22, el falky st. : 26949226 - fax #: 26942626 cairo -...

2008/5/4 Stability Study Guidelines CAPA

القواعد المنظمة

لدراسات الثبات للمستحضرات الصيدلية

:الهدف من دراسة الثبات

لدراسـة تحديد مدة الصالحية وتحديد ظروف التخزين التى سوف تدون على البطاقة وذلك بإجراء ا

على ثالث تشغيالت على األقل من المستحضر الصيدلى بحيث يمكن أن يسرى ذلك فيما بعد علـى

.جميع تشغيالت المستحضر المحضره والمعبئة تحت نفس الظروف

:متطلبات وبروتكول دراسة الثبات: أوالً

.يدليةدراسات الثبات المطلوبة تعكس تأثير الحرارة والرطوبة على ثبات المستحضرات الص .1

حجمهـا عـن ال يزيـد R&Dتقوم الشركة بإجراء دراسة ثبات بمعرفتهـا علـى تـشغيلة .2

عبوة وتستخدم نتائج هذه الدراسة إلسـتنتاج تـاريخ نهايـة الـصالحية )عشرة آالف (10000

وكذلك ظروف التخزين التي سوف تدون على البطاقـة ، (Tentative Expiry Date)المحتمل

. ة للجهات المختصة للموافقة على إنتاج تشغيلة اإلنتاج المبدئيةوتقدم نتائج هذه الدراس

اج تكون منتجـة بـنفس ـيتم إجراء دراسة ثبات على تشغيلة واحدة مبدئية من تشغيالت اإلنت .3

وات التى سوف يستخدمها المريض ويجب أال ـ العب في نفس الصياغة وطريقة التصنيع ومعبئة

م تشغيلة اإلنتاج ويتم سـحب العينـات المطلوبـة جحمن % 50م هذه التشغيلة عن ـيقل حج

ة من هذه التشغيلة بمعرفة مندوب من إدارة التفتيش الصيدلى والذى يحضر أيضا جميع ـللدراس

كما يقوم المفتش بسحب عينات للتحليل بالهيئة القومية . مراحل التصنيع أو بعضها كما هو متبع

دراسة الثبـات كما يقوم بسحب عينات .كافؤ الحيوى لدراسة الت الدوائية وكذلك للرقابة والبحوث

. دراسة طويلة المدى ودراسة معجلة وهي على هذه التشغيلة المبدئية

بعد ورود نتيجة المطابقة من الهيئة القومية للرقابة والبحـوث يتم االفراج عن التشغيلة المبدئية .4

وتتعهد الـشركة )لها هذه الدراسة في الحاالت المطلوب (الدوائية ونتائج دراسة التكافؤ الحيوي

ال يوقـف إهذه التشغيلة و إنتاج بتقديم نتائج دراسة الثبات المعجلة خالل ثمانية أشهر من تاريخ

.تسجيل المستحضر

وزارة الصحة والسكــان اإلدارة المركزية لشئون الصيدلة اإلدارة العامة لتسجيل األدوية

بالقاهرةالفلكى. ش22 26942626 : فاكس– 26949226

Ministry of Health and Population Central Administration of Pharmaceutical Affairs Department of Drug Registration 22, El Falky St.

: 26949226 - Fax #: 26942626

Cairo - Egypt

2 / 21


عـامين وذلك خالل ،يتم تحضير التشغيلتين الثانية والثالثة في حضور مفتش من وزارة الصحة .5

من تاريخ الحصول على رقم التسجيل المبدئي ويتم االفراج عنهما بعد ورود نتيجة المطابقة من

الهيئة القومية للرقابة والبحوث الدوائية وتتعهد الشركة بتقديم نتائج دراسـة الثبـات المعجلـة

كة بتقـديم نتـائج كما تتعهد الشر. واال يوقف تسجيل المستحضر تباعاًللتشغيلتين الثانية والثالثة

دراسة الثبات طويلة المدى للثالث تشغيالت وذلك للحصول على تاريخ الصالحية النهائي

فى حالة الرغبة فى تسجيل مستحضر صيدلى بأكثر من تركيز أو أن يكون معبأ فـى عبـوات .6

بأحجام مختلفة يمكن إجراء دراسة الثبات على كل من المستحضر األعلى تركيزا والمستحضر

و تـستثنى ) ان التركيب وطريقة التـصنيع متماثلـة ـون بي ـوذلك على أن يك (اًقل تركيز األ

