STEROIDI U TERAPIJI

STEROIDI

BILJNOG I ŽIVOTINJSKOG POREKLA

GRČKI: STEREOS (ČVRST), STEAR (LOJ)

PRIRODNI PROIZVODI STEROIDNE STRUKTURE:HORMONI, KARDIOTONIČNI GLIKOZIDI, STEROLI (HOLESTEROL), ŽUČNE KISELINE, SAPOGENINI, ANTIBIOTICI I STEROIDNI ALKALOIDI.

SINTETSKA JEDINJENJA STEROIDNE STRUKTURE KOJA IMAJU TERAPIJSKI ZNAČAJ: ESTROGENI, PROGESTINI, ANDROGENI, ANABOLICI, ANTIKONCIPIJENSI, MINERALOKORTIKOIDI, GLUKOKORTIKOIDI, STEROIDNI ANTIHORMONI I STEROIDNI ANTIINFLAMATORNI LEKOVI.

MALE PROMENE U HEMIJSKOJ STRUKTURI STEROIDA DAJU PROIZVODE SA RAZLIČITIM FIZIOLOŠKIM I FARMAKOLOŠKIM EFEKTIMA.

1

2

3

4

5

6

7

8

910

11

12

13

14 15

16

17

A B

C D

1

2

3

4

5

6

7

8

910

11

12

13

14 15

16

17

A B

C D

TETRACIKLIČNI SISTEM

A,B – CIS ili TRANS

B,C – TRANS

C,D – TRANS

STEREOHEMIJA STEROIDA

►► OPTIČKA IZOMERIJA

►► KONFORMACIONA IZOMERIJA

►► GEOMETRIJSKA IZOMERIJA

►► IZOMERIJA SUPSTITUENATA

ae

α

β

●● EKVATORIJALNO ORIJENTISANA GRUPA PODLEŽEBRŽOJ HIDROLIZI I ESTERIFIKACIJI

●● EKVATORIJALNA ALKOHOLNA GRUPA SE TEŽE OKSIDIŠE OD ODGOVARAJUĆE AKSIJALNE GRUPE

●● EKVATORIJALNA ALKOHOLNA GRUPA SE U HROMATOGRAFIJI JAČE ADSORBUJE(PREČIŠĆAVANJE I RAZDVAJANJE STEROIDA)

A B A B

a

e

e,e,a,a e,a,a,e

TRANS CIS

TRANS CIS više

3 kcal/mol

α,βα,αβ,β

1

2

3

4

5

6

7

89

10

11

1213

14 15

16

17

A B

C D A,B - CIS ili TRANS

B,C - TRANS

C,D - TRANS

5α i 5β

8β i 9α

13β i 14α

8β, 9α, 10β, 13β, 14α

NOMENKLATURA STEROIDA PREMA OSNOVNIM CIKLIČNIM UGLJOVODONICIMA

C17 – STERAN 5α, 5β

C18 – ESTRAN 5α, 5β

C19 – ANDROSTAN 5α, 5β

C21 – PREGNAN 5α, 5β

H

H

A B

C D1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14 15

16

17

C17 – STERAN

CH3

1

2

35

6

9

10

18

11

12

13

14 15

1617

7

8

4

H

C18 - ESTRAN

CH3

CH3

A B

C D1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14 15

1617

18

19

C19 – ANDROSTAN

5αααα, 5β

CH3

CH3

CH2

CH3

A B

C D

18

19

20

21

C21 PREGNAN

5αααα, 5β

C24 – HOLAN

C27 – HOLESTAN – (holesterol)

C28 – ERGOSTAN – (ergosterol)

STEROIDNI UGLJOVODONICI

CH3

CH3

A B

C D1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14 15

1617

18

19

CH3

XY20

21

X = Y = H ili supstituentX = αααα (20S)Y = β (20R)

20

D

CH OH

CH3

20αααα-hidroksi...APSOLUTNI (R i S)

20

D

C O

CH3

20αααα-dehidro...

20αααα-ORIJENTISANI SUPSTITUENTI USLOVLJAVAJU 20S KONFIGURACIJU

20ββββ-ORIJENTISANI SUPSTITUENTI USLOVLJAVAJU 20R KONFIGURACIJU

OZNAČAVANJE FUNKCIONALNIH GRUPAP R E F I K S - I S P R E D

I Z A – S U F I K S

PREFIKS OSNOVNI STEROIDNI SUFIKS

UGLJOVODONIK

ESTRAN

ANDROSTAN

PREGNAN

PREFIKS – HALOGEN, ALKIL GRUPA, NITRO GRUPA UVEK !

AKO IMA VIŠE GRUPA JEDNA IDE U SUFIKS

A OSTALE U PREFIKS

KAKO SE ODREðUJE PRIORITET ?

PRIORITET

RED OPADANJA PRIORITETA SUPSTITUENATA OZNAČENIH U SUFIKSU

KISELINA

LAKTON

ESTAR

ALDEHID

KETON

ALKOHOL

AMIN

ETAR

R COOH

C

O

O

R C

O

O R'

R C

O

R'

R C

O

H

R OH

R NH2

R O R'

R O R'

R NH2

R OH

R C

O

H

R C

O

R'

CH3 O

PREFIKS F.G. SUFIKS

HIDROKSI- -OL

OKSO- -AL

OKSO- -ON

AMINO- -AMIN

ALKOKSI- -ETAR

METOKSI- -METILETAR

CH3

A B

C D1

2

3

5

6

9

10

18

11

12

13

14 15

1617

OH

HO

H

7

8

PRIMER:

IUPAC: ESTRA-1,3,5(10)-TRIEN-3,17ββββ-DIOL

GENERIČKO (INN) IME

ESTRADIOL

HO

CH3OH

19

12

3 5

6

910

18

1112

13

1415

16

17

7

8

O

CH3OH

CH3

4

ANDROSTAN (C19)

17ββββ-HIDROKSI-ANDROST-4-EN-3-ON

TESTOSTERON

12

3 5

6

910

18

1112

13

1415

16

17

7

8

O

CH3C

CH3

4

19

H3C

O

20

21

PREGNA-4-EN-3,20-DION

PROGESTERON

STEREOHEMIJSKE MODIFIKACIJE

O

CH3OH

CH3

O

CH3OH

CH3

TESTOSTERON

ENT-TESTOSTERON

8α, 9β, 10α, 13α, 14β i 17α-KONFIGURACIJA

► EPI

► RAC

► REL(+) i REL(-)

► NEPOZNATA (ξ)

► SKRAĆENJE NIZA ILI CIKLUSA

NOR

POLOŽAJ ILI CIKLUS

19-NOR A-NOR

A-NOR-5αααα-ANDROSTAN

12

3 5

6

910

18

1112

13

1415

16

17

7

8

O

CH3OH

CH3

4

19

12

3 5

6

910

18

1112

13

1415

16

17

7

8

O

CH3OH

H

4

TESTOSTERON 19-NOR-TESTOSTERON

A B

DCH3

CH3

C

1

2

3 5

6

7

89

10

11

1213

14 15

16

17

18

19

D-HOMO-5αααα-ANDROSTAN

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10A B

CH2

SECO – OTVARANJE PRSTENA

18

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15

16

17

A B

CDCH3

CH3

19

17a

PODELA NA OSNOVU PRIMARNE FIZIOLOŠKE ULOGE U ORGANIZMU:

●●STEROIDNI POLNI HORMONI(MUŠKI i ŽENSKI)

●●HORMONI KORE NADBUBREGA

POLNI HORMONI SE STVARAJU U POLNIM ENDOKRINIM ŽLEZDAMA (GONADAMA) I U ZNATNO MANJOJ KOLIČINI U KORI NADBUBREGA.

