3kdup'u 0dulh=dmtfryi .) 1hprfqlþqtopniuqd612sdyd ......enzalutamid ± silný induktor cyp3a4...
TRANSCRIPT
PharmDr. Marie Zajícová, KF, Nemocniční lékárna SN Opava
1. ročník uroonkologické konference
Nadačního fondu Pavla Novotného Velké Karlovice 1. – 2. června 2017
Okruhy léčiv, jejich rizika a specifika L01 – chemoterapeutické režimy (docetaxel, paklitaxel,
kabazitaxel, bleomycin, etoposid, cisplatina, oxaliplatina, karboplatina, ifosfamid, gemcitabin, mitomycin-C, vinblastin, vinflunin, metotrexat)
L01XE – inhibitory multikináz (proteinkináz, tyrosinkináz), inhibitory angiogeneze, inhibitory mTOR - cílená léčba – bevacizumab, sorafenib, sunitinib, pazopanib, axitinib , everolimus, temsirolimus
L02AE - analoga gonadorelinů (LHRH agonisté) – leuprorelin, goserelin, triptorelin (antagonista)
L02BB – antiandrogeny – flutamid, bikalutamid, enzalutamid
L02BX – ostatní - degarelix, abirateron L03 imunostimulancia – cytokiny (IF, interleukiny), BCG M05BA – management osteoporózy – zolendronat
M05BX - denosumab
L01XE – inhibitory multikináz, cílená léčba, „malé molekuly“
Inhibitory proteinkináz, tyrosinkináz, inhibitory angiogeneze, inhibitory mTOR
bevacizumab (AVASTIN inj)
sorafenib (NEXAVAR tbl 200mg)
sunitinib (SUTENT cps 12,5mg, 25mg, 50mg)
pazopanib (VOTRIENT tbl 200, 400mg)
axitinib (INLYTA tbl, 1mg, 5mg, 7mg)
everolimus (AFINITOR tbl 5mg, 10mg), temsirolimus
Inhibitory tyrosinkinázy MÚ:
inhibice nebo modifikace nitrobuněčného přenosu signálů ovl.genové transkripce buňky – TKI nemusí být striktně selektivní (v onkol.léčbě využíváno cca 20 druhů)
Sorafenib, sunitinib – ovl. kinázy podílející se na růstu nádoru, jeho angiogenezi, metastázování atd.
NÚ:
převážně hematologické – anémie, trombocytopenie, neutropenie – edém, nausea, vomitus, diarrhea. Změny v ES - tyreoid.funkcí (výraznější u pacientů s TE – nutnost dávek L-thyroxinu)
Sekund.hyperparathyroidismus – vliv na denzitu kostí ( )
Ovl.Glc metabolismu - - větší problémy u diabetiků
Kožní – folikulitidy, změny ochlupení, alopécie, hand-food er.
Změny v KV systému – TK, prodloužení QT intervalu
Frekvence hypotyreoidismu referovaná po různých TKI Běžné Mírné Nereportováno
Sorafenib Axitinib Bosutinib
Sunitinib Cabozantinib Crizotinib
Imatinib Dasatinib Gefitinib
Erlotinib Lapatinib
Nilotinib Ruxolitinib
Pazopanib Vemurafenib
Vandetanib
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3615204/ J Clin Endocrinol Metab. 2013 Apr; 98(4): 1333-1342
Lékové interakce TKI – úroveň X
Velký rozmach TKI v posledním desetiletí více evidencí LI
Souvisí se změnou pH žaludku – s BT na úrovni isoenzymů CYP3A4 – prolongace QTc intervalu
CYP3A4 inhibitory mohou zvyšovat NÚ a toxicitu TKI (amiodaron, klaritromycin, itrakonazol, vorikonazol, antiretrovirální léčiva)
CYP3A4 induktory mohou snižovat účinek TKI (karbamazepin, rifampicin, dexametazon atd.)
LI TKI - úroveň D
S echinaceou – riziko snížení IS efektu
S roflumilastem (Daxas) – nevhodná kombinace
Imatinib a paracetamol – riziko hepatotox.úč. Sorafenibu (popsány fatální případy). Max. dávka paracetamolu na den 1300mg
Warfarin - riziko antikoagulačního efektu, častější měření INR a úpravy dávky w.
