5. alkaloidi
TRANSCRIPT
1
ALKALOIDI
ALKALOIDI
Biljni sastojci (retko su prisutni u bakterijama, gljivama, mahovinama…)
Fizičko-hemijske osobine(CNH; ako ne sadrže O-tečni; kristalne supst; kao slobodne baze, soli, N-oksidi; L-oblici aktivni)
Uloga alkaloida (zaštitna)
Farmakološka aktivnost
Pravi alkaloidi- nastaju metabolizmom aminokiselina; N deo heterociklusa
Pseudoalkaloidi-izoprenski molekuli (terpenski i steroidni alkaloidi)
Protoalkaloidi-nastaju metabolizmom aminokiselina azot nije deo heterociklusa
Gen alkaloidi- N-oksidi; poarniji, bolje se rastvaraju u vodi
Podela alkaloida (pravih i protoalkaloida):
Alkaloidi derivati ornitina (npr. pirolidinski alkaloidi)
Alkaloidi derivati lizina (npr. piperidinski alkaloidi)
Alkaloidi derivati asparaginske tj. nikotinske kiseline (npr. piridinski alkaloidi)
Alkaloidi derivati triptofana (npr. indolni alkaloidi, hinolinski)
Alkaloidi derivati glicina (npr. purinski alkaloidi)
Alkaloidi derivati fenilalanina i tirozina (npr. fenilalkilaminski, izohinolinski)
Alkaloidi derivati histidina (npr. imidazolni alkaloidi)
Pored pravih i protoalkaloida postoje i pseudoalkaloidi:
Terpenski alkaloidi
Steroidni alkaloidi
�Alkaloidi derivati ornitina (npr. pirolidinski alkaloidi)tropanski alkaloidi: tropanol, skopanolekgoninski: kokain
�Alkaloidi derivati asparaginske tj. nikotinske kiseline (npr. piridinskialkaloidi): nikotin
�Alkaloidi derivati triptofana (npr. indolni alkaloidi)fizostigmin, derivati lizergne kiseline, rezerpin; (hinolinski alkaloidi) hinin
�Alkaloidi derivati glicina (npr. purinski alkaloidi)kofein, teofilin, teobromin
�Alkaloidi derivati fenilalanina i tirozina (npr. fenilalkilaminski, izohinolinski)efedrin, pseudoefedrin; tubokurarin�morfinanski, emetin
�Alkaloidi derivati histidina (npr. imidazolni alkaloidi)pilokarpin
2
Erytroxylon coca
Kokain (1860)
Četvrta najčešće upotrebljavana ilegalna droga !
Kokain
Cocawine
Vin Mariani
NCH3
H
H
H
COOCH3
H
O C
O Kokain
koka, koks, koki, belo, kraljevska droga, lobe, sneško…
So-iv, u vodi rastvornakrek - slobodna baza kokaina, pušenjem, u vodi nerastvornaDelovanje 20-40 min
Najsnažnija psihička zavisnost!
Jačina i dužina delovanja kokaina
iviv
pupuššenjeenje--krekkrek
i.nazal.
i.nazal.oralnooralno
1010 2020 3030 4040 5050 6060
Kokain
Maksimum
120120t (min)
Delovanje 20-40 min
Nikad nije dosta !
3
•Vodeće jedinjenje
N
CO2Me
O
OCocaine
Manitol, šećer, laktoza, kofein, amfetamin, heroin, PCP, prokain, lidokain, strihnin...
Hidrofilna amino grupa(može biti protonovana)
Spacer-CnX-X: CO2, CONH, -NHCO-
Lipofilni deo(aril)
Kokain Prokain (1905) Lidokain/ksilokain(1946)
O
O
N NH2
NH
N O
Metabolizam kokainaN
CH3
H
H
H
COOCH3
H
O C
O
Benzoilekgonin(vazokonstrikcija)
Ekgoninmetilestar(neakt)
Norkokain
N-hidroksinorkokain
hepatotoksičan
30-4
5 %
30-40%
Cyt P450
Alkaloidi derivati triptofana (indolni alkaloidi)
Derivati lizergne kiseline: ergot alkaloidi
6 - MetilergolenErgolin
(6aR)- 4,6,6a,7,8,9,10,10a- oktahidroindolo[4,3-fg] hinolin
C/D trans
Lizergna kiselina
(+) 9,10 - didehidro-6-metilergolin-8-karbonska kiselina
5R, 8R – Lizergna kiselina5R, 8S – Izolizergna kiselina
Ergot alkaloidi - antagonističko i parcijalni agonističko delovanje na alfa receptore i serotoninske receptore. Imaju snažno delovanje na uterus(uterostiptici, vazokonstriktorno) koje nije povezano sa alfa receptorima.
4
Dihidrolizergna kiselina
(5β, 8β,10α)
C/D trans
Podela ergot alkaloida. Prema strukturi na C-8:Alkaloidi nerastvorni u vodi
Alkaloidi rastvorni u vodi
Alkaloidi nerastvorni u vodi:Ergotaminska grupa (ergotamin)
Ergotoksinska grupa (ergokornin, ergokristin, ergokriptin)
CH(CH3)2Ergokriptin
CH(CH3)2Ergokornin
CH(CH3)2Ergokristin**
CH3Ergotamin
R1
CH2-CH(CH3)2
CH(CH3)2
CH2-C6H5
CH2-C6H5
R2
Alkaloidi nerastvorni u vodi
Ergotamin: 12-hidroksi-2-metil-5α-(fenilmetil)-ergotaman-3,6,18-trion
ergo
toks
insk
a
Alanin, fenilalanin, prolin
Valin, fenilalanin, prolin
Valin, leucin, prolin
Valin, valin, prolin
Ciklični polipeptid
H2N CH C
CH3
OH
O
Alanin
H2N CH C
CH2
OH
O
CH CH3
CH3Leucin
H2N CH C
CH2
OH
O
Fenilalanin
HN
C OH
O
Prolin
H2N CH C
CH
OH
O
CH3
CH3 Valin
5
Prirodni alkaloidi su vazokonstriktori (-mimetici)
Dihidroderivati su antagonisti alfa receptora-vazodilatatori(-litici)
Deluju i na serotoninske i dopaminske receptore
N
N
H
CH3C
O
HN
R
N
H
NH2
HO
5-HTSEROTONIN5 HIDROKSITRIPTAMIN
OH
OH
HN
Neselektivni za alfa receptore
Alkaloidi nerastvorni u vodi
Ergotamin tartarat - izaziva vazokonstrikciju, zaustavlja napad migrene.
Dihidroergotamin mesilat -koristi se kao antimigrenik, blokira serotoninske receptore.