BIOSINTEZA STEROIDNIH HORMONA U ORGANIZMU SE VRŠI IZ HOLESTEROLA, DOK SE INDUSTRIJSKA PROIZVODNJA STEROIDNIH HORMONA VRŠI IZ STEROLA BILJNOG ILI ŽIVOTINJSKOG POREKLA.

STEROIDNI HORMONIREGULACIJA VITALNIH FIZIOLOŠKIH I BIOHEMIJSKIH FUNKCIJAHISTOLOŠKI VISOKO DIFERENCIRANIH ĆELIJA I TKIVA

BIOSINTEZA

a) odvajanje bočnog lanca

b) 17α – hidroksilaza

c) 5-en-3β-hidroksisteroiddehidrogenaza

d) 3-oksosteroid-4,5-izomeraza

e) 17,20-liaza

f) 17β-hidroksisteroid dehidrogenaza

g) aromataza

h) estradiol dehidrogenaza

i) 5α-reduktaza

CH3

CH3

HO

H3C CH3

CH3

CH3

CH3

HO

H3C O

CH3

CH3

HO

H3C O

OH

CH3

CH3

O

H3C O

CH3

CH3

HO

O CH3

CH3

O

O CH3

HO

O

CH3

HO

OHCH3

O

OHCH3

H

HO

O

H

OHC

CH3

O

HOH2C O

HO

CH3

CH3

O

HOH2C O

OHHO

AcCoAHolesterol

Pregnenolon

Hidrokortizon

Progesteron Aldosteron

17a-Hidroksipregnenolon

Androstendion Estron

5a-Dihidrotestosteron Testosteron Estradiol

Dehidroepiandrosteron

a

b

e

c, d

g

g

i

f h

CH3

CH3

O

H3C O

17a-Progesteron

OH

c, d

j, lc, d

j, k, l

CH3

ESTROGENI HORMONI (FENOL STEROIDI)

●● U REPRODUKTIVNOJ FAZI ŽENE - U JAJNICIMA, U TOKU MENOPAUZE - U POTKOŽNOM MASNOM TKIVU

●● KOD MUŠKARACA - U KORI NADBUBREGA

PRIMARNA ULOGA:

●● DIFERENCIJACIJA I RAST ŽENSKIH POLNIH ORGANA

●● RAZVOJ SEKUNDARNIH POLNIH KARAKTERISTIKA ŽENA U EKSTRAGENITALNIM STRUKTURAMA

●● UTICAJ NA RESORPCIJU KALCIJUMA, STIMULACIJA BIOSINTEZE KALCITONINA, ↑ BROJA RECEPTORA ZA VITAMIN D NA OSTEOKLASTIMA

●● MK DEJSTVO (RETENCIJA SOLI I VODE) I BLAGO ANABOLIČKO DEJSTVO

●● ↑ KONCENTRACIJA HDL U PLAZMI

●● ↑ TENDENCIJA KRVI DA KOAGULIŠE

STRUKTURNE KARAKTERISTIKE ESTROGENA:

● DERIVATI ESTRANA, ● AROMATIČAN CIKLUS A ● PRISUSTVO FENOLNE GRUPE U POLOŽAJU C3

FENOLNA GRUPA - ODGOVORNA ZA RASTVORLJIVOST UBAZAMA I NESTABILNOST

CH3

A B

C D1

2

3

5

6

9

10

18

11

12

13

14 15

1617

OH

HO

H

7

8

ESTRADIOLestra-1,3,5(10)-trien-3,17β-diol

● ESTROGENI RECEPTORI - U JEDRU ĆELIJA

DVA PODTIPA:

ER α - U REPRODUKTIVNIM ORGANIMA I U MLEČNIM ŽLEZDAMA

KOD ŽENA

ER β - U ENDOTELU KRVNIH SUDOVA, KOSTIMA I TKIVU PROSTATE

KOD MUŠKARACA

ESTRADIOL IMA ISTI AFINITET ZA OBA RECEPTORA

ESTROGENI RECEPTOR (ER)

N-terminalnideo

C-terminalnideo

DNK - vezivnomesto (DBD)

Ligand - vezivnomesto (LBD)

DNK DBDDBD

LBD

Ligand

estradiol se vezuje za receptor→ fosforilacija receptorskog proteina → homo- ihetero-dimeri→ jedro → vezivanje za specifične sekvence DNK → povećana aktivnost RNK polimeraze→ stvaranje specifične iRNK

CH3

HO

A B

C D

OH

0,86 nm

RECEPTOR

ZAVISE OD STEPENA POLNE ZRELOSTI:

● PRIMARNI HIPOGONADIZAM: STIMULACIJA IISPOLJAVANJE SEKUNDARNIH POLNIH ODLIKA IUBRZAVANJE RASTA

● ODRASLI SA PRIMARNOM AMENOREJOM: CIKLIČNAPRIMENA SA PROGESTERONOM → VEŠTAČKI CIKLUS

●● POLNO ZRELE ŽENE: KONTRACEPCIJA

● MENOPAUZA: SUPSTITUCIONA TERAPIJA ESTROGENIMA

EFEKTI EGZOGENOG ESTROGENA

ESTROGENI HORMONI (FENOL STEROIDI)

OCH3

HO

Estron

OHCH3

HO

Estradiol

OHCH3

HO

OH

Estriol

1,3,5(10)-estratrien-3,17β-diol

17β-dehidrogenaze

17-ketoreduktaza16α - oksidaza

3-hidroksi-estra-1,3,5(10)-trien-17-on

estra-1,3,5(10)-trien-3,16α,17β-triol

1/3 plazma

1/60urin

estriol

CH3

HO

OH

estradiol

CH3

HO

O

estron

H H

oksidacijaredukcija

CH3

HO

O

H

HO

C2 oksidacija

CH3

HO

OH

H

OH

C17 redukcijaC16 oksidacija

C16 oksidacija

CH3

HO

O

H

H3CO

metiltransferaza

2-hidroksiestron

C16 oksidacija

C17 oksidacija

SULFAT

GLUKURONID

METABOLIZAM ESTRADIOLA

ESTRI ESTRADIOLA:

ESTRADIOL-3-BENZOAT

ESTRADIOL-3,17β-DIPROPIONAT

ESTRADIOL-17β-CIKLOPENTILPROPIONAT (≡ 17β-CIPIONAT)

OCH3

HO

Estradiol

C

O

CH2 CH21 2 3

PRO DRUG

- stabilnost- depo dejstvo

U OBLIKU STERILNIH ULJANIH INJEKCIONIH RASTVORA (i.m.),

EKSCIPIJENSI (RASTVARAČI) SU RAZLIČITA HEMIJSKI MODIFIKOVANA PRIRODNA ULJA: NEUTRALISANO MASLINOVO ULJE, HIDROGENOVANO RICINUSOVO ULJE.