التركيزات المتوسطة وتتبع نفس الطريقة مع أحجام العبوات كما يمكن إتباع بروتوكول لـسحب

.العينات تمثل فيه جميع التركيزات وجميع أحجام العبوات

ليها دراسات الثبات محضرة من تشغيالت من األفضل أن تكون التشغيالت التى سوف تجرى ع .7

).المادة الخام(مختلفة من المادة الفعالة

فى حالة ما إذا كانت المادة الفعالة تتصف بحساسيتها للضوء فإنه تجرى دراسة منفصلة للثبات .8

. واحدةالضوئى على تشغيله

ـ ـ على الم ات مسانده مثل دراسات ثبات ـم دراس ـمن الممكن تقدي .9 ا فيهـا تحديـد ادة الخام بم

ى بـدون تغليـف أو فـى ـادة الفعالة أو دراسات ثبات للمستحضر الـصيدل ـلنواتج تلف الم

.وات التسويقـوات أخرى خالف عبـعب

ال كان ذلك ـدلى بعد تخفيفه أو تجهيزه للتعاطى فى ح ـرى دراسة ثبات للمستحضر الصي ـتج.10

وف ـمعالجة المطلوبة وللمدة التى س د ال ـة على تشغيله واحدة بع ـمطلوبا وتجرى هذه الدراس

.وح إستخدام المستحضر الصيدلى بعد إنقضائهاـتدون على البطاقة والتى من غير المسم

:ظروف التخزين :ثانياً

:يطلب من الشركة المنتجة تقديم الدراسات التالية

:دراسة الثبات طويلة المدى .أ . 1

12ولمـدة % 5 ±% 65بة نـسبية ورطو م 2º±م 30ºتجرى الدراسة عند درجة حرارة

وتستخدم هذه الدراسة لتحديد تاريخ مبـدئى لنهايـة , شهرا على األقل عند التقدم للتسجيل

. شهرعلى أن تستكمل حتى نهاية تاريخ الصالحية الفعلى24المفعول بحد أقصى

3 / 21


:دراسة الثبات المعجلة. ب

أشـهر لمـدة سـتة % 5 ±% 75 ورطوبة نـسبية م 2º±م40º درجة حرارة تجرى عند

وتستخدم لتقييم ثبات المستحضر عند تعرضه لظروف تخزين مخالفة لما هو مـدون علـى

البطاقة مثل ما يحدث أثناء النقل والتوزيع وهى دراسة مساندة تكـشف حـدوث تغييـرات

:مثلجوهرية من عدمه

ل لها أو الفشل فـى ـالة عن أول تحلي ـادة الفع ـلكمي للم فى التقدير ا % 5تغيير قدره •

الة إستخدام الطرق البيولوجية ـفى ح ) الفاعلية(ول على النتيجة المطلوبة للقوة ـالحص

.أو المناعية

.وجود نواتج لتلف المادة الفعالة بنسبة أكثر من المسموح بها •

.التغيير الواضح فى المواصفات الفيزيائية والصيدالنية •

.لتغيير فى الرقم األيدروجينىا •

.(Dissolution)ة ـدة دوائيـ وح12التغيير فى نتائج تجارب اإلذابة على •

.وفى حالة حدوث أى من هذه التغييرات تجرى دراسة ثبات طويلة المدى كما ذكر سابقا

حالة فإنه يمكن إجراء دراسة ثبات معجلة إلستخدامها فى تحديد تاريخ إنتهاء الصالحية وفى هذه ال . 2

ثم إسـتخدامها م مثال60ºًً ،م50º ،م40º البد من إجرائها عند ثالث درجات حرارة مرتفعة مثل

ادة الفعالة ـى للم ـادا على التحليل الكم ـ وذلك إعتم ،م30ºدإستنتاج تاريخ نهاية الصالحية عن فى

حتـى نهايـة مـدة ذه الحالة تستكمل الشركة المنتجة إجراء دراسة الثبات طويلة المدى ـوفى ه

.)تحدد التوقيتات المناسبة (اًالصالحية وتقدم باقى النتائج إلدارة التسجيل تباع

:سحب العينات :ثالثاً

ثـة فأكثر تسحب العينات المخزنة وتحلل كـل ثال اً شهر 12فى حالة دراسة الثبات لمدة صالحية

.م بعد ذلكاـ فى السنة األولى وكل ستة أشهر فى السنة الثانية ثم كل عأشهر

مرات على األقل إذا استخدمت فى تحديـد ات ست ـبات المعجلة فيكون سحب العين أما دراسة الث