KHL onkol.v urol.traktu - Mab a malé molekuly (SÚKL) Většina z nich ještě beze jména úč.látky
Nivolumab + ipilimumab (OPDIVO inf conc 1x4ml) - 2.linie léčby RCC
Atezolizumab - RCC, Ca prostaty
Tivozanib a sorafenib - RCC
Olaparib – Ca prostaty
Tasquinimod – Ca prostaty
L02AE - analoga gonadorelinů (LHRH agonisté, GRH agonisté)
leuprorelin (ELIGARD inj. 7,5mg, 22,5mg 45mg, LEPTOPROL impl. 5mg, LUTRATE inj. 22,5mg)
goserelin (ZOLADEX, RESELIGO – 3,6mg, 10,8mg)
triptorelin (DECAPEPTYL depot inj.3,75mg, DIPHERELINE S.R. inj 11,25mg)
Analoga gonadorelinů
Goserelin, leuprorelin Vedlejší účinky: osteoporosa, gynekomastie, ED,
snižené libido, obezita, změny v hladině lipidů, vyšší riziko diabetu a KV onemocnění
Flare-up fenomén (návaly horka, únava) – přechodně zvýšené uvolňování testosteronu – lze předejít krátkodobou antiandrogenní terapií (7 dní)
Triptorelin – GnRH antagonista – suprese produkce testosteronu (nevykazuje flare fenomén) – alternativa
k agonistům Do kombinace s bisfosfonáty – prevence skeletálních
komplikací (kys.zoledronová) – co 4 týdny
LI goserelinu
Středně silné riziko prodloužení QTc intervalu – v kombinaci s léčivy s obdobným NÚ - poruchy rytmu, fibrilace, TdP (hydroxychlorochin, citalopram, domperidon, dosulepin, quetiapin, sulpirid, ziprasidon atd.)
Kombinace s antiarytmiky – ivabradin
Hyperglykemizující účinek goserelinu – riziko snížení efektu PAD
L02BB Antiandrogeny (androgen deprivační terapie ADT)
Nesteroidní antiandrogeny – vazba na androg.receptory – inhibice tvorby testosteronu – stimulace růstu bb. v prostatě
flutamid (APO-FLUTAMIDE 250mg)
bikalutamid (CASODEX, BINABIC 50 a 150mg)
enzalutamid (XTANDI 40mg) - inhibitor signalizace androgenních receptorů
Antiandrogeny - NÚ
BT v játrech – aktivní R enanciomer – T1/2 6 dní (cca 10 dní při funkci jater)
Bikalutamid – riziko zvýšení jater.enzymů – po 3-4 měsících užívání - při zvýšení ALT ˃2 terapii přerušit
Gynekomastie při vyšších D KV problémy při testosteronu denzity kostí – zesíleno při abuzu alkoholu Ženy (ve fertilním věku) mužů s antiandrogenní
terapií mají užívat efektivní antikoncepci – ještě 130 dní po vysazení terapie
Antiandrogeny - LI
Bikalutamid - na úrovni BT s CYP2D6 inhibitory, např. aripiprazol (Abilify) – riziko u tzv. pomalých metabolizátorů – volit SR formy
Enzalutamid – silný induktor CYP3A4 – LI s fentanylem a jeho deriváty – efektu analgetik anodyn – nutno upravit D
S novými DAA (ombitasvir, dasabuvir, ritonavir) – riziko účinku velmi drahých DAA (Liverpoolská databáze)
S apixabanem (Eliquis), rivaroxabanem (Xarelto), tikagrelolem
S ergotovými deriváty
L02BX ostatní
degarelix (FIRMAGON 80 a 120mg) – antagonista GRH – depotní s.c. injekce – blokáda receptorů v hypofýze – rychlá androgenní deprivace – nenavozuje flare efekt
Suprese testosteronu - spojeno s anémií, snížením denzity kostí
Riziko hypersenzitivity (alergie) Riziko prodloužení QT intervalu – zesíleno při
narušené elektrolytové rovnováze nebo při podávání léčiv se stejným rizikem
Může mírně zvýšovat jater.enzymy, obvykle není nutná úprava dávky