Ergokristin i dihidroergokristin – vazodilatatori, u gerijatriji za poboljšanje fizičke, mentalne aktivnosti.
Alkaloidi rastvorni u vodi (uterostiptici)
Ergometrin
[8β(S)]-9.10-didehidro-N-(2-hidroksi-1-metiletil)-6-metilergolin-8-karboksamid
Kod postporodjajnih hemoragija, parent.
6
Polusintetski derivati
C2H5
Dietilamid lizergnekiseline LSD (halucinogen)
Metisergid maleat(antagonista serotonina)
Metilergometrin maleat(uterostiptik)
R1
C2H5
H
H
R2
H
CH3
H
R3
CH
CH2
CH2OH
CH3
*
CH
CH2
CH2OH
CH3
*
Rezerpin
johimbanjohimban(3β,15α,20α-konfig)
ββββββββ--karbolinkarbolin = piridino[3.4-b] indol
2 21
4
1
78
12
14
Rezerpin: antipsihotik, antihipertenziv
Rauvolfia serpentina
Prazni depoe kateholamina (blokira Mg zavisne ATP-aze);
Na CNS depresivno
Bisestar i bisetar
NH
N
H
H
H
H3CO
O
O
OCH3
O
OCH3
OCH3
OCH3
H3CO
1617
18
D
E
D/E cis
3β, 15α, 16β, 17α, 18β, 20α
stabilniji
3111
metil-11,17α-dimetoksi-18β-[(3,4,5-trimetoksibenzoil)oksi]-3β,20α-johimban- 16β-karboksilat
stabilnost rezerpina, in vivo
enzim
metilrezerpatOH-
rezerpinska kiselina
H
H
H3CO
O
O
OCH3
O
OCH3
OCH3
OCH3
1617
18
H
H
H3CO
O
OH
OCH3
1617
18
H
H
HO
O
OH
OCH3
1617
18
7
stabilnost rezerpina, in vitro
UVO2
3-epi
O2
3,4 – dehidro derivat
NH
N
HH3CO
NN
H3CONH
N
HH3CO
neaktivni
Polusintetski derivati rezerpina:
Rescinamin: estar trimetoksicimetne kiseline
Dezerpidin: 11-demetoksi rezerpin
OCH3
OCH3
OCH3
HOOC-CH=CH
Trimetoksi-cimetna kiselina
Rezerpin: Ne primenjuje se kao monoterapija već u kombinaciji sa hidrohlortiazidom i hidralazinom.
1-azabiciklo[2,2,2]oktanhinuklidin
Hinolin
Alkaloidi derivati triptofana (hinolinski alkaloidi)
Hinin
N
HON
H
HH2C
H3CO
Hinidin
(9R)-6'-metoksicinhonan-9-ol(-) 6’- metoksi- 3α-valin- 8-hinuklidinil- 4’- hinolin- metanol
levoaktivan(9S)-6’-metoksicinhonan-9-ol
desnoaktivan
Dihidrohloridna so kristališe kao bezvodna so, dobro je rastvorljiva u vodi, izrazito hidrolizuje i daje jako kiselu reakciju (1 % rastvor ima pH oko 2,6),
Kisela monohidrohloridna so kristališe kao dihidrat i u vodenim rastvorima ne hidrolizuje, pokazuje skoro neutralnu reakciju.
Alkaloidi derivati triptofana (hinolinski alkaloidi)
Hinin
Hinin N
HON
H
HH2C
H3CO
Hinin
1
2
3
45
6
78
9
1
8
N
HON
H
HH2C
H3CO
N
HON
H
HCHH2C
H3CO
O
N
HON
H
H
H3CO
HO
OH
N
HON
H
HH2C
H3CO
HON
HON
H
HH3C
H3CO
HO
epoksid
Neakt. diol
Mehanizam nepoznat
Ne daje se parenteralno
Kardiotoksičnost
Mala terapijska širina
Biotransformacija hinina
Purinski alkaloidi- derivati ksantina
Imidazo [4,5- d] pirimidinPurin
KsantinPurin-2,6-dion
kofein teobromin teofilin
KofeinBlokira receptore za adenozin
(2R,3R,4S,5R)-2-(6-amino-9H-purin-9-il)-5-(hidroksimetil)oksolane-3,4-diol
Kofein Adenozin
Najviše korišćena psihoaktivna supstanca, prolazi HEB.
Neuromodulator, a ne neurotransmiter, ATP, cAMP
A1, A2A, A2B, A3
Vezivanjem adenozina za A1-inhibicija oslobadjanjaneurotransmitera (glutamat, GABA, NA, Ser, Ach).
Kofein je antagonista adenozinskih receptora.
Konzumiranje kofeina-povećanje broja adenozinskihreceptora.
Tolerancija.
Smanjeni unos kofeina-pojačani fiziološki efekat adenozina(apstinencijalni sindrom).
9
Kofein: metabolizam
Kofein
Paraksantin Teobromin Teofilin
OH
OH
12
3
32
1CH3
OH
Proksifilin
Diprofilin
Teofilin H
1,3-dimetil-purin-2,6-dion So sa etilendiaminom-aminofilin
Alkaloidi-derivati fenilalanina i tirozinaefedrin
D (-)-1R,2S-α-[(metilamino) etil] benzenmetanol
L(+) 1S,2S-treoPseudoefedrin
Deluje indirektno, manje direktno (α),per os, iv, im.
Hloridi, sulfati
Efedrin
**
Indirektan simpatomimetik.
Efedra-glavni sastojak za sagorevanje masti (pojačava glikogenolizu i lipolizu) !
10
D-efedrin L-efedrin
D-(-)efedrin L-(+)efedrin D-(-)pseudoefedrin L-(+)pseudoefedrin
NH
13
149 1
2
34 5 6
7
8
910
11
12 13
1415
16
17
O
NCH3
OHHO
A
B
C
D
E
MorfinanMorfin
O
O
OH
COOHHOOC
Mekonska kiselina3-hidroksi-γ-piron-2,6-dikarbonska kiselina
analgezija, euforija i sedacija, depresija disanja i supresija kašlja, mučnina i povraćanje, sužavanje zenica, smanjen motilitet u gastrointestinalnom traktu, što dovodi do opstipacije
Morfinanski alkaloidi
Opijum, morfin
Morfin: (5α,6α)-7,8-didehidro-4,5-epoksi-17-metil-morfinan-3,6-diol
16 optičkih izomera
5(R),6(S),9(R),13(S),14(R)
:
1
2
34 5 6
7
8
9
13
14
16
17
O
NCH3
OHHO
**
** *
U palijativnoj terapiji
SAR
11
Hloridi, sulfati, fosfati. Morfin baza-nerastvorna u vodi.