أما إذا كانت الدراسة المعجلة دراسة مساندة كما ذكر سابقا فيكتفى بثالث ،ة المفعول ـتاريخ نهاي

.اف عينة رابعةـعينات وإذا إستدعت الحالة تض

4 / 21

2008/5/4 uidelinesStability Study G CAPA

:العبوات: رابعاً

تجرى دراسة الثبات للمستحضرات المعبئة فى عبوات غير نفاذه تحـت ظـروف تخـزين .1

.محدد فيها الرطوبة النسبية أو عند الرطوبة النسبية فى الجو العادى

بالنسبة للمستحضرات المحتوية على الماء والمعبئة فى عبوات شبه نفاذه فإنها تقَيم من حيث .2

فقدان الماء وكذلك الثبات الفيزيائى والكيميائى والبيولوجى والميكروبيولوجى وذلك بعد

:على النحو التالىتخزينها

لمـدة % 5 ±% 35 ورطوبة نسبية م 2º± م30ºعند : دراسة الثبات طويلة المدى •

. على األقلاًشهر12

%.25ز ورطوبة نسبية ال تتجاوم 2º±م40º :دراسة الثبات المعجلة •

فأكثر % 5( جوهريا فى نسبة الماء اًويتم تقديم النتائج إلثبات أن المستحضر لم يحدث به تغيير

.حتى نهاية مده الصالحية) من قيمة التحليل المبدئى

وكذلك مستحضرات الجرعة الواحدة يعتبـر فقـد ) مللى فأقل 1( فى حالة العبوات الصغيرة .3

ورطوبة نسبية ال تتجـاوز م40ºحرارة خزين عند درجة عند الت % 5الماء بنسبة تزيد عن

.أشهر مقبوال إذا وجدت أسباب معقولة لذلكثالثة لمدة % 25

:المستحضرات الصيدلية التى يجب حفظها بالثالجة :خامساً

شهرا على األقل 12 لمدة م 3º±م 5ºعند درجة حرارة : تجرى دراسة ثبات طويلة المدى. 1

.دم للتسجيلعند تاريخ التق

% 5± %60 ورطوبة نسبية م2º±م 30ºعند درجة حرارة : تجرى دراسة الثبات المعجلة. 2

. لمدة ستة أشهر

.اءــرى دراسة إلمكانية فقد المـوات شبه نفاذه تجـإذا كان معبأ فى عب. 3

شهور فى أثناء 6 أو 3فى حالة هذه المستحضرات إذا حدثت تغييرات جواهرية بين . 4

على نتائج دراسة الثبات دراسة الثبات المعجلة البد أن يتم تعيين مده الصالحية إعتماداً

.طويلة المدى

)م5º±م 20º-(المستحضرات التى يجب حفظها مجمدة :سادساًويمكـن ، دى فى ظروف التخزين المطلوبة ـيتم تعيين مدة الصالحية إعتمادا على نتائج دراسات ثبات طويلة الم

ة تأثير التعرض ـلمده مناسبه وذلك لدراس م 2º±م 25º أوم 53 ±م 55رارة ـراء دراسة معجلـة عند درجة ح إج

. البطاقةاء النقل والتوزيع لظروف مختلفة عما هو مدون علىـأثن

5 / 21


:طرق التحليل :سابعاً

ادة الفعالة فـى المستحـضر الـصيدلى ـ الكمى للم يجب أن تكون الطريقة المتبعة فى التحليل .1

الخاضع لدراسة الثبات طريقة دقيقة وحساسة ومتخصصة ويمكنها قياس المادة الفعالة فى وجود

وافر ذلك عـادة فـى طـرق ـ ويتIndicating Assay) (Stability ادة الفعالةـنواتج تلف الم

.HPLCالتحليل عن طريق الـ

على طريقة التحليل بالتفصيل ويكون مـذكورا فيـه تقيـيم لمـصداقية يجب أن يشتمل التقرير . 2

األصلية Chromatogramsطبقا للمعايير الدستورية والبد من تقديم الـ (Validation)الطريقة

.ريقة التحليل مما يسمح بالتحقق منها من قبل الجهات الرقابيةـمع النتائج وتذكر تفاصيل ط

وكذلك الخاصة بالتلوث البكتيري وتكون هذه ، الفيزيائية والصيدالنيةتقدم طرق التحليل للخواص. 3

مرفق ( وتقدم هذه الطرق بالتفصيل ،رق كمية إال إذا كانت هذه الخواص من النوع الكيفىـالط