OCH3

O

Na-estronsulfatS

O

O

ONa

OCH3

O

Na-ekvilinsulfatS

O

O

ONaO

CH3

O

Na-ekvileninsulfatS

O

O

ONa

KONJUGOVANI ESTROGENI

Na-SOLI SULFATNIH ESTARA ESTRONA, EKVILINA I EKVILENINA

ekvilenin: 3-hidroksi-estra-1,3,5(10),6,8-pentaen-17-on

ekvilin: 3-hidroksi-estra-1,3,5(10),7-tetraen-17-on

POLUSINTETSKI ESTROGENI

U SASTAV ORALNIH ANTIKONCIPIJENASA (PER OS), KORISTE SE I U HORMONSKOJ SUPSTITUCIONOJ TERAPIJI I TRETIRANJU SIMPTOMA MENOPAUZE

2°°°° u 3°°°°

OHCH3

HO

R

● VEĆA STABILNOST●● PREPARATI ZA ORALNU PRIMENU

CH3

OH

HO

R17

R = -CH3

C CH

CH3

OH

H3CO

C CH

CH3

OH

O

C CH

MESTRANOL KVINESTROL

17α-metilestradiol

17α-etinilestradiol

SINTETSKI ESTROGENI: ESTROGENI NESTEROIDNE STRUKTURE

CH CH

STILBEN (difeniletilen)

C CHO

C2H5

C2H5

OH

E-TRANS 3,4-bis-(4-hidroksifenil)-3-heksen

DIETILSTILBESTROL-DES

Sintetski estrogeni su derivati (E)-α,β-dietilstilben-4,4'-diola(TRANS - DIETILSTILBESTROLA).

CH3

OH

HO

10,3 A°

HO

OH1

2

3

4

5

6

12,1 A°

Estradiol

DES

USLOVza estrogenuaktivnost

HO

CH3

12

34

7

8

9

10

11

12

13

1415

16

17

5

6

OH

rastojanje izmeñu OH (3 i 17)10,3 - 12,1 Å

redukcija aktivnosti

uvoñenje OH grupa - redukuje aktivnost

uklanjanje kiseonika iz pol. 3 ili 17 ili 17α – OH grupa (EPI)redukcija aktivnosti

značajno veći afinitet za ER(11β-metoksi ili etil)

17α-etinil ili17α-vinilpovećanje aktivnosti

D-HOMOznačajno povećanjeaktivnosti

D

SAR ESTROGENA

A

1. dejstvo na nivou receptora (blokada efekta estrogena na receptorima)

2. dejstvo na biosintezu estrogena (npr. inhibitori aromataze)

nesteroidne strukture (trifeniletilenska struktura ili aminoetarski derivati

stilbena)

● TERAPIJA NEKIH OBLIKA HORMON-ZAVISNIH KARCINOMA

● STIMULATORI OVULACIJE (BLOKADA INHIBICIJE

ESTRADIOLA NA SEKRECIJU LH I FSH)

● LEČENJE SIMPTOMA POSTMENOPAUZALNOG SINDROMA

ANTAGONISTI ESTROGENA

androgeni i progestageni – prirodni steroidni hormoni sa antiestrogenom aktivnošću

Cl

O

N

C2H5

C2H5

Cl

O

N

C2H5

C2H5

KLOMIFEN (CITRAT)

E – ENKLOMIFENANTIESTROGEN Z – KLOMIFEN, ZUKLOMIFEN

ESTROGEN

TRANS CIS

2-[4-(2-hloro-1,2-difenil-etenil) fenoksi]-N,N-dietiletanamin

INDUKUJE OVULACIJU I STIMULIŠE SPERMATOGENEZU

DERIVATI TRIFENILETILENA (aminoetarski DERIVATI STILBENA)

TAMOKSIFEN (CITRAT)

Z – 2[4-(1,2-difenilbutenil)fenoksi]-N,N-dimetiletanaminZ – ANTIESTROGEN (citratna so), E – ESTROGEN (nečistoća, max 0,5 %)

DROLOKSIFEN-3-hidroksitamoksifen (polaran), (E)-izomer je antagonista estrogenih receptora i koristi se kao hormonski antineoplastik

H3C

O

N

CH3

CH3

1

2

3

4

1'

2'3'

4'

HO

OH

O

N

C O

S

OH

HO

SERMs- SELEKTIVNI MODULATOR ESTROGENIH RECEPTORA

RALOKSIFEN

DERIVAT BENZOTIOFENASELEKTIVNI INHIBITOR

AGONISTA JE ESTROGENIH RECEPTORA LOKALIZOVANIH U KOSTIMA I KARDIOVASKULARNOM SISTEMU.

ANTAGONISTA JE ESTROGENIH RECEPTORA DOJKE I REPRODUKTIVNIH ORGANA ŽENE.

CH3

HO

OHCH3

O

OH

Testosteron Estradiol

aromataza

CH3

CH3

O

OCH3

HO

O

Androstendion Estron

aromataza

INHIBITORI ENZIMA AROMATAZE

VEĆI STEPEN SELEKTIVNOSTI I AFINITET PREMA AROMATAZIINHIBICIJA ENZIMA JE REVERZIBILNA I KOMPETITIVNA

LETROZOL ANASTROZOL

ANTIMIKOTICI IZ GRUPE AZOLA (MIKONAZOL, KLOTRIMAZOL I KETOKONAZOL)

ISPOLJAVAJU I INHIBITORNU AKTIVNOST PREMA AROMATAZI !

NN

N

NC CN

CN

CH3

NC

CH3

CH3H3C

N

N N

NESTEROIDNI INHIBITORI AROMATAZE

STEROIDNI INHIBITORI AROMATAZE

DIZAJNIRANI PREMA STRUKTURI PRIRODNOG SUPSTRATA ENZIMA AROMATAZE ANDROSTENDIONA

SPREČAVAJU VEZIVANJE ANDROSTENDIONA ZA AKTIVNI CENTAR ENZIMA AROMATAZE

PREMA MEHANIZMU DEJSTVA:

● REVERZIBILNI I KOMPETITIVNI INHIBITORI

● PSEUDOREVERZIBILNI INHIBITORI

●● IREVERZIBILNI, PRETHODNO ENZIMOM AKTIVIRANI INHIBITORI AROMATAZE

7α-[(4’-jodofenil)tio]androsta-4-en-3,17-dion

REVERZIBILNI I KOMPETITIVNI INHIBITORI

EFIKASNI SAMO DOK SE ODRŽAVA EFEKTIVNA KONCENTRACIJA LEKA U PLAZMI

O

CH3O

H

IS

O

CH3O

H

SH3C

19-(metiltio)-androsta-4-en-3,17-dion

PSEUDOREVERZIBILNI INHIBITORI

Spora razgradnja kompleksa lek-enzim !

IREVERZIBILNI, PRETHODNO ENZIMOM AKTIVIRANI INHIBITORI AROMATAZE

SUICIDNI IREVERZIBILNI INHIBITORI, IMAJU DUGOTRAJAN EFEKAT U IN VIVO USLOVIMA - SVE DOK SE NE BIOSINTETIŠU NOVE KOLIČINE ENZIMA

CH3

O

CH3O

H H

OH FORMESTAN

ANDROGENI HORMONI

● ključna fiziološka uloga u muškom fenotipu

● primarne muške osobine – diferencijacija i rast muških polnih organa, početak i regulacija spermatogeneze, kontrola muškog seksualnog ponašanja

● razvoj sekundarnih polnih karakteristika muškarca u ekstragenitalnim strukturama (mišići, kosti, kosa, glas, koža, masno tkivo)

● anabolička aktivnost

CH3

CH3

H

H HAB

CD

5

17

18

19

O

CH3

CH3

OH

H

H H

ANDROSTAN (C19) TESTOSTERON, 1:1

17β-HIDROKSI-ANDROST-4-EN-3-ON

3-ON-4-EN17β-ol

INDIKACIJE:

MUŠKI KLIMAKS, LEČENJE NEPLODNOSTI, HIPOGONADIZAM, PROBLEM SA

POTENCIJOM, DISFUNKCIJA TESTISA I U VIDU ANABOLIČKIH SREDSTAVA

O

CH3

CH3

OH

H

H H

O

CH3

CH3

OH

H

H H

H

5α-reduktaze

5α-DHT (STANOLON)

BIOLOŠKI AKTIVANTESTOSTERON

17β-hidroksi- 5α-androstan-3-on

METABOLIZAM TESTOSTERONA

Neakt.