O
HOH
NH
CH3
HO1
23
4
5
6
7
8
9
10
11
12
1314
15 16
N-CH2CH2Ph increasesN-CH2CH=CH2 creates antagonist
Reduction increases activity
Oxidation, coupled with reduction of 7,8 C=C, increases activityAcetylation increases activity
Removal increases activity
Removal of OH reduces activity
Introduction of OH increases activity
Uklanjanje OHsmanjuje aktivnost
Uklanjanje OHsmanjuje aktivnost
Uklanjanje povećavaaktivnost
Uklanjanje povećavaaktivnost
Oksidacija zajedno sa redukcijom 7,8 C=C ↑, Acetilovanje ↑Oksidacija zajedno sa redukcijom 7,8 C=C ↑, Acetilovanje ↑ Redukcija ↑Redukcija ↑
Uvodjenje OH ↑Uvodjenje OH ↑
N-CH2CH=CH2antagonosti
N-CH2CH=CH2antagonosti
Farmakofora odgovorna za analgetsko delovanje
O
H O
H
NH
C H 3
H O1
2
3
4
5
6
7
8
9
1 0
1 1
1 2
1 31 4
1 5 1 6
R 3R 1 N
C H 3
R 2
kvaternerni C tercijarni N
spacer
aromatični prsten
Prirodni morfin je levoaktivan (-), dok se (+) morfin dobija sintezom i nema analgetičko dejstvo.
12
1
2
34 5 6
9
13
14
O
N
CH3
OHHO
**
** *
Stereohemija morfina
1
2 3
4
5
6
78
10
11 12
1516
17 N
CH3
OH
HO
O
9
13
14
A
B CD
(-) morfinan (B/C = cis; C/D = trans)
Vezivanje morfina za receptor
Interakcija sa receptorom zavisi od konformacije molekula
Metabolizam morfina Inakt.
O
N
CH3O
OHAny
CH3H
O
N
HO
OH
CH3H
O
N
HO
OH
HH
O
N
CH3O
OH
HH
O
N
konj.-O
OH
CH3H
O
N
HO
O-glukuronid
CH3H
++ +
O-demetilacija
Cyt P-450 (O2) Cyt P-450 (O2)
N-demetilacija
+ + +
KodeinMorfin Normorfin
N-demetilacijaCyt P-450 (O2)
konjugacijana pol. C3
glukuronidacijana pol. C6
aktivan metabolit
smanjena aktivnost
konj.= sulfati ili glukuronidi
13
POLUSINTETSKI OPIOIDNI ANALGETICI
Eterifikacija
1
2
34 5 6
7
8
910
11
12 13
1415
16
17
O
NCH3
OHCH3O
Kodein
1
2
34 5 6
7
8
910
11
12 13
1415
16
17
O
NCH3
OHC2H5O
Dionin
1
2
34 5 6
7
8
910
11
12 13
1415
16
17
O
NCH3
OHO N-CH2-CH2-OFolkodin
1
4 5 6
7
8
910
11
12 13
1415
16
17
O
NCH3
OCH3CH3OTebain (prirodni)
7,8-didehidro- 4,5α-epoksi- 17-metil -3-[2-(morfolin-4-il) etoksi] morfinan-6α-ol
Esterifikacija
1
4 5 6
7
8
910
11
12 13
1415
16
17
O
NCH3
OCOCH3CH3OCO
Heroin
morfinheroin6-acetilmorfin1895 (Bayer)
Čisti heroin je bele boje, gorkog ukusa.
Jaka psihička i fizička zavisnost!
Oksidacija i redukcija
1
4 5 6
7
8
910
11
12 13
1415
16
17
O
NCH3
HO O
Morfinon
1
4 5 6
7
8
910
11
12 13
1415
16
17
O
NCH3
CH3O O
Kodeinon
1
4 5 6
7
8
910
11
12 13
1415
16
17
O
NCH3
HO O
DihidromorfinonVeća fleksibilnost molekule
8 do10 puta efikasniji analgetik od morfina
14
Promene na N
1
4 5 6
7
8
910
11
12 13
1415
16
17
O
N
HO OH
H
Normorfin
1
4 5 6
7
8
910
11
12 13
1415
16
17
O
NCH3
HO
O
OH
Genmorfin
1
4 5 6
7
8
910
11
12 13
1415
16
17
O
NCH2CH=CH2
HO OH
Nalorfin (parcijalni)
1
4 5 6
7
8
910
12 1314
16
17
O
NCH2CH=CH2
HO
HO
O
Nalokson
1
4 5 6
7
8
910
12 1314
16
17
O
N
HO
HO
O
CH2
Naltrekson
Antagonisti opioidnih receptora
Dominantno redukcija-aktivni metabolit
Puni antagonista
4 oblik naltreksona-ne prolazi HEB, za lečenje opstipacije
Autoklaviranje
Morfin3 % HCl, 140o C, p
katalizatorApomorfin
“adrenalinska” struktura
Nije analgetik !
Dopaminergik, emetik, ekspektorans.
N
HO
HO
CH3H
Cl-A
C
N
HO
OH
HCH3
Planarna i 3D struktura (R)-apomorfina u kojoj je isprekidanim linijama označen dopaminski fragment molekula.
15
Ostali polusintetskiderivati
1
45 6
7
8
910
12 1314
16
17
O
N
HO O
CH3
CH3
Metopon (1948)Nalbufin/agon, antagon
HO1
45 6
7
8
910
12 1314
16
17
O
N
HO O
CH3
Numorfan (oksimorfon)hidroksihidromorfinon
OH
HO1
45 6
7
8
910
12 1314
16
17
O
N
HO
CH3
Oksimorfin
1
45 6
7
8
910
12 1314
16
17
O
N
HO OH
CH2
HO
SINTETSKI OPIOIDNI ANALGETICI
A B C
Vezivanje enkefalina, morfina i meperidina za µ-opioidne receptore
-Sintetska jedinjenja sa fenolnom grupom-kao tirozin enkefalina (T)
-Sintetska jedinjenja bez fenolne grupe-kao fenilalanin enkefalina (P)-Zajedničko za obe serije opioida-slobodna amino grupa tirozina reaguje sa anjonskim delom receptora.