).قائمة باالختبارات المطلوبة

:نتائج دراسة الثبات والمعايير المطلوبة: ثامناً

الة فى جداول وذلك لجميع العينات المسحوبة عند ـل الكمى للمادة الفعدم نتائج التحليـتق. 1

.) للنموذج المرفقطبقـاً(ات وذلك لجميع التشغيالتـاألزمنة المحدده خالل دراسة الثب

ائى للنتائج يبين ما إذا كان الفرق بين نتائج التشغيالت المختلفة لجميع ـم إحصـيجرى تقيي. 2

. من عدمهالعينات جوهريا

الة المتبقية فى العينات المسحوبة وزمن التخزين ـالقة بين كمية المادة الفعـ للعاً بيانياًيقدم رسم. 3

حصائية المتعارف إلدم فى ذلك الطرق اـويستنتج منه التاريخ المتوقع لنهاية الصالحية وتستخ

.(One Sided 95% Confidence Limitعليها

فمثال إذا كانت مدة الصالحية ) أقل( الحية التى تم تعيينها إلى أقرب ستة شهورتقرب مدة الص. 4

يرخص له بثالث اً شهر40ونصف وإذا كانت شهرا يرخص للمستحضر بسنة20لمعينة هى ا

....سنوات وهكذا

البيانية دم النتائج فى الجداول والعالقاتـجلة تقة الثبات المعـفى حالة إستخدام نتائج دراس. 5

اية ـــخ نهــالقات المطلوبة إلستنتاج تاريـالمناسبة وتطبق المعادالت والع

. (e.g. Arrhenius Plot & other methods)الحيةـالص

لمختلفة طبقا للتقسيم المرفق تقدم نتائج تقييم الخواص الفيزيائية والصيدالنية للمستحضرات ا. 6

.ويجب أن تشير النتائج إلى حدوث تغيير جوهرى من عدمه فيما يخص هذه المواصفات

6 / 21

2008/5/4 Stability Study Guidelines CAPA ــة . 7 ــواد الحافظـ ــادة أو المـ ــا للمـ ــات تقييمـ ــة الثبـ ــشمل دراسـ ــب أن تـ يجـ

(Anti Microbial Preservatives & Antioxidant) اية فترة الدراسة وعنـد ـ حتى نه(Effectiveness & Efficacy)وكذلك تقييما لفاعليتها وكفاءتها

د األدنى المـسموح بـه يكتفـى ـى عن الح ـتاريخ نهاية المفعول وإذا قلت نتائج التحليل الكم

.ر الفاعلية والكفاءةبإيجابية إختبا

المستحضرات التى تتطلب دراسة إلثبات األمان يجب أن تخضع لهذه الدراسة عند اإلفراج . 8

.د تاريخ نهاية المفعولـوعن

:كما يلىلطبيعة المستحضرطبقاً تشتمل الدراسة إختبارات الحمية و العقامة أو النقاوه البكتيرية . 9

Microbial Contamination: • Capsules, emulsions, oral solutions & suspensions, powders & granules for oral

solution or suspension, metered dose inhalers & nasal aerosols, nasal sprays, topical preparations, transdermal patches.

Sterility: • Small volume & large volume parentrals, ophthalmic & otic preparations. Bacterial Endotoxins: • Parental preparations

.تقدم نتائج دراسة الثبات على نموذج التقرير المرفق. 10

7 / 21


المقدمة من الشركة) التعهدات(قرارات إلا

المنتجة فيما يخص دراسة الثبات

ملهـا أو راءها بمعا ـارب قد تم إج ـدم إقرار معتمد من الشركة صاحبة الترخيص بأن جميع التج ـيق: أوال

.امةـدمة على مسئوليتها التـبمعرفتها وأن النتائج المق

ـ ـة الثبات المقدمة ال تغطى فترة الص ـإذا كانت دراس : ثانيا م ملـف ـالحية المفترضه وذلـك عنـد تقدي

ة الثبات وذلـك ـال تقديم دراسـدم إقرارا باإللتزام بإستكمـدم للتسجيل يقـالتسجيل النهائى فإن المتق

: التالىعلى النحو

ـ ـة المقدم ـإذا كانت الدراس .1 ده أقـل مـن تـاريخ نهايـة ـة قد أجريت على ثالث تشغيالت لم

اية مدة الصالحية ـال الدراسة طويلة المدى حتى نه ـباإللتزام بإستكم رارـ يقدم إق ،الحيةـالص