OH

CH3

CH3

O

H H

H

O

CH3

CH3

O

H H

H

CH3

HO

H

H

CH3

HO

H

H

CH3

HO

H

H

17β-DEHIDROGENAZE

4-ANDROSTENDION

3333αααα,,,, 5555αααα 3333αααα,,,, 5555ββββ 3333ββββ,,,, 5555αααα

5α-AN D R O STE R ON(10% AK TIVNOSTI)

5β-E TIOH O L ANOL ON EPIANDR OSTE R ON

A B

CD

A BA B A B

Testosteron

METABOLIZAM TESTOSTERONA

TESTOSTERON - isključivo u obliku uljanih injekcionihrastvora, brzo metaboliše enzimima digestivnog trakta i prvim prolazom kroz jetru

5α:5β = 1:2

-17β - ESTRI

-17β-PROPIONAT

- 17β-CIPIONAT (ciklopentilpropionat)

- ENANTAT (C7)

- TESTOSTERON UNDEKANOAT (per os)

- BIS ESTRI

H3C COOH7 1

HO

CH3

CH3

OH

H

H H

ESTRI

METANDRIOL

O

C H 3

C H 3

O H

supstituciona terapijaestri otporniji prema metaboličkim reakcijama; produženo dejstvo /prodrug/

POLUSINTETSKI (derivati 17α – alkiltestosterona)

(IZRAŽENIJA ANABOLIČKA U ODNOSU NA ANDROGENU AKT.)

OH

CH3

CH3

O

CH3

H H

H

17αααα-METILTESTOSTERON

per-os

SAR ANDROGENA

9

17

CH3

CH3

OH

H

H H

O

17β-estarparenteralna aktivnost

17α-R (alkil)per-os aktivnost

17β - OH↑ aktivnost

3-keto ili 3α - OH↑ androgena aktivnost produženje 17α-alkil lanca

↓ aktivnost

izmena veličine prstena ↓ ili eliminacija androgene i anaboličke aktivnosti

5β-Hbez aktivnosti

ANABOLICI

● pozitivni bilans azota – smanjeni katabolizam i povećani anabolizamproteina u muškim seksualnim organima i mišićima

● testosteron uzrokuje retenciju azota povećanjem sinteze proteina imišićne mase

● hipertrofija mišićnih vlakana (povećanje ćelija), a ne hiperplazija(proliferacija)

● dejstva anabolika slična delovanju androgena (nemogućno potpuno odvajanje aktivnosti)

INDIKACIJE

● supstituciona terapija androgenima(zakasnela pojava puberteta, hipogonadizam, posle velikih hirurškihzahvata, kod pacijenata sauznapredovalom HIV infekcijom)

NEŽELJENI EFEKTI

● posledice kod oba pola: ↑ rizik odkoronarnih bolesti, agresija i antisocijalno ponašanje, ↑ holesterola(ateroskleroza), oštećenje jetre

● muškaraci: sterilitet i impotencija,hipertrofija prostate, ćelavost,ginekomastija

● žene: izostanak ovulacije i menstruacije, brada, grub glas,maljavost

SAR ANABOLIKA

CH3

CH3

OH

H

H H

O

eliminacija CH3 (19)↑ aktivnost

estarparenteralna aktivnost

17α-alkilper os aktivnost

5α - reduktaza↑ aktivnost

2,3 → heterociklus↑ aktivnost

izosterna zamena sa O ↑aktivnost

supstitucija X (pol. C4 i C9)↑ aktivnost

A

povećanje planarnosti i elektronske gustine u A↑ aktivnost

ANABOLICI

1) DERIVATI 5α-ANDROSTANA

2)DERIVATI 17α-ALKIL-5α-ANDROSTANA

3)DERIVATI 17α-METIL-TESTOSTERONA

4)DERIVATI 19-NOR-TESTOSTERONA

1) DERIVATI 5α-ANDROSTANA

CH3

CH3

OH

H

H H

H

CH3

O

H METENOLON

alkil (-CH3), 1,2● efikasni anabolički agens (poboljšanjedefinicije mišića)

● uljane injekcije (metenolonenantat)

● ne aromatizuje u estrogene, nije toksičan za jetru, ne utiče na lučenje testosterona

● za većinu sportista steroid izbora (najsigurniji)

2) DERIVATI 17α-ALKIL-5α-ANDROSTANA PER-OS

OKSANDROLON(1 : 2,5)

AO

CH3

CH3

OH

H

H H

CH3

O

H

1

3

2

CH3

CH3

OH

H

H H

CH3

PROMENE

17α-ALKIL-TOKSIČNI ZA JETRU

a

b

1

2

3

4

5

6

7

A B

C DCH3

CH3

OH

H

H H

CH3

HN

N

H

STANOZOLOL(1:3 – 1:6)

● derivat dihidrotestosterona sa pirazolom

● ne izaziva retenciju vode i preveliki rast mišićne mase

● poboljšava definiciju (kvalitet mišića)

● toksičan

● primena u veterini

3) 17α-ALKIL DERIVATI TESTOSTERONA

O

CH3

CH3

OH

CH3

H

H H

METANDROSTENOLON(DIANABOL) – sinonim za anabolike

● 1,4-dien analog 17α-metiltestosterona● ↑ snage, mišićne mase i fizičke izdržljivosti● feminizacija (ginekomastija)● povećano zadržavanje vode u mišićima● negativan uticaj na odnos LDL/HDL● androgena ćelavost, benigna hipertrofija prostate● ↑ nivoa dopamina u mozgu (euforija)● hepatotoksičan● inhibitor lučenja vlastitog testosterona

4) 19 NOR DERIVATI TESTOSTERONA

NANDROLON – 19-NOR TESTOSTERON

(1:2 –1:4)

DEKANOATFENPROPIONAT (C6H5CH2CH2COOH)(uljane injekcije)17

18

19

H

CH3

OH

H

H H

H

O

_ _

● dekanoat – terapija anemije sa renalnom insuficijencijom

● fenpropionat – terapija metastaza kancera dojki kod žena

● povećava čvrstinu mišića, snagu i izdržljivost

● snažno potire produkciju testosterona

● podstiče obnovu hrskavičavog tkiva

18

19

20 21

H

CH3

OH

H

H H

CH2CH3

1317

18

19

20 21

H

CH2

OH

H

H H

CH2CH3

O

CH3

ETILESTRENOL

(17α)-19-norpregna-4-en-17-ol

NORBOLETON

(17α)-(±)-13-etil-17-hidroksi-18,19-dinor-pregna-4-en-3-on

(1:22)

per-os

17α-alkil derivati 19-nortestosterona

SINTETSKI LEKOVI KOJI IMAJU ANTIANDROGENU I ANTINEOPLASTIČNU AKTIVNOST

INDIKACIJE: HIPERANDROGENIZAM I ANDROGEN-ZAVISNE NEOPLAZME

PRIRODNI ANTIANDROGENI:● ESTROGENI (INHIBICIJA SEKRECIJE)● GESTAGENI (KOMPETICIJA SA ANDROGENIMA U CILJNIM ORGANIMA)

