3- el nucleo: arquitectura y funcion
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CLASE 3 DE BIOLOGIA MOLECULAR Y CELULARTRANSCRIPT
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CROMATINA
ADN de ØX174 Cromosomas eucarióticos en mitosis
ADN de EUCARIOTAS, PROCARIOTAS, VIRUS CONDENSADO POR ASOCIACIÓN CON PROTEÍNAS
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La cromatina
Cromatina extraída con buffer de baja fuerza iónica. (perlas de un collar)
Cromatina extraída con buffer de fuerza iónica fisiológica (fibra condensada)
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La cromatina
Micrografía electrónica de cromosoma en metafase sin histonas
Bucles de ADN
Armazón proteico de proteínas no histonas
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CROMOSOMA EUCARIÓTICO - CROMATINADIFERENTES NIVELES DE COMPACTADO
6 veces compactado
40 veces compactado
> 1000 veces compactado
> 10000 veces compactado
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CROMATINA - NUCLEOSOMAS
FIBRA DE 30 nm
FIBRA DE 10 nm
« collar de perlas »
Suspension de nucleos a baja fuerza ionica: lisis y liberación de fibras de cromatina de 30 nm
Nucleasa microcóccica
fuerza iónica
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Tratamiento más drástico con nucleasa
microcóccica:
1) Se liberan mononucleosomas
2) Se liberan nucleosomas recortados
3) Se liberan cores de histonas
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205
405
805605
Digestión suave con nucleasa microcóccica: se obtienen múltiplos de una determinada unidad de longitud: Repetición nucleosomal
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PARTÍCULA NUCLEOSÓMICA CENTRAL
- 146 pb de ADN enrollados alrededor de la PARTÍCULA NUCLEOSÓMICA CENTRAL o CORE de histonas (2 vueltas)
- Tetrámero de H3 y H4
- 2 dímeros de H2A y H2B
OCTÁMERO
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HISTONAS DEL CENTRALES o del CORE
- Proteínas pequeñas (11- 15 Kda)- Muy conservadas - Alta carga + (ricas en Lys y Arg)- Dominio “pliegue histónico” - 3 hélices- separadas por asas cortas no estructuradas- Colas N-terminales
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¿Cómo se disponen los nucleosomas en la fibra de 11 nm?
2 factores favorecen la ubicación de un nucleosoma:
1) Facilidad para que se curve la doble hélice: secuencias ricas en AT en surco menor
2) Presencia de proteínas no histonas unidas al ADN con gran afinidad
- Longitud variable en el genoma
- Posicionamiento dinámico
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Fibra de 30 nm:
Una vez que se forman los nucleosomas, la fibra de 10 nm se condensa en el siguiente nivel de compactado
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2 modelos para la fibra de 30 nm:
SOLENOIDEZIGZAG
ADN ligador
ADN ligador
Ambos modelos serían correctos. Dependen de: Longitud del ADN entre nucleosomas.
197 pb favorecería la forma solenoide (H1 estabiliza estructura) (Cromatina inactiva). Menor longitud entre nucleosomas (sin H1, cromatina activa)
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Histona H1 o ligadora- Proteína pequeña; un poco más grande que las del core
- Secuencia menos conservada
- Estructura típica
¿Dónde se ubica en el nucleosoma?
Modelos:
Protección de 20 pb adicionales de ADN de digestión con nucleasa microcóccica
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Las colas N-terminales de las histonas intervienen en la formación de la fibra de 30 nm
Recordar : Las colas de las histonas son blanco de modificaciones
post-traduccionales
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Compactado en la fibra de 30 nm, un cromosoma humano aún mediría 0.1 cm = 10 veces más grande que el núcleo celular!!
Niveles de mayor compactado (?) que varían en el ciclo celular en respuesta a señales del ciclo celular
Cromatina saliendo de un núcleo lisado en interfase Cromosoma
mitótico
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MODIFICACIONES POST-TRADUCCIONALES DE LAS HISTONAS DEL CORE
- Lisinas y Serinas de histonas del core sufren acetilación, metilación, fosforilación, ubiquitinación....
- Mutaciones causan alteraciones de la expresión:
Ej. H4: *dominio R (aa 17 a 29) : implicado en represión
*dominio A (aa 1 a 16) : implicado en activación
- Modo de acción:
1) modificación de la interacción con ADN (carga)
2) Lugares de unión para proteínas
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Histonas modificadas en las colas
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“Código de histonas”
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Código de histonas
• No está claro si algo así existe• Aún si existiera, no es universal• Sin embargo, estudios de todo el genoma si detectan
patrones• Una modificación no conduce inevitablemente a un
resultado
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• Secuencias MAR (Regionesde unión a la matriz); SAR (Regiones asociadas a andamiaje). Ricas en AT.