Morfinani
R= -CH3
R= -CH2-CH=CH2
Levorfanol (5x od morfina)
Levalorfan (5x od nalorfina)
Butorfanol/
NHR
HO
13
14*
*
*
9
R= -CH2
H
NH
CH3
HO1
23
4
5
6
7
8
9
10
11
12
1314
15 16
Levorphanol
H
NH
H3C
OH1
23
4
5
6
7
8
9
10
11
12
1314
1516
dextrorphan
Mirroranalgesic + antitussiveAntitussive only
LevorfanolLevorfanolDekstrorfanDekstrorfan
AntitusikAntitusik Analgetik+AntitusikAnalgetik+Antitusikogledalo
16
H
NH
H3C
OCH31
23
4
5
6
7
8
9
10
11
12
1314
1516
DekstrometorfanDekstrometorfan
Antitusik (bez analgetskog delovanja)Antitusik (bez analgetskog delovanja)
(6,7)-benzomorfani
Morfan6,7-benzomorfan
Opšta formula
6
7
NH
A
DB
2-azabiciklo-[3,3,1]-nonan
NH
1
2
3
4
56
7
8
9
N
CH3
CH3
HO
R
1
2
3
4
56
7
8
9
2
1011
manja sklonost ka navikavanju, toleranciji, jednostavniji su za sintezu.
cis
NC
HR
CH3
HO
H
CH3
1 2
3
4
567
8
9
10
11
R= -CH3 Metazocin
R= -CH2-CH2-C6H5 Fenazocin
R= -CH2CH=C(CH3)2 Pentazocin
20 x jači od metazocina
N
CH3
CH3
HO
R
1
2
3
4
56
7
8
9
Pentazocin: agonist κ-receptora i slab antagonist µ-receptora.
Manje toksičan i manje izaziva zavisnost.
Derivati 4-fenilpiperidina (fleksibilna struktura)
� derivati 4-fenilpiperidinkarboksilne kiseline� derivati 4-fenilpiperidinola
derivati 4-fenilpiperidinkarboksilne kiseline
12
34
N
CH3
COOH
12
34
N
CH3
COOC2H5
Meperidin
(Petidin)normeperidin
Nije analgetik
Ravan simetrije !
Antimuskarinsko dejstvo
17
N
CH3
O
OEt
Meperidine
O
H O
H
NH
C H 3
H O1
2
3
4
5
6
7
8
9
1 0
1 1
1 2
1 31 4
1 5 1 6
R 3R 1 N
C H 3
R 2
kvaternerni C tercijarni N
spacer
aromatični prsten
Meperidin
Kraće delovanje od morfina, bezbedniji, manje izaziva zavisnost, antispazmotični efekat?
HO
12
34
N
CH3
COOC2H5
Bemidon
HO
12
34
N
CH3
COC2H5
Ketobemidon
OH
12
34
N
CH3
Derivati 4-fenilpiperidinola
fleksibilna struktura
Identične hemijskemodifikacije ne dovode do istih bioloških efekata!
obrnuti (reverzni) estri
α-prodin
12
34
N
CH3
OCOC2H5
CH3
β-prodin
12
34
N
CH3
OCOC2H5
CH3H3C
Promedoldimetilmeperidin
Nemaju kvaternerni C-atom !
12
34
N
CH3
OCOC2H5
CH3*
*
Homolozi reverznih estara petidina: Opioidni antidijaroici
Difenoksilat Loperamid
Derivat petidina, u malim dozama ne prolazi HEB, ne dovodi do opioidnog efekta
derivat 4-fenilpiperidinola
18
N NR1
1 4
O
CH3
R4
Fentanil (1960)80x, 30min
Derivati 4-anilidopiperidina (analozi fentanila)
NCH3
N
O
41
2 1 1 23
4
N
COC2H5N
R1
R4
Amidpropionske
kiseline
N-fenil-N-[1-(feniletil)-piperidin-4-il] propanamid
Jedan od najjačih opioidnih analgetika.Transdermalno (72 sata), anestezija i analgezija.0,3-0,4 mg iv (sa npr droperidolom)- neuroleptanalgezija
Alfentanil
Sulfentanil
NCH3
O
CH2COO-
C COOHOH
CH2COOH
S N:
H3CO
1
24
H
+
1
23
45
H
41
2N N
NN
O
NCH3
CH3O
N
O
CH3
Cl-
+
25 puta slabiji od morfina
Manje izražena respiratorna depresija.
Niža pKa, manje jonizovan, lakše prolazi kroz HEB.
Fentanil
Alfentanil
Sulfentanil
Ramifentanil, »soft drug«
Metadon i analozi metadona
Opšta formula metadonske grupe analgetika
CX
(CH2)nN
R2
R1
X: -CO-R; -CHOH-R; -COO-R; -CONH2"n" je najčešće 2R1,R2: CH3
Nemaju piperidinski prsten !
Slobodna pokretljivost baznogniza je ograničena.
19
Metadon6-dimetilamino-4,4-difenil-3-heptanon
Kod zavisnika samo oralni oblici.iv-euforija !
Izometadon 6-dimetilamino-5-metil-3-heksanon
N
CH3
CH3
CH3
OCH3
6*
O
NCH3
CH3
CH3 CH3
5*
N
CH3O
CH3
CH3
Normetadon
Dekstromoramid (3x)
1-[(3S)-3-metil-4-(4-morfolinil)-1-okso-2,2-difenilbutil] pirolidin
Derivat izometadona
Optički inaktivan
N
CH3
ON
O
*
C CH2
CH3O
CH2
CH3
H
N CH3
CH3
δ+
δ-
Konformacija metadona stabilizovana dipolarniminterakcijama
U rastvoru-delimično cikličan oblik.
C
CH2
O CH3
HN CH3
CH3
H3C H
Metadolacetat(estar)
Redukcijom metadona-metadoli
redukcija
H3C NCH3
CH3
CH3O
O
H3C
**1 2
3
6
AlkoholiSlabo analgetičko dejstvo
L-α-acetilmetadol (LAAM)
*
20
Propoksifen(αS)-α-[(1R)-2-(dimetilamino)-1-metietil]-α-fenilbenzenetanolpropanoat
OO
H3C
CH3
NCH3
CH3
*
*1
2
α
Slab opiodni analgetik, antitusik.
Stereozomeri propoksifena
O
O
CH3
H3CN
H3CCH3
H3CN
CH3CH3
O
H3CO
Dekstropropoksifen LevopropoksifenAnalgetik Antitusik
[S-(R*,S*)]-α-[2-(Dimetilamino)-1-metiletil]-α-fenilbenzenetanolpropanoat (estar)
Soli: hidrohloridi, napsilati (2-naftalensulfonati)
Metabolizam metadona
N
OCH3
CH3
CH3
Cyt P-450
[O2]N:
OCH3
CH3
spontano
NCH3CH3
CH3
metadon normetadon inaktivan pirolidin
H
aktivan
Metabolizam metadona i L-α-acetilmetadola (LAAM)
CYP450 [O2]
HOCH3
CH3
NH
CH3
-normetadol (aktivan)α
OCH3
CH3
NH
CH3
H3C Onor-LAAM (aktivan)
HOCH3
CH3
N H
H
-dinormetadol (aktivan)
α
OCH3
CH3
NCH3
CH3
H3C OLAAM
OCH3
CH3
NCH3
CH3
metadon
HOCH3
CH3
NCH3
CH3
esteraze
-metadolα
OCH3
CH3
N H
H
H3C Odinor-LAAM (aktivan)
reduktaze
LAAM deluje duže od metadona.
