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4,4-Dimethoxy-3,5-bis(methylthio)-4H-pyrazol als Diazadien in [4+2]-C ycloadditionen 4,4-Dimethoxy-3,5-bis(methylthio)-4H-pyramle as Diazadiene in [4+2] Cycloadditions

Andreas Kiimmell, Christiane Meyer-Dulheuer und Gunther Seitz’

Pharmazeutisch-Chemisches Institut der Universitat Marburg. Marbacher Weg 6. D-35032 Marburaahn

Eingegangen am 5. April 1994

Wie wir kiirzlich zeigen konnten, reagiert das aus der Carbenquelle 1 generierbare Dimethoxycarben 2 rnit dem Diazadiensystem des Tetrazins 4 in einer Folge von [4+1]- Cycloaddition und anschlieaender N2-Eliminierung in guten Ausb. zum Isopyrazol-4-on-ketal 7l). Vorfeilhafter l a t sich das nucleophile Carben 2 aus dem leichter zuganglichen 2,2-Dimethoxy-A3- 1,3,4-oxadiazolin 32) freisetzen und mit 4 abfangen. Dabei entsteht das Isopyrazol 7 in praparativ einsetzbaren Mengen und rnit vergleichbar guten Ausb. Verbindung 7 enthalt ein interessant funktionalisiertes Diazadiensystem, das sich wie andere I s~pyrazole’*~-~) durch [4+2]-Cycloadditionen rnit besonders reaktiven Dienophilen charakterisieren lassen sollte. In der Tat erhiilt man mit 4-Phenyl-l,2,4-triazolin-3,5-dion (6)*) in Ab- hwgigkeit von den Reaktionsbedingungen die Addukte 5 oder 13. Einstundiges Erhitzen aquimolarer Mengen der Reaktanden 6 und 7 in siedendem Dichlormethan fuhrt zum Cycloadditionsprodukt 5 , das in etwa 40% Ausb. als orangegelbes 0 1 isolierbar ist. Verbindung 5 besitzt eine zur Charakterisierung ausreichende Stabilitat, ist aber thermo- labil und zersetzt sich selbst bei Lagerung unter -5°C innerhalb weniger Tage. Fiihrt man die Umsetzung von 7 dagegen n i t der zweifachen Menge 6 in siedendem Toluen durch, so bleibt die Reaktion nicht auf der Stufe der tricyclischen Azoverbindung 5 stehen. Unter den drastischen Reaktionsbedingungen wird aus 5 leicht N2 eliminiert, vermutlich unter Bildung des Diradikals 10 als nicht isolierbarer Zwischenst~fe~). Diese addiert sich an iiberschiissiges Triazolin 6 zum symmetrischen Tetracyclus 13, der als farblose Kristalle in fast 60% Ausb. isolierbar ist. Fiir eine “inverse” [4+2]-Cycloaddition, selbst rnit trans-

Cycloocten (ll), ist das Diazadiensystem von 7 nicht aus- reichend reaktiv. Doch durch Methylierung rnit Trimethyl- oxonium-tetrafluoroborat (8) zum Isopyrazoliumsalz 9 1aBt sich die Reaktivitat in ausreichendem MaBe steigern. Umsetzung aquimolarer Mengen des Salzes 9 rnit trans- Cycloocten (11) in siedendem Chloroform fiihrt nach [4++2]-Cycloaddition und unerwarteten Folgereaktionen zum blasgelben Pyridaziniumsalz 15, dessen Bildung gems Reaktionsfolge 9 + 11 12 3 14 * 15 plausibel deutbar ist.

Dem Fonds der Chemischen Industrie und der Deutschen Forschungsge- meinschaft danken wir vielmals fiir groBziigige finanzielle Unterstlltzung, der Hoechst AG, der Degussa AG, der Solvay, Fluor und Derivate GmbH und der BAYER AG f~ Chemikalienspenden.