.ستة أشهرده ـودراسة معجلة لم

ال الدراسـة ـ إقرار باإللتزام بإستكم تشغيالت يقدم ثالثدمة على أقل من ـإذا كانت الدراسة مق .2

دد المطلوب ـطويلة المدى والمعجلة كما هو مذكور آنفا و تضاف تشغيالت أخرى إلستكمال الع

). تشغيالتثالث(

ات طويلة المـدى ـدم إقرار بإجراء دراسة الثب ـة المقدمة دراسة معجلة فقط يق ـإذا كانت الدراس .3

.حتى نهاية مده الصالحية

لغـــاء زم الشركة بتنفيذ ما جاء باإلقرارات السالفة الذكر فإنه يحق للجهات المـسئولة إ وإذا لم تلت

.(Registration License)ن من تاريخ الحصول على الترخيصميالتسجيل وذلك بعد مدة أقصاها عا

الجدول الزمنى للتطبيق

والحاصلة علـى 2007ينايرعام أول التى تقدمت للتسجيل من الصيدلية المستحضرات تخضع جميع

. لهذه القواعد المنظمة لدراسات الثباتالموافقة المبدئية من اللجنة الفنية

.1/1/2008بداية من على ان يتم العمل بهذه القواعد المنظمة

8 / 21


األختبارات المطلوب عملها

لصحة العالمية لمنظمة اطبقاً لجميع األشكال الصيدلية

1. Tablets: - Dissolution (or disintegration, if justified), water content & hardness / friability.

2. Capsules:

- Hard gelatin capsules: Brittleness, dissolution (or disintegration, if justified), water content & level of microbial contamination.

- Soft gelatin capsules: dissolution (or disintegration, if justified), level of microbial contamination, PH, leakage & pellicle formation.

3. Emulsions: - Phase separation, PH, viscosity, level of microbial contamination, & mean size and distribution of dispersed globules.

4. Oral Solutions & Suspensions:

- Formation of precipitate, clarity for solutions, PH, viscosity, extractables& level of microbial contamination. - Additionally for suspensions, redispersibility, rheological properties, mean size & distribution of particles should be considered. Also; polymorphic conversion may be examined, if applicable.

5. Powders & Granules for Oral Solutions or Suspensions: - Water content, & reconstitution time. - Reconstituted products (solutions & suspensions) should be evaluated as described

in “Oral solutions & Suspensions” above, after preparation according to the recommended labeling, through the maximum intended use period.

9 / 21

2008/5/4 linesStability Study Guide CAPA

6. Metered-dose, Inhalers & Nasal Aerosols:

- Dose content uniformity, labeled number of medication actuations per container meeting dose content uniformity, aerodynamic particle size distribution, microscopic evaluation, water content, leak rate, level of microbial contamination, valve delivery (shot weight) & extractables/ leachables from plastic & elastomeric components, Samples should be stored in upright & inverted/on-the-side orientations.

- For suspension-type aerosols, the appearance of the valve components & container’s

contents should be evaluated microscopically for large particles & changes in morphology of the drug surface particles, extent of agglomerates, crystal growth, as well as foreign particulate matter. These particles lead to clogged valves or non-reproducible delivery of a dose. Corrosion of the container or deterioration of the gaskets may adversely affect the performance of the drug product.

7. Nasal Sprays: Solutions & Suspensions:

- Clarity (for solutions), level of microbial contamination, PH, particulate matter, unit spray

per container, droplet &/or particle size distribution, weight loss, pump delivery, microscopic evaluation (for suspensions),foreign particulate matter & extractables/ leachables from plastic & elastomeric components of the container, closure & pump.

8. Topical, Opthalmic & Otic preparations: - Included in this broad category are: Ointments, creams, lotions, pastes, gels, solutions, Eye drops, & cutaneous sprays. - Topical preparations should be evaluated for clarity, homogeneity, PH, resuspendability

(for lotions), consistency, viscosity, particle size distribution (for suspensions, when feasible), level of microbial contamination /sterility & weight loss (when appropriate).

- Evaluation of ophthalmic or otic products (e.g. creams, ointments, solutions, & suspensions) should include the following additional attributes: sterility, particulate

matter & extractable. - Evaluation of cutaneous sprays should include: pressure, weight loss, net weight dispensed, delivery rate, level of microbial contamination, spray pattern, water content, & particle size distribution (for suspensions) .