PODELA:

● ANTIANDROGENI STEROIDNE STRUKTURE

● ANTIANDROGENI NESTEROIDNE STRUKTURE (SPECIFIČNI,

SELEKTIVNI, BOLJI FARMAKOKINETIČKI PARAMETRI)

ANTIANDROGENI

ANTIANDROGENI - STEROIDNI

O

CH3

Cl

CH3

CH3

O

O

O

CH3

OO

CH3

Br

CH3OH

CH3

H

CIPROTERON ACETAT BOMT

Ciproteron: 6-hloro-17-hidroksi-1α,2α-metilenpregna-4,6-dien-3,20-dionKarcinom prostate, prerani pubertet, lečenje maskulinizacije i akni kod žena, efektina CNS, smanjenje hiperseksualnosti (libida)

BOMT: 6α-brom-17β-hidroksi -17α-metil-4-oksa-5α-androstan-3-on

F3C

NO2

N H

C O

C RH3C

CH3

ANILID1

2

3

N

N

O O

H CH3

CH2R

F3C

NO2

ANTIANDROGENI - NESTEROIDNI

R = H FLUTAMID

R = OH

HIDROKSIFLUTAMID

R = H NILUTAMID

(HIDANTOIN ANALOG

FLUTAMIDA)

derivati supstituisanih anilida i amida

F3C

CN

N H

C O

C OHH3C

CH2

1

2

3

O2S F

R = OH HIDROKSINILUTAMID

BIKALUTAMID

RACEMAT (R) ENANTIOMER

F3C

NO2

NH2

3-trifluoro-4-nitroanilin

INHIBITORI 5α- REDUKTAZA

O

5α-reduktaza

O

H

5α-DHT

5α-REDUKTAZE – ZNAČAJNI U METABOLIČKOJ AKTIVACIJI

TESTOSTERONA DO DIHIDROTESTOSTERONA (DHT; STANOLON)

● LEČENJE ANDROGEN-ZAVISNIH BENIGNIH I MALIGNIH TUMORA PROSTATE

N N

CH3

CH3

OR1

R

OH

R'

3-keto-4-aza možebiti zamenjen sa3-en-3-COOH

H ili male alkil grupe

Račvastelipofilne grupe

3-KETO-4-AZA MOŽE BITI ZAMENJEN SA 3-EN-3-COOH

RAČVASTE, LIPOFILNE GRUPE

H ILI MALE ALKIL GRUPE

N

CH3

CH3

O

H

H

H H

O

NH

H

12

43

R

H

U LEČENJU BENIGNE HIPERPLAZIJE PROSTATE

R = C(CH3)3 FINASTERID (PROSCAR)

CF3

F3C

R = DUTASTERID

3-KETO-4-AZA

PROGESTINI - SINTETSKA STEROIDNA JEDINJENJA KOJA

IMAJU BIOLOŠKU AKTIVNOST SLIČNU PROGESTERONU

PROGESTERON - PRIRODNI GESTAGEN, PROGESTIN

SEKRECIJA PROGESTERONA

● primarno lučenje iz jajnika (oko 30 mg dnevno)

● žuto telo u reproduktivnom periodu (lutealna faza menstrualnog ciklusa), placenta u toku trudnoće

● nadbubrežna žlezda i testisi proizvode malu količinu progesterona (1-5 mg dnevno)

GESTAGENI ≡ PROGESTINI

12

3 5

6

910

18

1112

13

1415

16

17

7

8

O

CH3C

CH3

4

19

H3C

O

20

21

PROGESTERON

pregna-4-en-3,20-dion

ULJANI INJEKCIONI RASTVORI I INTRAVAGINALNA PRIMENA

ULOGA PROGESTERONA I PROGESTINA

● kontrola rañanja, u kombinaciji sa per-os estrogenima→ antikoncipijensi

● regulacija poremećaja menstrualnog ciklusa praćenog prekomernim krvarenjima iz uterusa

● redukcija razvoja endometrioza(neoplazmi), primenjuju se zajedno sa estrogenima u postmenopauzi

● terapija osteoporoze i nekih hiperlipidemija

NEŽELJENI EFEKTI

● mučnina, povraćanje,pospanost, neredovno krvarenje

● duža terapija: edem, povećanje težine, osetljivost u grudima, smanjen libido

● slaba androgena aktivnost (akne, porast telesne mase)

progesteron 20 α / β- hidroksiprogesteron

5 β - pregnandiol 6α - hidroksiprogesteron

C H 3

C H 3

O

C

O H

O

C H 3

H H

H

1 7

6δδδδ −

δδδδ +

17α-HIDROKSIPROGESTERONAKTIVAN METABOLIT

METABOLIZAM PROGESTERONA

3α, 5β, 20αNEAKTIVAN METABOLIT

O

O

O

OH

H

OH

O

O

OH

HO

5β-pregnan-3α,20α-diol

12

3 5

6

910

18

1112

13

1415

16

17

7

8

O

CH3C

CH3

4

19

H3C

O

20

21

B

C

= veza u B ili C povećana aktivnost

α (X ili CH3)povećana aktivnost

C11 - CH3povećana aktivnost

C21 - Fpovećana per os efikasnost

mali supstituentismanjenje nepoželjne GK aktivnosti

SAR GESTAGENA

SINTETSKI PROGESTINI

● prve generacije – kontracepcija (androgena aktivnost, neželjeni efekti)

● novi progestini – analozi sa povećanom selektivnošću za PR i bezefekta na androgene, estrogene ili glukokortikoidne receptore →derivati androstana ili pregnana

KLASIFIKACIJA PROGESTINA PO GENERACIJI:

● I generacija – analozi 17α-hidroksiprogesterona

● II generacija – norgestrel i levonorgestrel

● III generacija – derivati levonorgestrela: dezogestrel, gestoden, etonogestrel i norgestimat

● IV generacija – nomegestrolacetat, trimegeston, elkometrin,dienogest i drospirenon

* najjači progestini

SINTETSKI PROGESTINI

Klasifikacija progestina na osnovu strukture:

● derivati 17α – hidroksiprogesterona

● derivati 19-norandrostana ili estrana

I DERIVATI 17α-OH PROGESTERONA

DERIVATI 17α -HIDROKSIPROGESTERONA (ESTRI: ACETAT, KAPROAT) DAJU SE PARENTERALNO.

DERIVATI 17α-HIDROKSIPROGESTERONA SA STRUKTURNIM PROMENAMAU CIKLUSU B (MEDROKSIPROGESTERON ACETAT, MEGESTROL ACETAT I HLORMADINON ACETAT) MOGU DA SE DAJU I PER-OS.

U KOMBINACIJI SA ESTROGENIMA ULAZE U SASTAV KONTRACEPTIVNIH DOZIRANIH OBLIKA ZA PER-OS PRIMENU.

POJEDINAČNO SE DAJU KAO HORMONSKI ANTINEOPLASTICI KOD NEKIH OBLIKA ENDOMETRIOZA I NEOPLAZMI.

