХИМИОРЕЗИСТЕНТНОСТИ ПРИПИСЫВАЮТ: изменение клеточного метаболизма, снижающим цитотоксичность препарата

редокс – состояние, подразумевается, что для максимальной цитотоксичности препарата необходим О2, чтобы генерировать

генетическую нестабильность, которая может стать причиной более скорого развития резистентности клеток к препарату

Rusderm.Ru

 

ГБО и химиотерапия

E.Kindwall, 2002.

Rusderm.Ru

ГБО И ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ

Лучевая терапия в сочетании с ГБО клинически применяется в двух вариантах:как терапевтическое средство для лечения

отсроченных лучевых поражений;для повышения чувствительности к облучению.

Установлено, что при использовании ГБО в сочетании с лучевой терапией возможны

неблагоприятные побочные эффекты, такие как кислородная интоксикация и тяжёлое лучевое

поражение тканей.

M.Bennett et al., 2012.

Rusderm.Ru

 

ГБО и лучевая терапия

Y.Kinoshita et al., 2000; T.Beppu et al., 2002.

•Следует подчеркнуть важность планирования времени ГБО и облучения. K.Kohshi et al. (1999) нашли, что во избежание опасных побочных эффектов облучения следует проводить немедленно после сеанса ГБО – но не одновременно с ним.

1

•Другими авторами было показано, что нормотоксические состояния персистируют некоторое время после воздействия ГБО, благодаря продлённой сатурации и кинетики вымывания О2.

2

Rusderm.Ru

ГБО И РАК

Ингрид Моэн в 2015 г. представлены алгоритмы мультидисциплинарного лечения рака с включением ГБО при:

раке молочной железы;

колоректальном раке;

раке головы и шеи;

глиоме;

лейкемии;

раке предстательной железы;

раке шейки матки и мочевого пузыря.

Спектр реакций, наблюдаемых при раке после применения ГБО, говорит о том, что ни одна из отдельно взятых методик лечения

любого вида не будет эффективна против всех типов рака.

Rusderm.Ru

 

ГБО и ракСуществует консенсус

относительно того, что исследования, выполненные до настоящего времени, не смогли продемонстрировать способность ГБО активизировать рак или вызывать его рецидивы.

Различия, наблюдаемые в реакции на ГБО можно объяснить как различиями типа рака, так и значительной вариабельностью применяемых протоколов лечения.

Rusderm.Ru

ГБО И РАКРазличия реакций на кислород

не должны стать причиной исключения ГБО из арсенала средств лечения

некоторых типов рака, как самостоятельного метода – так и

компонента. ГБО может ингибировать и замедлять скорость роста некоторых типов рака,

таких как рак молочной железы.

Rusderm.Ru

 

ГБО и ракИсследования in vitro подтвердили, что

существуют расхождения во фракциях роста между различными линиями раковых клеток после воздействия гипероксии.

Необходимы рандомизированные исследования ГБО как самостоятельного лечения или компонента комбинированного лечения для определённых типов и подтипов рака.