年龄依赖性Ⅰ型糖尿病发病机制

Ake Lernmark

基因

自身免疫疾病

免疫调节

环境

摘自

Joerg Ermann &

C.Garrison Fathman

Nature Immunology

2,759-761(2001)

胰岛炎

新发的Ⅰ型糖尿病中残存的 β 细胞功能

年龄（岁）

在正常范围内的 C肽水平

诊断时 一年 两年

0-15 20% 10% <5%

15-34 60% 55% 46%

Ⅰ型糖尿病基因

• 近 90%的 20岁以下的Ⅰ型糖尿病患者，具有 HLA DQ2,DQ8,或两者兼有。

• DQ2/8杂合子的患病风险随年龄的升高而降低。• 随年龄的升高， DQ6.2的保护作用减少，在大约

35岁时缺失。• Ⅰ型 INS VNTR短串联重复序列提高了约 2.5%的患病风险。

• 位于 5’端非编码区的 CTLA-4长 AT重复序列增加了约 2-3%的患病风险。

环境因素

• 同卵双生的双胞胎有 20-30%的可能性同时患病。

仅 10-15%的新病人有父母或兄弟姐妹患病。

• 病毒：腮腺炎、柯萨奇、风疹、 ECHO、轮状病毒及其他。

• 食品：含氮氨基酸、乳制品• 妊娠感染和 ABO血型不相容性

病毒与Ⅰ型糖尿病柯萨奇病毒 人类，小鼠风疹病毒 人类，仓鼠腮腺炎病毒 人类巨细胞病毒 人类轮状病毒 人类

CBV4 T细胞活化（ V-β分析）： T1DM = 对照

(Varela-Calvino 等 .2001)

CBV4 T 细胞增殖： T1DM > 对照 (Juhela 等 .2000)

CBV4特异的 T 细胞表位： T1DM = 对照 (Martilla 等 .2001)

分子模拟区域无或很少的交叉反应性 （多位作者）

ABO与高胆红素血症自身抗体 对照 ABO免疫 高胆红素尿

IA-2抗体 1.4%(4/288) 6.6%(10/151)* 1.6%(5/311)

GAD65抗体

1.6%(5/320) 2.6%(4/151) 1.3%(4/311)

ICA 0.6%(2/320) 4.0%(6/151)** 4.2%(13/311)***

与对照的差异： *p=0.007； **p=0.015； ***p=0.003

所有样品均采自骨髓血

Ⅰ型糖尿病的自身抗体的诊断敏感性和特异性

自身抗原 敏感性 特异性

胰岛素 40-70% 99%

GAD65 70-80% 99%

IA-2 50-70% 99%

遗传因素对Ⅰ型糖尿病的发病年龄和胰岛细胞抗体的影响

• 病人组：年龄 0-34岁， n=971

• 对照组：按年龄和性别匹配， n=702

• HLA, INS VNTR, CTLA-4

• GAD65A, IA-2A, IAA, ICA

• 利用 Logistic回归法建立几率的自然对数模型

女性 男性

GA

DA

+

比例

临床发病年龄（岁）

GA

DA

+

比例

临床发病年龄（岁）

女性 男性

GA

DA

+

比例

临床发病年龄（岁）

女性 男性

年龄、性别、 HLA、 GAD65A对Ⅰ型糖尿病患病风险的作用

Ⅰ型糖尿病的发病几率•携带 GAD65抗体的女性是男性患病几率的

3倍。• 与仅携带 GAD65抗体而无 DQ2的 5岁儿

童相比： 具有 1个 DQ2，患病几率增加 3 倍 具有 2个 DQ2，患病几率增加 8 倍• 对于携带 GAD65抗体的 34岁个体， DQ2的数量不影响其发病几率。

女性 男性IA-2A

+

比例

临床发病年龄（岁）

IA-2A

+

比例

临床发病年龄（岁）

女性 男性

IA-2A

+

比例

临床发病年龄（岁）

女性 男性

年龄、性别、 HLA、 IA-2抗体对Ⅰ型糖尿病患病风险的作用

• 携带 IA-2抗体的个体在 5岁时患Ⅰ型糖尿病的风险是 34岁时的 11倍。

•每增加 1个 DQ8时患病比率： 1个 DQ8为原先的 1.5倍 2个 DQ8为原先的 3.0倍•每增加 1个 DQ2时患病比率（降低）： 1个 DQ2为原先的 0.27 2个 DQ2为原先的 0.6