Vylučování převážně hepatální
NÚ degarelixu
CNS – únava (3-10%)
Endokr. a metabol. systém – návaly (26%), GGT, zvýšení váhy (10%)
Alergická reakce v místě vpichu
L02BX ostatní
abirateron (ZYTIGA 250mg) – selektivní a ireverzibilní inhibitor androgenní biosyntézy (CYP17) – inhibice tvorby testosteronu
Vysoká vazba na plazm.bí – prodrug – T1/2 cca 15hod – dle fce jater až 18hod – vylučování stolicí
Podává se v kombinaci s prednisonem 5mg 2xdenně
NÚ abirateronu společně s prednisonem
KV - otoky (25-27% - až anasarka), hypertenze (9-22%)
CNS – únava (39%), nespavost (14%) Endokrinní systém – hyperlipidémie (63%),
hyperglykémie (57%), narušení elektrolytové rovnováhy, návaly
Uro-infekce (12%) Zvýšené hladiny jater.enzymů (11-42%) Bolesti svalů, kloubů (30%) Respir.trakt – kašel (11-17%), infekce HCD
Rizika léčby abirateronem
Silný induktor CYP3A4 – vyhnout se kombinacím s karbamazepinem, fenytoinem, rifampicinem – riziko snížení účinku abirateronu – někdy až nutnost BID
CYP2D6 inhibitor – nepodávat s metoprololem (až 2x vyšší AUC) – riziko toxicity (srd.rytmus, PR interval, TK) – nutnost redukce dávky metoprololu.
S paroxetinem až 4x vyšší AUC
Rizika léčby abirateronem
Riziko hepatotoxicity – jater.testů po léčbě (3-5x) – dle toho vysadit a po normalizaci znovu podávat v nižší dávce 750mg
Při středně závažné poruše jater podávat nižší dávku 250mg denně, při závažné nepodávat.
Riziko adrenokortikální suprese – včetně mineralokort.efektu (hypertenze, hypokalémie, retence tekutin) – současné podávání prednisonu toto riziko
Při léčbě abirateronem se snižuje analgetický účinek kodeinu, tramadolu
Nutnost podávat na lačno, 1hod před nebo 2 hod po jídle – s jídlem je několikanásobně vyšší riziko systémové expozice
Osteoporóza, kostní metastázy Bisfosfonáty inj.– spolu s vit.D a Ca Klodronat p.o., zoledronat i.v. – v onkolog.
indikacích NÚ – atypické fraktury femuru (AFF) s
prodromálními bolestmi Osteonekrózy čelisti (ONJ) – před nasazením –
sanace chrupu – pečlivá ústní hygiena (onkol.pacienti 1-15%, u osteopor. 1.001-0,01%)
Oční infekce různého druhu a závažnosti Úprava dávky při poškození ledvin – nepodávat
vyšší D než 4mg a nejméně po dobu 15 min – podání paracetamolu po ukončení infuze může redukovat riziko akutní infuzní reakce
Oficiální doporučení EMA z 26.4.2017
Osteoporosis-Drug Holidays for Low-Risk Patients (EMAS Concurs) - při léčbě osteoporózy p.o. bisfosfonáty dodržovat lékové prázdniny – alendronat, risedronat po 5 letech, i.v. zoledronat po 3 letech
ONJ a AFF – i když zatím nebylo doloženo, že tyto prázdniny jejich incidenci sníží.
Délka prázdnin: risendronat 1-2 roky alendronat 5 let zoledronat 6 let.
Denosumab (Xgeva)
alternativa k bisfosfonátům v onkologických indikacích a u renální insuficience
Podávání co 3-4 týdny (s doplněním podávání Ca a vit D3)
NÚ obdobné jako bisfosfonáty – AFF, ONJ Dermatologické reakce, hypersenzitivní reakce Závažné hypokalcémie Infekce – kožní, močové, endokarditidy Před aplikací po vyndání z lednice ponechat
15-30 min v pokojové teplotě, netřepat prudce - pění