21
OHO OCH3
NCH3
Diels-Alderovareakcija
OHO OCH3
N
CH3
R
Opšta formula 6,14-endo-morfinana(etorfini)
6
7
Oripavin
14
CCH
H
H
Rdienofil
OHO OCH3
N
CH3
CH3
OH
O
N
HO OCH3
C(CH3)3
H
OH
CH3
Diprenorfin (100 x od nalorfina) Buprenorfin /2002Najpotentniji antagonist, male doze. Met. 1 prolaza, sublingvalno, inj
Oripavini
O3-demetiltebain
Polusintetski (lipofilni)
Opioidni analgetici različitih struktura
Tilidin(1R,2S)-2-(dimetilamino)-1-fenil-3-cikloheksen-1-karboksilne kiseline ili (±)-trans-2-(dimetilamino)-1-fenil-3-cikloheksen-1-karboksietilestar
Tramadol
(1R,2R)-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoksifenil) cikloheksanol ili
(±)-trans-2[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoksifenil)cikloheksanol
Ne izaziva euforiju ni naviku.
Tilidin (E)
(+) izomer-opioidno, (-) izomer-
inhibitor preuzimanja NOR, Ser
Tramadol (Trodon)
1/35 deo aktivnosti morfina
NCH3
H
OH
H3C
H3CO *
*
NH3C CH3
O
O
CH3 C
COCH2CH3
CH2CH-NCH3
CH3
CH3
HO
12
34
N
CH3
COC2H5
N
CH3
CH3
HO
CH3
1
2
3
4
56
7
8
9
2
a) derivat petidina je jedinjenje: A B ili C
b) metadon je: A B ili C
c) metazocin je: A B ili C
1. Jedinjenja prikazana na slici pripadaju farmakoterapijskojgrupi_______________________________.
22
2. Dajte odgovore na postavljena pitanja:
A B C D
a) Prikazana jedinjenja pripadaju farmakoterapijskoj grupi_________
b) Jedinjenje D je derivat___________________ (hemijski naziv)
c) Prirodni proizvod (izolovan iz opijuma) je A B C D
d) Označite kvaternerni C atom kod jedinjenja koja ga sadrže
e) Označite i navedite deo strukture jedinjenja C koji je od značaja za delovanje______________________
f) Prikažite reakciju gradjenja LAAM jedinjenja
C
COCH2CH3
CH2CH-NCH3
CH3
CH3
1
4 5 6
7
8
910
11
12 13
1415
16
17
O
NCH3
OCH3CH3O1
2
34
N
CH3
OCOC2H5
CH3
N
CH3
CH3
HO
CH3
1
2
3
4
56
7
8
9
2
NESTEROIDNI ANTIINFLAMATORNI LEKOVI
(NSAID)
Medijatori inflamacije: derivati arahidonske kiseline (eikosanoidi) i to prostaglandini, tromboksan i leukotrieni.
Ne javljaju se samo tokom upala nego i tokom normalnih fizioloških funkcija.
Npr. tromboksan (TXA2) podstiče zgrušavanje krvi, prostaciklin (PGI2) sprečava iritaciju želuca kiselinom.
Arahidonska kiselina
glicerofosfolipidi ćel. membrana
(5Z,8Z,11Z,14Z)-eikosa
tetraenska kiselina; 20:4)
-Putem hrane
-Sintetisana iz nezas. mas. kis.
-Oslobodjena hidrolitičkom degradacijom TG i fosfolipida
23
Leukotrieni
Prostaciklin
(PGI2)
Arahidonska kiselinaCOX-1COX-2
PGE2 PGF2
Tromboksan
lipooksigenaza
PGG2
PGH2
tromboksan sintetaza
prostaciklinsintetaza
a) ciklooksigenazni put
b) Lipooksigenazni put
-lipooksigenaze 5 i 12
-arahidonska kiselina
-5-HPETE
-leukotrieni
COOHH
HOH
1
2
3
4
5
6
79
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
8
Prostanska kiselina Prostenska kiselina15α-hidroksi-13-trans prostenska
O
OH
PGD
O
PGA
O
PGB
O
PGC
O
OH
PGE
OH
OH
PGF
CH3
H
HOH
O
COOH
OH
12
34
56
7
8910
11 12
13
14
15
16
17
18
19
20Prostaglandin PGE2
11,15-dihidroksi-9-oksaprosta-5,13-dien-1-karbonska kiselina
COOHH
H
1
2
3
4
5
6
79
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
8
pirogen bol, eritem
24
CH3
H
HOH
O
COOH
OH
12
34
56
7
8910
11 12
13
14
15
16
17
18
19
20
Umesto C=O može bito OH
β-izomer je slabiji po dejstvu
Eliminacija ↓ iritaciju GIT
Oksidacija do ketona-inaktivacija
Redukcija ↓ iritaciju GIT
Zamena sa aldehidnom-inaktivacija
Redukcija cis izomera ne utiče na dejstvo
SAR
CH3
H
HOH
O
COOH
OH
12
34
56
7
8910
11 12
13
14
15
16
17
18
19
20
OksidacijaRedukcija
β-oksidacija
Biotransformacija prostaglandina
Analozi:
Alkilovanje položaja 15 ili 16
Esterifikacija COOH-potencijalna pro drug jedinjenja
Ciklooksigenaze (COX)
COX-1 i COX-2, izoenzimi
COX-1 izolovan 1976
Pretpostavka o postojanju dva izoenzima-1990
1992-otkriven COX-2
COX 3 – otkriven je 2002. godine i predstavlja enzim koga inhibira paracetamol, fenacetin, antipirin i slična jedinjenja.
COX-1 i COX-2, su slični po strukturi i gotovo identični po dužini-imaju preko 600 aminokiselina.
Razlika: COX-2 ne sadrži sekvencu od 17 aminokiselina na N-kraju, ali sadrži sekvencu od 18 aminokiselina na C-kraju.
Aminokiselinski ostaci na katalitičkom mestu su isti kod obe izoforme.
Nalazi se u skoro svim tkivima.