胰岛素自身抗体与 HLA-DQ8和 INS VNTR的组合相关

年龄、性别、 HLA、 INS VNTR、 IAA对Ⅰ型糖尿病患病风险

的作用• 携带 IAA的个体在 5岁时患Ⅰ型糖尿病的风险是

34岁时的 10倍。• 附加每个 DQ8的患病比率： 1个 DQ8为原先的 1.4倍 2个 DQ8为原先的 2.1倍• 附加每个 INS VNTRⅠ型等位基因的患病比率： 1 Ⅰ个型等位基因为原先的 1.5倍 2 Ⅰ个型等位基因为原先的 2.2倍

总结• 复杂的环境因素 妊娠的作用• HLA是主要的遗传作用 INS VNTR和其他基因因素也有作用• HLA具有年龄依赖性作用 GAD65抗体 IAA —INS VNTR也有作用 IA-2抗体• 预测疾病的有用信息？

胰岛细胞

自身抗体的组合

预测Ⅰ型糖尿病

3个自身抗体

2个自身抗体

1个自身抗体

跟踪的年数

糖尿病的发病率

儿童和少年的情况• 华盛顿预测疾病研究： >4500个 14岁儿童被观测 追踪 9年 15个儿童糖尿病患者均被预测出 无假阴性，无假阳性 （ Hagopian等 Diabetes Care 2002）• 观测新生儿： HLA和抗体 DIPP（芬兰）， TRIGR（国际） DAISY（丹佛）， PANDA（盖恩斯威尔） ABIS（瑞典东南）， DiPiS（瑞典南部） 墨尔本新生儿研究

Ⅰ型糖尿病是 T细胞介导的疾病• 抗原质量较差阻碍了检测与 GAD65、前胰岛素和 IA-2反应的 T细胞的技术发展

• 第二个 T细胞 IDS工作组（ Diamyd Medical）报道产生于昆虫细胞的 GAD65刺激了相关的克隆且不抑制其他的抗原。

• 细菌的第一阶段产物不会促进产生其他抗原，并且内毒素含量很低。

• 这些产物可以促进对自身抗体特异性 T细胞的有力、敏感的分析技术，对预测疾病有作用。

Peakman等 .Report of phase of the Second International Immunology of Diabets Society Workshop for Standarization of T-cell assays. Diabete 50:1749-54,2001

GAD65抗体调节 GAD65抗原提呈

• T-细胞杂合细胞• DRB1*0401限制• GAD65肽 274-286依赖性

• 来自于 DRB1*0401的抗原提呈细胞

• IL-2释放反应

• 新发病的儿童：GAD65抗体阳性血清的不同终末滴度

GAD65抗体增强抗原提呈

IL-2浓度（ U/ml） GAD65抗体指数

抗体介导的抗原提呈作用的增强

• GAD65抗体介导的抗原提呈作用的增强可以解释：

• 诊断前保存结构依赖性 GAD65抗体

• 诊断后当 β细胞消失时保存结构依赖性GAD65抗体

• 募集新的 CD4和 CD8 T细胞加速 β细胞的破坏

总结与结论• HLA是主要的遗传作用，其他基因因素如 INS VNTR和

CTLA-4也有作用。• 复杂的环境因素 妊娠的作用• 早期 T细胞反应是起始 β细胞自身免疫的关键。• HLA具有年龄依赖性作用 GAD65抗体 IAA —INS VNTR也有作用。 IA-2抗体• 慢性 β细胞自身免疫可能通过自身抗体协助下的 T细胞免疫而维持。

致谢• CHRISTIANE HAMPE• LUO DANIELS• LISA HAMMERLE

• STEN-A. IVARSSON• CORRADO CILIO

• JINKO GRAHAM• NORMAN BRESLOW

• HELEN REIJONEN• GERALD T NEPOM

• SWEDISH DIABETES REGISTRIES FOR CHILDREN AND ADULTS