9. Suppositories: - Softening range, dissolution (at 37Cْ).

10 / 21

2008/5/4 idelinesStability Study Gu CAPA

10. Small Volume Parenterals (SVPs): - Colour, clarity (for solutions), particulate matter, PH, sterility, endotoxins. - Stability studies for powders for injection solution should include monitoring for colour, reconstitution time & water content. Specific parameters to be examined at appropriate intervals throughout the maximum intended use period of the reconstituted drug product,

stored under condition(s) recommended in labeling, should include clarity, colour, PH, sterility, pyrogen/ endotoxin & particulate matter.

-The stability studies for suspensions for injection should include, in addition, particle size, distribution, redispersibility & rheological properties.

-The stability studies for emulsion for injection should include, in addition, phase separation, viscosity, mean size & distribution of dispersed phase globules.

11. Large Volume Parenterals(LVPs):

- Colour, clarity, particulate matter, PH, sterility, pyrogen/ endotoxin, & volume.

12. Transdermal Patches:

- In vitro release rates, leakage, level of microbial contamination/ sterility, peel & adhesive forces.

11 / 21


إقرار........................................................................................نظراً ألن دراسة الثبات المقدمة عن مستحضر

هى إحدى الحاالت األتية: ( يتم وضع عالمة √ فى المربع أمام الدراسة التى تمت على ذلك المستحضر

.)ويتم التوقيع على ذلك

التوقيـع

......................................................... دراسة على أقل من ثالث تشغيالت إنتاجية . 1

دراسة طويلة المدى على ثالث تشغيالت إنتاجية لمدة أقل من تاريخ نهاية الصالحية.2

ـعيالتوق

........................................................ . دراسة معجلة فقط على ثالث تشغيالت إنتاجية.3

دراسة طويلة المدى على ثالث تشغيالت إنتاجية لمدة أقل من تاريخ نهاية مدة الصالحية .4

التوقيـع .مع دراسة معجلة لمدة ستة أشهر .............................................................

عن ......................... الموقع على هذا بصفتى ..........................لذلك أقر وأتعهد أنا

بأن أستكمل ...................... وأحمل بطاقة رقم..................... وصفتى ثابتة بموجب.................شركة

م دراسة معجلة لمدة ستة أشهر لذلك دالدراسة طويلة المدى حتى نهاية مدة الصالحية وأن أق

المستحضر، على أن تتم الدراستين على إجمالى عدد ثالث تشغيالت مختلفة من تشغيالت اإلنتاج

وهذا إقرار منى بذلك وأعتبر مسئوالً مسئولية تامة عن ذلك وفى حالة المخالفة أتحمل المسئولية

. هالقانونية ويعتبر الترخيص لهذا المستحضر وتسجيله كأن لم يكن خالل عامين من تاريخ صدور

:فيةالمقر بما

............................. :صفة المقـر ............................. :إسـم المقر

............................. :رقم إثبات الشخصية ............................. :إسـم الشركة

............................. :التوقيع ............................. رقم إثبات الشخصية

12 / 21


إقرار

............................... الموقع على هذا بصفتى .........................................../ وأتعهد أنا أقر

وأحمل ............................... .....................موجب وصفتى ثابتة ب......................عن شركة

. .......................................... بأن جميع التجارب الخاصة بمستحضر.....................بطاقة رقم

وأن جميع النتائج .................................... الخاص بشركة .......................تم إجراؤها بمعمل

سليمة وأعتبر مسؤالً مسئولية تامة عن التقارير المقدمة وفى حالة المخالفة أتحمل المسئولية القانونية

.ويعتبر الترخيص كـــأن لم يكن خالل عامين من تاريخ صدوره وهذا إقرار منى بذلك

:فيةالمقر بما

............................. : المقـرصفة ............................. :إسـم المقر

............................. :رقم إثبات الشخصية ............................. :إسـم الشركة

............................. :التوقيع ............................. رقم إثبات الشخصية

13 / 21

2008/5/4 GuidelinesStability Study CAPA

Stability Study Report

- Name of the product: ……………………………………..……………………….

- Applicant: ……………………………………..……………………….

- Manufacturer: ……………………………………..……….……………….

- Licensor (for under license products): ……………………………………..…………….

- Dosage form: ……………………………………..…………………………………….

- Composition (To be Presented or Attached):

……………………………………..……………………………………………………………………………………………………………………………………………………..………………………………………………………………………………………………..……………………………………………………………………………………………..………………………………………………………………………………………………….…….