Experimenteller Teil

Allgemeine Angaben: Lit.’)-

I0,I 0-Dimethoxy-I ~7-bis(methylthio)-3S-dioxo-4-phenyl-2.4.6,8,9-penra- zatricyclo-[S.2.1 .@,6/decen-8 (5)

660 mg (3.0 mmol) Isopyrazol7 und 525 mg (3,O mmol) Triazolindion 6 werden in 10 ml getrocknetem Dichlormethan unter N2 1 h unter RtickfluE erhitzt. Nach Einengen der LIjsung i. Vak. wird sc an Kieselgel aufgearbei- te (Saule 20 x 3 cm’). Reste von 6 werden dabei zerstort; die Zersetzungs- produkte verbleiben auf dem Siiulenkopf. Elution mit Dichlormerhan lie- fert zuniichst geringe Mengen Nebenprodukte. Die direkt darauffolgende hellgelbe Fraktion enthut das Addukt 5. Ausb. 510 mg (43%) als orange- gelbes 0 1 . Die Substanz enveist sich als sehr thermolabil; selbst Lagerung bei -5°C bewirkt weitgehende Zersetzung innerhalb weniger Tage.- IR (Film): V = 3060; 3000; 2950; 2930; 2850; 1790; 1770 1735; 1390; 1220 cm-I.- ‘H-NMR (400 MHz, CDC13): 6 (ppm) = 7.39-7.27 (m, 5H, Aryl-H), 3.56 (s, 3H. OCH3), 3.54 (s. 3H, OCH3), 2.70 (s, 6H, SCH3).- ”C-NMR (CDC13): 6 (ppm) = 153.9, 130.4, 129.2, 129.0, 125.8, 110.0. 100.7, 53.3, 52.6, 13.3.- MS (70 eV. 130°C), m/z (%): 367 (4) [M*’ - NJ, 248 (6). 190 (loo).- ClSHI7NSO4S2 (395.5) Ber. C 45.6 H 4.33 N 17.7 S 16.2 Gef. C 45.3 H 4.37 N 17.6 S 16.2.

4,4-Dimethoxy-3J-bis(methylthio)-4H-pyrazol (7)

Eine Suspension von 1.2 g (7.5 mmol) frisch destilliertem 3 und 0.87 g (5.0 mmol) 4 in 10 ml getrocknetem Chlorbenzol erhitzt man unter Argon 4 h unter RUckfluS. Nach Entfernen des Lasungsmittels i.Vak. wird der Riickstand an Kieselgel chromatographiert (Slule 40 x 3 cm2). Mit n-HexanEthylacetat 1 5 eluiert man zunachst nicht umgesetztes 4. danach 7, das nach Entfernen des LBsungsmittels i.Vak. als dunkelgelbes 0 1 anfdlt und spontan kristallisiert. Ausb. 880 mg (80%) dunkelgelbe Kristal- le vom Schmp. 57OC. Alle analytischen und spektroskopischen Daten stimmen rnit dem auf anderem Wege gewonnenen’) 4H-Pyrazol7 tiberein.

4.4-Dimethoxy-I -methyl-3 J-bis(methylthio)4H-pyrazoiium-tetrajluorobo- rat (9)

Zur Suspension von 1.58 g (10.5 -01) Trimethyloxoniumtetrafluoro- b r a t (8) in 10 ml getrocknetem Dichlormethan tropft man bei 0°C unter Argon eine Wsung von 2.20 g (10.0 mmol) 7 zu, l i t 2 h bei Raumtemp. reagieren. filhiert vom nicht umgesetzten 8 ab und fdlt 9 durch Zugabe von getrocknetem Diethylether (ca. 50 ml), bis kein Niederschlag mehr ausfiillt. Man erhiilt 2.45 g (76%) analysenreine. gelbe Kristalle vom

Arch. Pharm. (Weinheim) 327,597-598 (1994) 0 VCH Verlagsgesellschaft mbH, D-69451 Weinheim, 1994 0365-6233/94/0909-0597 $5.00 + .25/0

598 Kiimmell. Meyer-Dulheuer und Seitz

1 2 L

SCH,

J

5

IN2

3

9

I Q l

10

13

12

I

SCH,

15

Schmp. 120°C. Das Salz ist hygroskopisch und zemtzt sich an der Luft langsam unter Freisetzung von Methylmewaptan.- IR (KBr): F = 2950; 1685; 1654; 1577; 1057; 810 677 cm-'.- UV (CH3CN): h max (Ig E) = 361 (4.19). 228 nm (3.63).- 'H-NMR (CDC13): 6 (ppm) = 3.90 (s, 3H, +NCHj), 3.56 (s, 6H, OCH3), 3.04 (s, 3H. SCH3), 2.73 (s, 3H, SCH3).- I3C-Nh4R (CDC13): 6 (ppm) = 177.04, 174.05, 117.33, 53.44, 40.71, 14.45, 12.12.- MS (70 eV. 3OOC). m/z (%) = 220 (I) , 206 (3), 204 (64), 189 (4), 173 (8), 58 (loo).- C8H15BF4NZ02S2 (322.2) Ber. C 29.8 H 4.69 N 8.7 Gef. C 29.7 H 4.81 N 8.7.