Favorecen la for mación y mantenimiento de un dominio trans cripcionalmente activo
• LCR (Locus control region): Elemento de regulación formado por un sitio o grupo de sitios de hipersensibilidad a la DNasa I
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Relación entre dominio estructural y dominio funcional
Dominio funcional: Región de cromatina sensible a DNAsa I, alrededor de un gen o grupo de genes.Algunas MAR se encuentran en los límites de un dominio funcional, aunque no siempre.
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EN VIRUS: ADN o ARN condensado dentro de las partículas virales por interacciones inespecíficas con proteínas de la cápside
VMT: ARN en hélice dentro de la cápside
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CROMOSOMA EN PROCARIOTAS
Lisis: fibras en forma de bucles unidas a la envoltura rota de la célula. El ADN se une a proteínas básicas.
LISIS
E.coli
• Cromosomas circulares (la mayoría)
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Célula de mamífero visualizada mediante microscopio óptico (contraste de fases)
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A diferencia de lo que ocurre en las células procariotas, el núcleo permite un mecanismo
de regulación de la expresión génica más complejo
ARNm
pre−ribosomas
ARNt
pre−miRNA
ARNsn
Proteínas nucleares
Proteínas ribosómicas
snRNP
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El núcleo en interfase
La envoltura nuclear separa el contenido del núcleo del citoplasma y proporciona un armazón estructural al núcleo.
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Envoltura nuclear
• Es una membrana doble que rodea al núcleo.
• La membrana nuclear tiene poros por donde pasan algunas moléculas desde el núcleo al citoplasma y viceversa.
• Los poros nucleares son estructuras complejas que contienen por lo menos ocho subunidades proteicas con un canal pequeño en el centro.
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Componentes de la envoltura nuclear
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Lámina Nuclear
• Modelar y reforzar la Membrana Interna
• Reforzar los complejos de poro nuclear
• Fijar la cromatina a la Membrana Interna
• Red de proteínas fibrosas
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Complejo del poro nuclear
Hay aproximadamente 2.000 complejos de poro en un núcleo
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cyt. coaxial ring thin ring star ring spoke ring nuc. coaxial ring NPC basket
cytoplasm
outer nuclear membrane
perinuclear space
inner nuclear membrane
nucleoplasm
Bagley, S. et al
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Transporte selectivo de proteínas a través del poro nuclear
Las proteínas que se dirigen al núcleo….
Histonas, ADN polimerasas, ARN polimerasas, factores de transcripción, etc.
…contienen una corta secuencia de aminoácidos: la señal de localización nuclear.
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Las señales de localización nuclear son reconocidas por proteínas que funcionan como receptores de transporte nuclear.La mayoría son miembros de la familia de proteínas de la carioferina y funcionan como:Importinas (transportan macromoléculas al interior del núcleo)Kapa/Kapb1Esnurportina/Kapb1Kapb1Kapb2Importina 7/dímero Kapb1
Exportinas (exportan macromoléculas desde el núcleo al citoplasma)Crm1CASExportina-tExportina-4
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Las pequeñas proteínas Ranunen GTP, se necesita para la traslocación a través del complejo del poro nuclear y determina la dirección del transporte.Ran es una GTPasa (superfamilia Ras)
2 formas: unida a GTP (principalmente en el nucleoplasma) unida a GDP (predonima en el citoplasma)
La transición entre las dos formas está mediada por 2 proteínas:
En el nucleoplasma:RanGEF (Factor intercambiador de guanina de Ran)
En el citoplasma:RanGAP (Proteína activadora de la Ran-GTPasa)
Existe una elevada concentración de Ran/GTP en el núcleo y una elevada concentración de Ran/GDP en el citoplasma. Se cree que este gradiente de Ran/GTP determina la direccionalidad del transporte nuclear.
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RanGEF
RanGAP
Cytoplasm
Nucleoplasm
NTF2
Ran GTP
Ran GTP
Ran GDP
Ran GDP
PI
Exp
ort
GDP GTP
Distribución de Ran/GTP a través de la envoltura nuclear
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Importe de Proteínas
Pasos:1- Unión Importina-Ran/GDP a Proteína2- Unión a filamentos citoplasmáticos del poro3- En el núcleo el GDP es cambiado a GTP y se libera la proteína4- Complejo Importina – Ran/GTP se exporta5- Regeneración del Ran/GDP
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Exportación de Proteínas
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Regulación del transporte de Proteínas
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Transporte de ARN
pre-miRNA Exportin−5
snRNA cap, CRM1 (Exportin−1), PHAX
snRNP Importin−β
ribosomal subunits CRM1 (Exportin−1)
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Transporte de ARN• Proceso activo, depende de Energía• Exportados como complejos ribonucleoproteínas (RNPs).• Proteínas del complejo poseen señales de exportación nuclear reconocidas
por receptores.• ARNr se asocian a proteínas ribosómicas y específicas. Las subunidades
nacientes se exportan.• Los ARNsn se exportan y luego se importan
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Transporte de ARN mensajeroEn este caso, Ran no es necesaria
se utiliza una proteína heterodimérica exportadora de mRNA
¿Por qué se necesita de otro sistema de transporte para los ARNm?Antes de ser exportado deben ocurrir:
Adición del capuchón 5´Adición de la cola poli ACorte y empalme
El ARN inmaduro no debe ser enviado al citoplasmaPor lo tanto, la exportación de ARNm está ligada a:
– transcripción– procesamiento
¿Cómo se encuentra el ARNm en el núcleo?