- Literature and supporting data: - Information about the specification of active pharmaceutical ingredient (API) either presented or attached: ……………………………………..……………………………………………………………………………………………………………………………………………………..………………………………………………………………………………………………..……………………………………………………………………………………………..……… -Published decomposition processes and degradability of the API and the finished pharmaceutical products (FPP) revealed that ……………………………………..……………………………………………………………………………………………………………………………………………………..…… ……………………………………..………………………………………………………… -Development formulations and stress tests in open systems (in particular 100% RH and light) showed that: ……………………………………..………………………………………………………… ……………………………………..……………………………………………………………………………………………………………………………………………………..…… - Other supporting data: ……………………………………..……………………………………………………………………………………………………………………………………………………..…… ……………………………………..………………………………………………………… - Refrences: ……………………………………..……………………………………………………………………………………………………………………………………………………..……

14 / 21


Specification of the batches tested:

Item First Batch Second Batch Third Batch

Batch number ………………… ………………… …………………

Date of manufacture ………………… ………………… …………………

Site of manufacture ………………… ………………… …………………

Batch size (Kg) ………………… ………………… …………………

Batch size (number of units) ………………… ………………… …………………

Primary packaging material ………………… ………………… …………………

Date of initial analysis ………………… ………………… …………………

Batch number, Manufacturing date and Expiry date of the active pharmaceutical ingredients (API)

…………………

…………………

…………………

………………… ………………… …………………

………………… ………………… …………………

15 / 21


- Container/ closure system. - Give a detailed description of the container/closure system(s), including any liner or wadding, and provide details of the composition of each component. Describe other (e.g. outer) packaging, and state what material they are made from .Provide the specifications for any part of the container / closure system(s), which comes into contact with the product or is protective. ……………………………………..………………………………………………………… ……………………………………..……………………………………………………………………………………………………………………………………………………..…… ……………………………………..………………………………………………………… ……………………………………..……………………………………………………………………………………………………………………………………………………..…… • Storage conditions:

1. Accelerated stability study: - Temperature / humidity.

- Sampling intervals. 2. Real time study:

- Temperature / humidity. - Sampling intervals.

• Analysis methods:

- Chromatography - Spectrophotometry - Microbiological method - Biological methods - Others

16 / 21


• Stability indicating analytical methods*: (Items for assay validation)

Official Non-Official

Accuracy

Precision

Accuracy

Specificity

Linearity

Ruggedness

Precision

Robustness

Range

Detection limit

Specificity

Quantitation limit

* Detailed method and validation reports signed by the authorized person and stamped by the manufacturer should be attached.

17 / 21


• Product characteristic studied:

For each dosage form, parameters to be studied shall be applied according to the supplied stability study guideline of Ministry of Health – Egypt. (Issue number 1 authorized in 4/10/2007).

• Test results: - Batch No.: - Container: - Chemical Data - Assay limits: (………..………………………………………………………………………………) - Degradation limits: (………………………………………………………………………………) Storage Conditions Assay (%) Degradant 1 (%) Degradant 2 (%)

Initial Values ………….……… ………………….……… ………………….………

3 months, 40±2 ˚C / 75±5 % RH 3 months, 30±2 ˚C / 65±5 % RH

…………………… ………………….……… ………………….………


………….……… ………………….……… ………………….………

9 months, 30±2 ˚C / 65±5 % RH ………….……… ………………….……… ………………….………

12 months, 30±2 ˚C / 65±5 % RH ………….……… ………………….……… ………………….………

18 months, 30±2 ˚C / 65±5 % RH ………….……… ………………….……… ………………….………

24 months, 30±2 ˚C / 65±5 % RH ………….……… ………………….……… ………………….………

36 months, 30±2 ˚C / 65±5 % RH ………….……… ………………….……… ………………….………

48 months, 30±2 ˚C / 65±5 % RH ………….……… ………………….……… ………………….………

60 months, 30±2 ˚C / 65±5 % RH ………….……… ………………….……… ………………….………

18 / 21

2008/5/4 ity Study GuidelinesStabil CAPA

- Batch No.: - Container: - Physical Data*

Parameters

Storage Conditions ------- Limit: ...

------- Limit: ...

------- Limit: ...

------- Limit: ...

------- Limit: ...

------- Limit: ...