I3,l3-Dimethoxy-1,7-bis(me1hyIthi0)-35.9,1 I -retroxo-#.lO-diphenyI- 2,4,6.8.10,12 -hemzarerracycl0[55 .1 .02.6.d.'2]tridecan (13)

550 mg (2.5 mmol) 7 und 875 mg (5.0 mmol) 4-Phenyl-1,2,4-triazolin- 3.5-dion (6) werden in 10 ml getrocknetem Toluen unter N2 3 h unter RiickfluS erhitzt. Danach ist die intensive rote Farbe von 6 verschwunden, die Reaktionsmischung zeigt stattdessen eine Orangefarbung. Durch Zusatz von 30 ml Diethylether fillt man einen cremefarbenen Feststoff aus, der abfiltriert und aus Toluen umkristallisiert wird: 806 mg (59%) far- blose Kristalle vom Schmp. 261-262°C (Zen.).- IR (KBr): F = 3070; 3010; 2955; 2940; 2850 1785; 1765; 1735 (s); 1395; 1240; 1025 cm.'.- 'H-NMR (100 MHz, CDCI,): 6 (ppm) = 7.47 (mc. 5H, Aryl-H), 3.69 (s, 3H, OCH3), 2.80 (s, 3H, SCH3).- "C-NMR (CDCI3): 6 (ppm) = 152.1, 130.7, 129.3, 129.0, 126.1, 108.9, 92.9, 53.8, 15.7.- MS (70 eV, 4OO"C), m/z (a) = 542 (4) [M+'l, 119 (loo).- C23H22N606S2 (542.60) Ber. C 50.9 H4.09N 15.5s 11.8Gef.C51.0H4.12N15.4S 11.7.

I -Meth0xycarbonyl-2-methyl-4-me1hylthi0-5.6.7,8,9,1O-hexahydro~ cycl~~cta[d]pyriahzinim-tetraflu~r~b~ra~ (15)

Eine Ldsung von 539 mg (1.67 mg) 9 in 3 ml getrocknetem Chloroform wird mit einer Ldsung von 184 mg (1.67 mmol) in 1 ml getrocknetem Chloroform 2 h unter Argon zum Sieden erhitzt. Nach AbkUhlen wird das Ldsungsmittel entfernt, der Riickstand in 2 ml Dichlormethan/Ethylaetat unter Envhnen gelost und die uisung 6 d bei ca. -20°C aufbewahrt: 163 mg (29%) blallgelbe Kristalle vom Schmp. 150°C.- IR (KBr): F = 3028; 1743; 1290, 1137; 1056 an-'.- UV (CHC13): h max (lg E) = 286 (3.95), 251 nm (4.19).- 'H-NMR (CDCI,): 6 (ppm) = 4.57 (s, 3H, +NCH3), 4.20 (s, 3H, OCH3). 3.08-3.04 (m, 2H, 10-H), 2.92-2.85 (m, 2H, 5-H), 2.71 (s, 3H, SCH3), 1.93-1.74 (m, 4H, 6-H/8-H), 1.51-1.45 (m, 4H, 7-H/8-H).- 13C-NMR (CDC13): 6 (ppm) = 168.0, 159.9, 151.1, 146.1, 143.7, 55.5, 51.6,30.3,28.8,28.5,27.6,25.9,25.5, 14.3.- MS (70 eV, 160OC). m/z (%) = 281 (13) [M+'], 266 (17). 265 (loo), 222 (8): CI4HZIBF&02S (368.2) Ber. C 45.7 H 5.75 N 7.6 Gef. 45.7 H 5.77 N 7.6.

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[KPh622]

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