Odgovorna za:
sintezu prostaglandina
održavanje normalne bubrežne funkcije, želudačne muskulature i homeostaze
Inhibiciji COX-1 se pripisuju neželjeni efekti NSAID.
COX-1
25
Ćelije stvaraju COX-2 kao odgovor na određene medijatoreupale.
Inhibicija COX-2: željeni efekat NSAID
Većina NSAID deluje neselektivno !
COX-2
Mehanizam delovanja NSAID
-suzbijaju bol i upalu smanjujući aktivnost enzima COX-1 i COX-2
Mukozni sloj
NSAID
pH
NSAID: oštećuju gastričnu mukozu i tako omogućuju difuzijukiseline u sluznicu.
Kiselina koja penetrira izaziva nekrozu koja se klinički manifestujekrvarenjem, čirom i ulceracijama.
Neželjeni efekti
Misoprostol
(16-(R,S)-metil-16-hidroksi)-PGE1, metil estar
Analog PGE1-misoprostol (1989), pro drug
Smeša stereoizomera, antisekretorni i gastropriotekivni efekat
Koristi se sa diklofenakom
16
26
� Kiseline ((karboksilna, enolna, sulfonamid, tetrazol)
� “kisela” funkcionalna grupa udaljena za 1 C od
planarne strukture
� Alkilovanje α C (CH3) povećava aktivnost.
NESTEROIDNI ANTIINFLAMATORNI LEKOVI (NSAID)Derivati N-aril antranilne kiseline
COOH
NH
CH3CH3
Mefenaminska kiselina (1967)
2-[(2,3-dimetilfenil)amino]benzoeva kiselina
Derivati aril i heteroaril karbonskih kiselina
Fenamati
Antranilna kis: o-amino benzoeva !
oCOOH
NH
2 3
6A
B
Fenaminska kiselina
Metabolizam mefenaminske kiseline
NH
COOH
H3C CH3
NH
COOGlu
H3C CH3
NH
COOH
H3C CH2OH
NH
COOH
H3C COOH
NH
COOGlu
H3C CH2OH
Mefenaminska kiselina
pKa=4,2Glavni
metabolit
Regioselektivna benzilna oksidacija (C3)U jetri; eliminacija putem bubrega
COOH
NH
CF3
oks,
oks,
Flufenaminska kiselina
2-[[3-(trifluorometil)-fenil]amino] benzoeva kis.
Meklofenaminska kiselina2-[(2,6-dihloro-3-metilfenil)amino] benzoeva kis.
pKa=3,9
pKa=4,0
COOH
NH
Cl CH3
Cl
Fenolna jedinjenja
Sprečena slobodna rotacija dva Ar prstena
27
Metabolizam meklofenaminske kiselineCOOH
NH
Cl CH3
Cl
COOH
NH
OH
Cl CH3
Cl
COOH
NH
Cl CH3
Cl
OH
COOH
NH
Cl CH2OH
Cl
COOH
NH
Cl CH2OH
OH
COOH
NH
Cl COOH
Cl
3-6%
5-7%
50-60%
35-45%
3-5%
aktivan
Kloniksin
2-[(3-hloro-2-metilfenil)amino]-3-piridin karboksilna kiselina (nikotinska kis.)
Nifluminska kiselina2-[[(3-trifluorometil)fenil]amino]-3-piridin karboksilna kiselina
2-arilamino-3-tiofen karbonska kiselina
Heterociklični izosteri N-arilantranilne kiseline
N
COOH
NH
ClCH3
1
2
3
32
N
COOH
NH
CF33
S NHAr
COOH
Analog flufenaminske kiseline
Diklofenak
Homolog N-arilantranilne kiseline 2-[(2,6-dihlorfenil)amino] fenilsirćetna kis.
Derivati arilsirćetne kiseline
6 puta jači od indometacina, a 40 puta od aspirina
- Inhibicija arahidonskog ciklooksigenaznog sistema
- Inhibicija lipooksigenaznog puta
- Inhibicija oslobađanja arahidonske kiseline.
12
2
6
Glukuronidacija
4′-hidroksilacijaHinonimin
5-hidroksilacijaHinonimin
Acidorezistentne tbl (resorpcija u tankom crevu);
Diklofenatk retard –produženo delovanje
28
4′′′′-hidroksidiklofenak5-hidroksidiklofenak
Diklofenak
Diklofenak-2,5-Hinonimin
Diklofenak-1′,4′-Hinonimin
Hepatotoksičan !
glukuronidi
Lumirakoksib (2004){2-[(2-hloro-6-fluorofenil)amino]-5-metilfenil} sirćetna kiselina
Analog diklofenaka, selektivni COX-2 inhibitor.
Povučen 2007.
5-karboksi metabolit
4′-hidroksi (glavni metabolit)
N
CH2COOH
CH3
H3CO
CO
Cl
1
235
14
Indometacin
1-(4-hlorbenzoil)-5-metoksi-2-metil-1H- indol-3-sirćetna kiselina
Derivati indol sirćetne kiseline
Supstitucija alfa-položaja sirćetne kiseline (derivati propanske kiseline)-analozi iste aktivnosti.
Zamena ↓ aktZamena ↓ akt
F,Cl, CF3-aktF,Cl, CF3-akt nije uslov za dejstvo
nije uslov za dejstvo
Antireumatsko i antiinflamatorno delovanje. Lipofilan, hepatotoksičan.
97% se vezuje za proteine plazme; pKa=4,5
Fleksibilan niz
Konformacija indometacina (1965)
cis- zastupljeniji konformer trans
29
Krvarenja u želucu, oštećenja jetre, bubrega, krvne slike.Opravdano samo u terapiji reumatoidnog spondilitisa, osteoartritis.
Indometacin O-demetil indometacin (50%)
N-dehlorbenzoil Indometacin
O-demetil-N-dehlor benzoil Indometacin
Neaktivni
CH3
F
COOH
SH3C
O
H
Sulindak (1978)
(1Z)-5-fluoro-2-metil-1-[[(4-metilsulfinil)fenil] metilen]1H-inden-3-sirćetna kiselina
Derivati indensirćetne kiseline
Povećava rastvorljivost
Kristalurija !
Metabolizam sulindaka
C H 3
F
C O O H
SH 3C
O
H
C H 3
F
C O O H
SH 3C
O
HO
C H 3
F
C O O G lu
SH 3C
O
HO
C H 3
F
C O O H
SH 3C
H
o ks id a c i ja
re d u k c ija
ak tivn i m etab olitsu lfid
su lfo n
C H 3
F
C O O H
SH 3C
O
O H
o ks id a c ija
C H 3
F
C O O G lu
SH 3C
O
O H
Pro drug !