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Transporte de ARN mensajero
• El ARNm está asociado a:– Proteínas de unión a 5‘ cap
– Proteínas de unión a cola 3‘ poli−A – splicing factors
– Factores generales de unión a RNA (proteínas de unión a exones)
– Otros factores involucrados en el procesamiento de pre−mRNA
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Transporte de ARN mensajero
El transporte se puede resumir en tres pasos:
1. Ensamblaje de complejos mRNP de exportación
- control de calidad
2. Translocación a través de NPC3. Desarmado de complejos mRNP de
exportación
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Transporte de ARN mensajero
gene
mature mRNP
transcription
splicing
processing
attach Mex67
Cytoplasm
Nucleoplasm
mature mRNP
dissociate Mex67
translation
1. mRNP assembly
2. translocation
3. mRNP disassembly
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Transporte de ARN mensajero
x
x x
AAAAAAAAAPab1
Pab1
Mex67p
Mex67pMex67p
Mtr2
Mtr2Mtr2
5‘•••5‘CBC
Dbp5
Ensamblaje
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Estructura del núcleo de la célula
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Organización interna del núcleo
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![Page 54: 3- El Nucleo: Arquitectura y Funcion](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022042700/55721052497959fc0b8cfdda/html5/thumbnails/54.jpg)
![Page 55: 3- El Nucleo: Arquitectura y Funcion](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022042700/55721052497959fc0b8cfdda/html5/thumbnails/55.jpg)
Transcripción de ARNr: organizador nucleolar
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![Page 58: 3- El Nucleo: Arquitectura y Funcion](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022042700/55721052497959fc0b8cfdda/html5/thumbnails/58.jpg)
Transcripción de ARNr: organizador nucleolar
![Page 59: 3- El Nucleo: Arquitectura y Funcion](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022042700/55721052497959fc0b8cfdda/html5/thumbnails/59.jpg)
Los organizadores nucleolares se encuentran en los satélites de los cromosomas acrocéntricos humanos
El ADN para el ARNr 5S se encuentra en una secuencia repetida en el cromosoma 1 y se transcribe por separado
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En el nucléolo se distinguen….
F: FC: Centro fibrilarD: DFC: Componente fibrilar densoG: Componente granular
Organización Interna del núcleo
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![Page 62: 3- El Nucleo: Arquitectura y Funcion](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022042700/55721052497959fc0b8cfdda/html5/thumbnails/62.jpg)
El núcleo eucariota contiene además de nucléolo una variedad de estructuras subnucleares dinámicas
Cuerpos de Cajal
- Proteína coilina- Ensamblaje de snRNP- Modificación de U snRNA- Procesamiento del extremo 3′
de mRNA de histonas- Regulación del ciclo celular- Ensamblaje de factores de
transcripción - Señalización en apoptosis
Organización Interna del núcleo
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Cuerpos PML - Aumentan de 2 a 10 cuerpos hasta 50 en células
neoplásicas.- Proteína promielocítica + factores implicados en
regulación transcripcional (factores de transcripción).
- Función desconocida.- La proteína PML se une al receptor de ácido
retinoico en la leucemia PML, marcador tumoral.
Organización Interna del núcleo
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Cuerpos PML y Cuerpos de Cajal se asocian
Organización Interna del núcleo
Cuerpos PML y Cuerpos de Cajal se asocianCoilina-GFP (fluorescencia verde en Cuerpos de Cajal) + Anticuerpo anti PML (Fluorescencia roja)
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Cuerpos PML y Cuerpos de Cajal se asocian entre sí y con el locus U2
Organización Interna del núcleo
Anticuerpo anti Coilina (fluorescencia roja en Cuerpos de Cajal) + Anticuerpo anti PML (Fluorescencia azul) + sonda que hibrida con gen U2 (verde).
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Organización Interna del núcleo
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Organización de los cromosomas en el núcleo