SMANJUJU REDUKCIJU 20-ON

CH3, Cl

POVEĆAVA SE AKTIVNOST I SMANJUJE METABOLIZAM

CH 3

CH 3

O

C O

CH 3

O H

6

18

19

20

21

17

A

*

ESTAR

Mesta promene 6 i 7

DERIVATI 17α – HIDROKSIPROGESTERONA

CH3

CH3

O

C

O C

O

(CH2)4

O

CH3

CH3

H H

H

ACETATKAPROAT = HEKSANOAT

TERAPIJSKI ZNAČAJ IMAJU ESTRI 17α-HIDROKSIPROGESTERONA, ULJANI INJEKCIONI RASTVORI (i.m.)

HIDROKSIPROGESTERONKAPROAT

CH3

CH3

O

C O

CH3

O C

O

CH3

CH3

MEDROKSIPROGESTERONACETAT

● 50 x aktivniji od progesterona (i.m.)

● kontraceptivno sredstvo (i.m.)

● 12-25 x veća aktivnost pri per os primeni

CH3

CH3

O

C

O C

4

O

CH3

O

CH3

CH3

6

7

MEGESTROLACETAT

DERIVATI 19 NOR-TESTOSTERONA

H

CH3

OH

H

H H

O

RR - ZASIĆEN (ANABOLIK)

R - NEZASIĆEN (GESTAGEN)(zadržavaju androgeni efekattestosterona)

CH3

O

OH

C C H

18

19

20 21

H

20-in

NORETINDRON (NORETISTERON)

O

OHH3C CH

H H

H H

(–)-form NORGESTREL I LEVONORGESTREL

● C 18 etil analog noretindrona, racemska smeša

● oralno, transdermalno (sa estradiolom kao 7-dnevni

flaster), kontinuirana primena u obliku IUS

NORGESTIMAT I DEZOGESTREL

O

H

H3C

CH

H

HH

CH3

O

-NHO

● odsustvo okso grupe u položaju 3

OH

H

H2C

H3C CH

H

HH

NORGESTIMAT DEZOGESTREL

(oksim norgestrela – prodrug) (prodrug – metaboličkaaktivacija do 3-ketodezogestrela)

ORALNI KONTRACEPTIVI-ANTIKONCIPIJENSI

U KONTROLI RAðANJA I PLANIRANJU PORODICE

NISU LEKOVI U UŽEM SMISLU

VRSTE KONTRACEPCIJE:

1. PRIRODNE METODE KONTRACEPCIJE („PLODNI DANI“)

2. MEHANIČKA KONTRACEPCIJA (KONDOM, SPIRALA...)

3. HEMIJSKA KONTRACEPCIJA (SPERMICIDNA SREDSTVA)

4. HORMONSKA KONTRACEPCIJA („ANTIBABY-PILULA“)

5. INTRAUTERINA KONTRACEPCIJA

6. TRAJNE METODE KONTRACEPCIJE (STERILIZACIJA)

ZNAČAJNO:

● NAJVEĆI BROJ PREPARATA – ESTROGENSKA (µg) I

PROGESTERONSKA (mg) KOMPONENTA

● KOMBINOVANA ILI PROGESTERONSKA OC, TRANSDERMALNI FLASTERI,

VAGINALNI PRSTEN, KOMBINOVANE ILI PROGESTERONSKE INJEKCIJE,

SUBDERMALNI IMPLANTI, IUS, POSTKOITALNA KONTRACEPCIJA

ORALNI KONTRACEPTIVI: SINTETSKI PROGESTIN (GESTODEN, NORGESTREL, NORGESTIMAT, LEVONORGESTREL I SL.) I ESTROGEN(ETINILESTRADIOL) ILI SAMO PROGESTIN

EFIKASNOST: 97-99,99 % (JEDNA OD NAJVEĆIH U FARMAKOLOGIJI)

MEHANIZAM: INHIBITORI OVULACIJE

DELOVANJE NA CERVIKALNU SLUZ, MOTILITET JAJOVODA

I ENDOMETRIJUM

HORMONSKA KONTRACEPCIJA

KORTIKOSTEROIDI

●● HORMONI KORE NADBUBREŽNE ŽLEZDE, NASTAJU BIOSINTEZOM IZ

HOLESTEROLA

●● IZOLOVANO JE I IDENTIFIKOVANO OKO 50 RAZLIČITIH HORMONA

●● MINERALOKORTIKOIDI(ALDOSTERON)

●● GLIKOKORTIKOIDI(HIDROKORTIZON = KORTIZOL)

PRIMENA KORTIKOSTEROIDA

●MORBUS ADDISONI (HIPOFUNKCIJA KORE NADBUBREGA)

● ALERGIJSKE I AUTOIMUNE BOLESTI

● KOLAGENSKO-VASKULARNA OBOLJENJA

● OČNE BOLESTI

● GASTROINTESTINALNA OBOLJENJA

● HEMATOLOŠKI POREMEĆAJI

● INFEKCIJE

● ZAPALJENJA KOSTIJU I ZGLOBOVA

● NEUROLOŠKI POREMEĆAJI

● TRANSPLATACIJA ORGANA

● PLUĆNE BOLESTI

● OBOLJENJA BUBREGA

● BOLESTI KOŽE

NEŽELJENI EFEKTI SISTEMSKE PRIMENE KORTIKOSTEROIDA(U SLUČAJU DUGOTRAJNE TERAPIJE):

● PEPTIČKI ULKUS

● CUSHINGOV SINDROM

● SUPRESIJA NADBUBREŽNE ŽLEZDE

● BAKTERIJSKE I MIKOTIČKE INFEKCIJE

● KATARAKTA I GLAUKOM

● HIPOKALEMIJA I HIPOHLOREMIČKA ALKALOZA SA

POVIŠENJEM ARTERIJSKOG KRVNOG PRITISKA

● ATROFIJA KOŽE, STRIJE, AKNE, PURPURA (NEDOVOLJNA

SINTEZA KOLAGENA)

● USPORENO ZARASTANJE RANA (ANTIPROLIFERATIVNI

EFEKAT GK)

CH2

CH3

CH3

H H

H

CH3

A

B

CD

1

2

34

5

6

7

8

9

10

1112

13

14 15

1617

18

19

20

21

C21-PREGNAN

5α ili 5β

C

CH3

CH3

H H

H

CH2OH

A3

4

1117

O

O

OH

glik

OH

glik

3-ON-4-EN

KETOL

OSNOVNE KARAKTERISTIKE STRUKTURE KORTIKOSTEROIDA

MINERALOKORTIKOIDI

ALDOSTERONALDOSTERON

POLUACETALPOLUACETAL

C

CH3

C

H H

H

CH2OH

A

12

34

5

67

89

10

1112

13

14 15

1617

18

19

20

21

O

O

HO

HO

C

CH3

C

H H

H

CH2OH

O

O

HOH

O

(11β)-11,21-dihidroksi-3,20-dioksopregn-4-en-18-al

● intramolekulska ciklizacija – nukleofilna adicija 2°alkohola na karbonilaldehida