Sulindak sulfid
Sulindak
Sulindak sulfon
Sulindak se apsorbuje kao sulfoksid, koji ne inhibira biosintezuprostaglandina u gastrointestinalnom traktu (manje neželjenih efekata).
Hiralan atom S
30
Danas se u terapiji se koriste brojni analozi indometacina kojipokazuju antiinflamatornu aktivnost. Strukturni elementi indometacina koji su prisutni u ovim analozima su:
-karboksilna funkcionalna grupa
-jedan fenil supstituent koji se nalazi izvan ravni molekule i
-heterociklus koji sadrži azot
N
O CH3
CH3
COOH15
4
2 Tolmetin (t1/2=1 h), akutni reum. artritis1-metil-5-(4-metilbenzoil)-1H-pirol-2-sirćetna kiselina
N
O
CH3
CH3
Cl
COOH51 2
44
Zomepirak (1980-1983 g)5-(4-hlorbenzoil)-1,4-dimetil-1H-pirol-2-sirćetna kiselinaanafilaksa!
S
N
Cl
CH2COOH
Fenklozinska kiselinamiorelaksans
2-(4-hlorofenil)-tiazolil-4-sirćetna kiselina
Derivati pirolsirćetne kiseline
t1/2=1 h
24 h
Etodolak (1991)
1,8-dietil-1,3,4,9-tetrahidropirano-[3,4-b] indol-1-sirćetna kiselina
Derivati piranoindol sirćetne kiseline
50 puta jači po dejstvu od aspirina.
↑ akt-produženje niza na C 1: 20 x aktivnija jedinjenja.
↓ akt-produženje alkil radikala kiseline, sinteza alfa-metil derivata sirćetne kiseline, kao i sinteza estara ili amida.
Najaktivniji su 8-etil, 8-n-propil- i 7-fluoro-8-metil derivati.
NH
O
H3CCOOH
CH3
18 ↑
↓
COX 2 selektivan,racemat
Enantioselektivne farmakokinetičke osobine: inaktivan R izomer 10 x veću konc. u plazmi, veći Vd, više se vezuje za proteine plazme
Nabumeton (1992)
4-(6-metoksi-2-naftil)-2-butanon
Nova klasa nekiselih pro drug jedinjenja
Metaboliše u 6-metoksinaftalensirćetnu kiselinu, aktivan metabolit
Apsorbuje se iz duodenuma
Pošto nije kiselina, ne proizvodi značajna oštećenja GI mukoze
CH3, Cl-aktPolož. izomeri-neaktivni
31
Derivati arilalkanskih kiselina
Derivati fenilsirćetne kiseline
CH2COOH(H3C)2HC-H2C 4 1
CH2COOHH2C=HCH2C-O
Cl
1
3
Ibufenak 2X4-(2-metilpropil) fenilsirćetna kiselinahepatotoksičan
Alklofenak
3-hloro-4-(2-propeniloksi)-fenilsirćetna kiselina
(so sa etanolaminom-parent.)
Diklofenak
Derivati αααα-metilfenilsirćetne kiseline
(α-arilpropionske kiseline)
CHCOOH(H3C)2HC-H2C
CH3
α4
Ibuprofen
α-metil-4-(2-metilpropil) fenilsirćetna kiselina
Najviše korišćen lek (1969), delovanje slično aspirinu, ali bolja podnošljivost. OTC
Slabije nadražajno dejstvo u GIT-u.
*
R (-) S (+)
Profeni
pKa = 4.4; 97%
Metabolizam ibuprofena
ω-1 i ω-2 oksidacija izobutil radikala u p-položaju-inaktivni
CHCOOH(H 3C)2HC-H2C
CH3
CHCOOH(H3C)2HC-HC
CH3OH
CHCOOHHOH2C-C-H2C
CH 3CH3
H
CHCOOHH 3C-C-H 2C
CH3OH
CH3
CHCOOHHOOC-C-H2C
CH3CH3
H
CHCOOHHOOC
CH3
(+) izomer
(+) izomer
(+) izomer
(+) ibuprofen
Analozi ibuprofena
32
Fenoprofen
CH3
O C
CH-COOH
3-benzoil-α-metilfenil-sirćetna kiselina
α-metil-3-fenoksifenilsirćetna kis.
Ketoprofen
O
CH-COOH
CH3
α3 m
Dvostruko delovanje, jak antiinflamator, ali i analgetik i antipiretik.
R (-) S (+)
tbl 200 mg, 400 mg, 600 mg
Ca so manje higroskopna
Sličan indometacinu po svom delovanju.
pKa 5,9; 99%
O
SCOOH
CH3
Tiaprofenska kiselina 5-benzoil-α-metil-2-tiofensirćetna kiselina
*CH-COOH
F
CH3
1
2
41, Flurbiprofen (1987)2-fluoro-α-metil [1,1'-bifenil]-4-sirćetna kis.
Izosternom zamenom =CH u fenil radikalu ketoprofena sa -S-.
Prvi topički NSAID u oftalmologiji (primjenjuje se i oralno; ½ jačine metilprednizolona)
Aktivniji od aspirina i fenilbutazona.
Biotransformacija flurbiprofena
*CH-COOH
F
CH3
*CH-COOH
F
OH
CH3
*CH-COOH
F
OH
OHCH
3
*CH-COOH
F
H3CO
OHCH3
40-47%
5%
20-30%
flurbiprofen
4-hidroksi flurbiprofen
4
3,4-dihidroksi flurbiprofen
4
34-metoksi-3-hidroksi flurbiprofen
Neaktivni
Derivati 2-naftalen-αααα-metil sirćetne kiseline
*CH-COOH
H3CO
CH3
12
345
6
α Naproksen
(S)-6-metoksi-α-metil-2-
naftalen-sirćetna kiselina
pKa = 4,15
Najjači NSAID propionske strukture;
lek izbora kod bola u mišićima, kostima i zglobovima, uganuća, glavobolja...
Jedina arilalkanska kis, NSAIL, koja se trenutno koristi kao optički aktivni izomer
Redosled GIT smetnji: sulindak<naproksen <aspirin,indometacin,ketoprofen.
skoro potpuno se vezuje za proteine plazme (99,6%)
33
Oksaprozin (1993)
3-(4,5-difenil-1,3-oksazol-2-il) propionska kiselina
Vezuje se za proteine plazme (99%), jako je lipofilan.
Oksaprozin, aspirin, ibuprofen, indometacin, naproksen i sulindak
su uporedive efikasnosti u lečenju reumatoidnog artritisa,
Oksikami (enolne kiseline)
4-hidroksi-2-metil-N-(2-piridinil)-2H-1,2-benzotiazin-3-karboksamid-1,1-dioksid
Piroksikam 200 x
pKa = 6,3; 20-30 mg, T1/2 38 h-(vezuje se za proteine plazme)
ne sa antikoagulansima !