Initial Values ……… ……… ……… ……… ……… ………

3 months, 40±2 ˚C / 75±5 % RH 3 months, 30±2 ˚C / 65±5 % RH ……… ……… ……… ……… ……… ………

6 months, 40±2 ˚C / 75±5 % RH 6 months, 30±2 ˚C / 65±5 % RH ……… ……… ……… ……… ……… ………

9 months, 30±2 ˚C / 65±5 % RH ……… ……… ……… ……… ……… ………

12 months, 30±2 ˚C / 65±5 % RH ……… ……… ……… ……… ……… ………

18 months, 30±2 ˚C / 65±5 % RH ……… ……… ……… ……… ……… ………

24 months, 30±2 ˚C / 65±5 % RH ……… ……… ……… ……… ……… ………

36 months, 30±2 ˚C / 65±5 % RH ……… ……… ……… ……… ……… ………

48 months, 30±2 ˚C / 65±5 % RH ……… ……… ……… ……… ……… ………

60 months, 30±2 ˚C / 65±5 % RH ……… ……… ……… ……… ……… ………

*For each dosage form, parameters to be studied shall be applied according to the supplied

stability study guideline of Ministry of Health –Egypt (Issue number 1 authorized in 4/10/2007) and results should be presented in proper tables.

19 / 21


- Batch No.: - Container: - Microbiological attributes:

Storage Conditions Bacterial Count Limit:……………

Molds and Fungi Count Limit: ……………

Pathogen Microbes Sterility*

At the beginning …………………..… ……………..…… ……………… ………..……

At the end ………………..…… ……………..…… ……………… ………..……* For sterile products only

- Batch No.: - Container: - Chemical data for preservatives (antimicrobial and antioxidant)

Storage Conditions Antimicrobial (%) Limits: 90-110%

Antioxidant (%) Limits: 80-120%

Initial Values ……………….…… ……………….…… 3 months, 40±2 ˚C / 75±5 % RH 3 months, 30±2 ˚C / 65±5 % RH

……………….…… ……………….……


……………….…… ……………….……

9 months, 30±2 ˚C / 65±5 % RH ……………….…… ……………….……

12 months, 30±2 ˚C / 65±5 % RH ……………….…… ……………….……

18 months, 30±2 ˚C / 65±5 % RH ……………….…… ……………….……

24 months, 30±2 ˚C / 65±5 % RH ……………….…… ……………….……

36 months, 30±2 ˚C / 65±5 % RH ……………….…… ……………….……

48 months, 30±2 ˚C / 65±5 % RH ……………….…… ……………….……

60 months, 30±2 ˚C / 65±5 % RH ……………….…… ……………….……

20 / 21


• For liquid preparation - Accelerated stability study (If used to determine expiration date)

- Batch No.:…………………………………………………………………………………..…………… - Container:……………………………………………………………………..……………..….………. - Assay limits:………………………………………………………………………………….………… - Degradation limits:………………..……………………………………………………….….……..

Storage Conditions Time Assay (%) Degradant (%) K

40˚C ………………..…. ………………..…. ………………..…. ………………..….

50˚C ……………..…….

……………..…….

……………..…….

……………..…….

60˚C ……………..…….

……………..…….

……………..…….

……………..…….

• The graph (To be Presented or Attached):

………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………… …………………………………………………………………………………………………………………… …………………………………………………………………………………………………………………… …………………………………………………………………………………………………………………… …………………………………………………………………………………………………………………… …………………………………………………………………………………………………………………… ……………………………………………………………………………………………………………………

• Analysis of results: Where the data show so little degradation and so little variability that it is apparent from looking at the data that the requested shelf life will be granted, it is normally unnecessary to go through the formal statistical analysis, providing a justification for the omission should be sufficient. If data of a quantitative attribute that have changed significantly during the stability tests, present them in a graph and determine the time at which the 95% one-sided confidence limit for the mean curve intersects the acceptance criterion. If analysis shows that the batch- to batch variability is small, it is advantageous to combine the data into one overall estimate.

21 / 21

2008/5/4 bility Study GuidelinesSta CAPA

- Contact person in applicant company

1. Technical person Name:………………………….……. Qualification: ……………………..…………..…… Position in company: Postal address: …………………………..… Telephone number: ………….……………….……Fax number: ………………………………. E-mail address: ……………………………………………………………………………….…….……

2.Other:

Name:…………………….………………….……. Qualification: …………………..…….…..…… Position in company: Postal address: …………………………..… Telephone number: ………….……………….…Fax number: …………………………………. E-mail address: ……………………………………………………………………………….…….…… Approved by: ……………….……. Prepared by: ……………….…….…… Signature: ……………………….………… Signature: ……………….…….…… Date: Date:

22, el falky st. : 26949226 - fax #: 26942626 cairo -...

Documents