21

C

CH3

CH3

H H

H

CH2OH

O

O

H

DEOKSIKORTIKOSTERON21-hidroksi-pregn-4-en-3,20-dion

C11-deoksi derivat kortikosterona

ACETAT, PIVALOAT

ZAŠTITA OD C21 OKSIDACIJE

1/10

FLUDROKORTIZON

9α-fluoro-11β,17α, 21-trihidroksi-4-pregnen-3,20-dion

9α-fluor povećava MK ali i GK aktivnost

C

CH3

CH3

F H

H

CH2OH

O

O

OHHO

GLUKOKORTIKOIDI

KORTIZOL (HIDROKORTIZON)

KORTIZON

11

C

CH3

CH3

H H

H

CH2OH

O

O

OHHO

C

CH3

CH3

H H

H

CH2OH

O

O

OHO

11β-dehidrogenaza

(11β)-11,17,21-trihidroksipregn-4-en-3,20-dion

● kortizol – jači afinitet za receptor,cirkadijalni ritam

● gladovanje, stresne situacije, inhibicija upalnih i imunoloških reakcija organizma

● sintetski analozi (smanjena metabolička, a pojačana protivupalnai imunosupresivna aktivnost)

● PRISUSTVO 4-EN-3-ON STRUKTURE U CIKLUSU A

● PRISUSTVO C11 HIDROKSILNE GRUPE β-ORIJENTACIJE

● PRISUSTVO α-KETOLA U C17 β-ORIJENTACIJE

OSNOVNE KARAKTERISTIKE STRUKTURE GLUKOKORTIKOIDA

(FARMAKOFORE KOJE USLOVLJAVAJU GK AKTIVNOST)

AB

C D

3 5

11

20C

CH3

CH3

H H

H

CH2OH

O

O

OHHO

AB

C D

3 5

11

20C

CH3

CH3

H H

H

CH2OH

O

O

OHHO

3αααα, 3ββββ → OH

5αααα, 5ββββ → H

20αααα, 20ββββ → OH

TETRAHIDRO DERIVAT(I FAZA METABOLIZMA U JETRI)

20C

CH2OH

OHH*

20R

11

C

CH3

CH3

H H

H

CH2OH

O

HO

OHHO

H

11

C

CH3

CH3

H H

H

CH2OH

O

HO

OHO

H

11

20C

CH3

CH3

H H

H

CH2OH

OH

HO

OHHO

*

H

H

TETRAHIDROKORTIZOL TETRAHIDROKORTIZON

KORTOLONI (20α ili 20β)

3α,5β 3α,5β

HEKSAR

O

HO

CH3

CH3

O

OH

OH HOCH3

O

O

OH

H

HOCH3

O

O

OH

HO

O

HO

CH3

CH3

HOO

OH

Kortizol

Kortienska kiselina

NEAKT.

METABOLIČKA OKSIDACIJA BOČNOG LANCA KORTIZOLA

Aldehid

Ketokiselina

GLUKOKORTIKOIDI IMAJU IMUNOSUPRESIVNOI ANTIINFLAMATORNO DELOVANJE.

MEHANIZAM ANTIINFLAMATORNOG DELOVANJA:

1) KORTIKOSTEROIDI POSREDNO BLOKIRAJU ENZIM

FOSFOLIPAZU A TIME I SINTEZU TZV. "MEDIJATORA UPALE“

(LEUKOTRIENI, PROSTAGLANDINI I TROMBOKSANI).

2) BLOKIRAJU AKTIVNOST CIKLOOKSIGENAZE (COX).

3) INHIBIRAJU AKTIVNOST AZOT-OKSID SINTETAZE, A KOJA

JE ODGOVORNA ZA DILATACIJU KRVNIH SUDOVA U UPALI.

● KORTIZOL – MODEL SUPSTANCA

ANTIINFLAMATORNI STEROIDI

U ODNOSU NA NAČIN PRIMENE I PRIMARNI TERAPIJSKI

EFEKAT, ANTIINFLAMATORNI STEROIDI SE DELE NA:

● SISTEMSKE ANTIINFLAMAT. STEROIDE I IMUNOSUPRESIVE

● LOKALNE ANTIINFLAMATORNE STEROIDE

U ODNOSU NA RASTVORLJIVOST, ANTIINFLAMATORNI

STEROIDI SE DELE NA:

● HIDROSOLUBILNE (UVOðENJE JONSKIH GRUPA U POL. C21)

(INJEKCIONI I OFTALMOLOŠKI – BRZO ALI KRATKOTRAJNO

DEJSTVO)

● LIPOSOLUBILNE

MODIFIKACIJA RASTVORLJIVOSTI KORTZOLA

KORTIZOL 21-ACETAT

KORTIZOL 17-BUTIRAT ILI KORTIZOL 21-CIPIONAT

KORTIZOL 17-BUTIRAT ILI 21-PROPIONAT

LIPOFILNI ESTRI (POVEĆANJE RESORPCIJE):

HIDROFILNI ESTRI (SOLI ESTARA)

KORTIZOL 21-DINATRIJUM-FOSFAT

KORTIZOL 21-NATRIJUM-SUKCINAT

KORTIZONACETAT (PER OS)

AB

C D

3 5

11

20C

CH3

CH3

H H

H

CH2OH

O

O

OHHO

NEDOSTACI KORTIZOLA: NESELEKTIVNOST MK I GK RECEPTORA, METABOLIČKA NESTABILNOST, NEDOVOLJNA LIPOFILNOST ZA LOKALNODELOVANJE

A B

CD

1

2

11

C

CH3

CH3

CH2OH

O

O

OHHO

A B

CD

1

2

11

C

CH3

CH3

CH2OH

O

O

OHO

PREDNIZOLON PREDNIZON

3,5 DO 5 PUTA U ODNOSU NA KORTIZOL

11β,17α,21-trihidroksi-pregna-1,4-dien-3,20-dion

CH3

OH CH3OH

O

OH

O

1

2

Prednizolon

CH3CH3

OH

O

OH

O

1

2

O

Prednizon

KONFORMACIONE FORMULE PREDNIZONA I PREDNIZOLONA

(VELIKA KOPLANARNOST PRSTENA A)

LIPOFILNI C21 ESTRI PREDNIZOLONA: ACETAT, PIVALOAT,

TERC. BUTILAT (TERBUTAT), STEARILGLIKOLAT (DVOJNI ESTAR

HIDROKSISIRĆETNE I STEARINSKE KIS.)

HIDROSOLUBILNE ESTARSKE SOLI SUKCINAT-NATRIJUM I

m-SULFOBENZOAT-NATRIJUM

PORED C21-ESTARA POZNATI SU I C17-ESTRI

PROMENE U STRUKTURI PREDNIZOLONA

C6 C9 C16

ALKILOVANJE ALKILOVANJE ALKILOVANJE

HALOGENOVANJE HALOGENOVANJE OKSIDACIJA

HALOGENOVANJE HALOGENOVANJE ALKILOVANJE

A B

CD

1

2

11

C

CH3

CH3

CH2OH

O

O

OHHO

A1

2

11

C

CH3

CH3

CH2OH

O

O

OHHO

ALKILOVANJE, HALOGENOVANJE

ALKILOVANJE,OKSIDACIJA

9

6

16

C11β-hidroksi-mikrobiološki

SUPSTITUENTI KOJI SMANJUJU MK, A POVEĆAVAJU GK AKTIVNOST:

● 16α – OH

● 16α i 17α – ACETONID

● 16α i 17α – METIL

SUPSTITUENTI KOJI SIGNIFIKANTNO POVEĆAVAJU I MK I GK AKTIVNOST:

● 1 – EN

● 2α – METIL

● 9α – FLUOR ILI HLOR (300 PUTA POVEĆAVA MK, A SAMO 10 PUTA GK AKTIVNOST; SLIČNO, ALI SLABIJE DELUJESUPSTITUCIJA POLOŽAJA 6α)

● 21 - OH

ELEKTRONEGATIVNI F (POL. C9) - JAČE VEZIVANJE ZA RECEPTOR

C

CH3

CH3

CH2OH

O

O

OHHO

CH3

6α-METILPREDNIZOLON(URBAZON-ANTIASTMATIK)

C21-ACETAT, SUKCINAT-NATRIJUM, DINATRIJUM-FOSFAT I ACEPONAT (MEŠOVITI DIESTAR C17 - PROPIONAT I C21 - ACETAT)

C

CH3

CH3

CH2OH

O

O

OHHO

CH3

F

FLUOROMETOLON

C21 – ACETAT, U OFTALMOLOGIJI

O C

CH3

CH3

δδδδ+δδδδ-

+

11

C

CH3

CH3

CH2OH

O

O

OHO

F

O

9

13

18

17

16

20

21

19

CH3

CH3

TRIAMCINOLON

TRIAMCINOLON ACETONID

KETALDIOKSOLANIZOPROPILIDEN

(LOKALNO - 10X OD TRIAMCINOLONA, SISTEMSKI - ISTA ANTIINFLAMATORNA AKTIVNOST)

11

C

CH3

CH3

CH2OH

O

O

OHHO

F

OH

9

13

18

17

16

20

21

19

11

C

CH3

CH3

CH2OH

O

O

OHO

F

O

9

13

18

17

16

20

21

19

CH3

CH3

F

O C

CH3

CH311

C

CH3

CH3

CH2OH

O

O

OHO

F

O

9

13

18

17

16

20

21

19

F

H

H

FLUOCINOLON

FLUOCINOLON ACETONID

C

CH3

CH3

CH2OH

O

O

OHHO

F

CH3

C

CH3

CH3

CH2OH

O

O

OHHO

F

CH3

BETAMETAZON

17,21-DIPROPIONAT17-VALERAT17-BENZOAT21-FOSFAT-NATRIJUM

DEKSAMETAZONkapi za oči, visoka resorpcija

22

CH3

CH3

O

HO

O

∗∗∗∗O

O

CH2OH

H

C3H7

BUDESONID16α,17-[butilidenbis(oksi)-11β,21-dihidroksipregna-1,4-dien-3,20-dion

R,S (smeša)

22R >>> 22SAFINITET ZA RECEPTOR

NEFLUOROVANI BUTILACETAL !

TIREOIDNI HORMONI

1O

I

I

HO

I

I

CH2 CH∗∗∗∗

NH2

COOH23

41'2'3'

4'

5' 5

TIROKSIN

TRIJODTIRONIN

O-(4-hidroksi-3,5-dijodofenil)-3,5-dijodo-L-tirozin

O-(4-hidroksi-3-jodofenil)-3,5-dijodo-L-tirozin

1O

I

HO

I

I

CH2 CH∗∗∗∗

NH2

COOH23

41'2'3'

4'

5' 5

SUPSTITUCIONA TERAPIJA:

1. LEVOTIROKSIN (T4) – U OBLIKU Na-SOLI

SPORIJE DEJSTVO, JAČE VEZIVANJE ZA PROTEIN

TIREOGLOBULIN - U HRONIČNOJ TERAPIJI ZA ODRŽAVANJE

OPTIMALNIH KONCENTRACIJA TIROKSINA

2. LIOTIRONIN (T3) – BRZO I KRATKOTRAJNO DEJSTVO,

URGENTNA STANJA

3. LIOTRIKS – SMEŠA Na-SOLI T4 I T3 U MASENOM ODNOSU 4:1

4. DEKSTROTIROKSIN – SINTETSKI D(+)-STEREOIZOMER

TIROKSINA

ODNOS STRUKTURA - DEJSTVO TIREOIDNIH ANALOGA

A R1XBHO

1. ALANINSKI OSTATAK BOČNOG NIZA R1

A R1XBHO

● L-STEREOIZOMERI T4 I T3 SU AKTIVNIJI OD D-IZOMERA● NAJVEĆU TIREOIDNU AKTIVNOST IMAJU KISELINE SA 2 I 3 C ATOMA● ANALOZI T4 I T3 SA BOČNIM NIZOM ETILAMINA MANJE AKTIVNI OD ANALOGA SA KARBOKSILNOM GRUPOM● ZA DEJSTVO NEOPHODAN BOČNI NIZ U POLOŽAJU 1

2. CIKLUS A I POLOŽAJI C3 I C5

● PRSTEN A MORA BITI SUPSTITUISAN ATOMIMA JODA U POLOŽAJIMA C3 I C5● AKO SE I ZAMENI Br, ZADRŽAVA SE SMANJENA HORMONSKA AKTIVNOST● SUPSTITUCIJA VEĆIM ALKIL GRUPAMA NEAKTIVNI ANALOZI● USLOV ZA DEJSTVO: C3, C5-DISUPSTITUCIJA SIMETRIČNIM LIPOFILNIM GRUPAMA KOJE NE PRELAZE Van der Waalsov PREČNIK ATOMA JODA

3. ATOMSKI MOST IZMEðU CIKLUSA A I B

A R1XBHO

● DIFENIL ANALOG T4 DOBIJEN UKLANJANJEM KISEONIČNOG MOSTAJE NEAKTIVAN● ZAMENOM VEZUJUĆEG KISEONIKA SUMPOROM ILI METILENSKOM GRUPOM ANALOZI SA HORMONSKOM AKTIVNOŠĆU

4. CIKLUS B I POLOŽAJI C3‘ I C5'

● B-CIKLUS NEOPHODAN ZA HORMONSKU AKTIVNOST● SUPSTITUCIJA C3‘ POLARNOM GRUPOM SMANJENJE AKTIVNOSTI● C3‘ MONOSUPSTITUISANI ANALOZI SU AKTIVNIJI OD C3‘, C5‘ ANALOGASA ISTIM HALOGENOM● SUPSTITUENT U C5‘ SMANJUJE AKTIVNOST DIREKTNO PROPORCIONALNO VELIČINI SUPSTITUENTA

5. C4‘ – FENOLNA GRUPA

A R1XBHO

● ESENCIJALNA ZA OPTIMALNU HORMONSKU AKTIVNOST

● ZAMENA AMINO GRUPOM ZNATNO SMANJENJE AKTIVNOSTI

● C4‘ NESUPSTITUISANI DERIVAT - HORMONSKA AKTIVNOST

(METABOLIČKA C4‘- HIDROKSILACIJA)

● C4‘ – METILETAR IMA TIOMIMETSKU AKTIVNOST

● OKSIDACIJA MOLEKULA – PREVOðENJE U HINONSKU STRUKTURU

TIREOSTATICI

N

N

O

S

H

H

N

N

O

HS

H

N

N

O

S

H

H

CH3

12

34 5

6 12

3 4

5

N

NS

CH3

H

N

NHS

CH3

2-TIOURACIL

TION TIOL

6-PROPILTIOURACIL(6-n-propil-2-tiouracil)

METIMAZOL (FAVISTAN)

● INHIBICIJA AKTIVNOSTI TIROKSINA U BIOSREDINI (HIPERFUNKCIJA-TIREOTOKSIKOZA)