SN
OH O
N
H
R
O OR1
12
34
OO
NCH 3
N
S
OH
N
H
O
12
12
3
Aril, Heteroaril
Smanjuju pKa 2-4; 7x
1◦ karboksamid
Tautomerija i rezonantna stabilizacija piroksikama
OOCH3
N
SN
O
ONH
OOCH3
N
SN
O
O
NH
OOCH3
N
SN
O
OHN
OOCH3
N
SN
OH
NH
O
OOCH3
NS
NNH
OO
H+ +
Tautomer B Tautomer A
Biotransformacija piroksikama
Piroksikam: za dugotrajno lečenje reumatoidnog artritisa i osteoartritisa.
5-OH..
34
Strukturni analozi piroksikama
Oksidacija
Prodrug - oksikami
DroksikamAmpiroksikam
istovremeno sa antacidima i hranom
SN
NO
CH3
O
O
OO
N HN
O
N
O
C H3
C H3
OO
O
H3 C
NS
OO
SELEKTIVNI COX-2 INHIBITORI-koksibi
O
HN
NO2
SCH3
O O
Nimesulid N-(4-nitro-2-fenokaifenil) metansulfonamidHepatotoksičan, povučen
SCH3
OO
O
O
2 13
4
4
5 Rofekoksib 4-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-fenil-2(5H)-furanon
Nisu efikasniji u odnosu na ostale lekove, ali bi trebalo da budu sigurniji.
Povučen sa tržišta
35
SH2N
O O
NN
CF3
H3C
4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il]benzensulfonamid
N
N
CH3
H3CO2S
Cl
16
23
4 5
1
2 34
56
14
Etorikoksib
3-[(4-metilsulfonil)fenil]-2-(6-metilpiridil
-3-il)-5-hloropiridin
Celekoksib
Oksidaciono stanje S odredjuje selektivnost: sulfoni i sulfonamidi su selektivni za COX-2, sulfoksidi i sulfidi nisu !
A
B
C
Opšta struktura koksiba
selektivno delovanje prema COX-2 (sulfonamidska ili metilsulfonil)
Polarni hidrofilni džep
bol
prostaglandini
Cox 2 inhibitCox 2
Cox 2 Cox 2 inh
prostacikliniSužen
krvni sud
36
Različite strukture
N
O
H
O
Cl
5
1
32
Hlorzoksazon, miotonolitik5-hloro-2(3H)-benzoksazolon
NH
NNH
SN
NH
Cl5
1
2
34
5
4 Tizanidin5-hlor-N-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-2,1,3-benzotiadiazol-4-amin
N
O
COOH5
1 Ketorolak (der. pirol propanske kis.)
5-benzoil-2,3-dihidro-1H-pirolizin-1-karboksilna kiselina
u kombinaciji sa paracetamolom: Parafon kao miotonolitik i analgetik
� Za razliku od NSAID koji deluju samo na simptome reumatskih bolesti ovi lekovi deluju na molekularne mehanizme razvoja i napredovanja reumatskih bolesti.
� Jedinjenja zlata, penicilamin, sulfasalazin, ali i neki imunosupresivni lekovi kao što su kortikosteroidi, metotreksat, hlormabucil, azatioprin.
� Soli zlata stabilizuju membranu lizozoma i sprečavaju oslobađanje enzima koji oštećuju hrskavicu.
SPECIFIČNI ANTIREUMATICI
O
OH
SHOAu
OH
HO
Aurotioglukozaparenteralno
OS
RO
RO
OR
OR
P(C2H5)3Au
HR = COCH3
AuranofinPer os
Preparati zlata
Usporava napredovanje reumatoidnog artritisa.
Stabilizuju membranu lizozoma i sprečavaju oslobađanje enzima koji oštećuju hrskavicu. Mehanizam dejstva
N
N N
N
NH2
riboza P
HN
N N
N
O
riboza PH2N
Adenozin (AMP) Gvanozin (GMP)
HN
N N
N
O
riboza P
HN
N NH
N
O
H2N
GvaninInozin (IMP)
HN
N NH
N
O
N
N NH
N
OH
HO
Hipoksantin Ksantin
N
N NH
N
OH
HO
OH
ksantin oksidaza
ksantin oksidaza
Alopurinol
Nukleinske kiseline
N
N NH
N
OH
HN
N NH
N
O
Alopurinol
Oksipurinol (akt)
Urikostatici
Mokraćna kis.
rastvorljiviji
37
Mokraćna kiselina Alopurinol Oksipurinol
Nepurinski selektivni inhibitor ksantin oksidaze koji deluje nekompeptitivnim mehanizmom (blokira kofaktor enzima ksantin oksidaze).
Uveden u terapiju 2008. u Evropi i 2009. u Americi.
Kod osoba koje su osetljive na alopurinol.
Febuksostat
Probenecid Sulfinpirazon
Urikozurici
4-(dipropilsulfamoil) benzoeva kiselina 1,2-difenil-4-[2-(fenilsulfinil)etil] pirazolidin-3,5-dion
Vezuju za anjonske transportere u renalnim proksimalnim tubulamabubrega i sprečavaju reapsorpciju mokraćne kiseline.
Konjugacija sa Gly
Oksidacija, redukcija
U obliku gelova, krema i masti, a i u obliku lekovitih flastera.
Neki od njih sadrže NSAID, ali se efikasnost najčešćezasniva na lokalno-anestetičkom delovanju.
Mentol, kamfor, kapsaicin i metil-salicilat.
Većina NSAID mogu se apsorbovati kroz kožu.
Gotovo svi NSAID lekovi mogu se primeniti u lokalnom obliku, ali najčešće se primjenjuju ibuprofen, diklofenak i piroksikam.
Lokalni antireumatici ANALGOANTIPIRETICI
� Za razliku od opioidnih analgetika nemaju psihotropnodelovanje.
� Deluju slično NSAID (inhibiraju COX2) ali je antireumatski efekat slabiji dok je analgetski i antipiretski više izražen.
� Deluju na centar za termoregulaciju u hipotalamusu.
� Snižavaju povišenu telesnu temperaturu.
� Iako imaju isti mehanizam delovanja i iste indikacije oni su uglavnom različite hemijske strukture.
38
Derivati salicilne kiselineDerivati p-aminofenola i acetanilidDerivati pirazolin-3-onaDerivati pirazolidin-3,5-diona
DERIVATI SALICILNE KISELINE
(salix alba -bela vrba) OH
O
OH
Salicilna kiselina
Kisele i helatne osobine salicilne kiseline
O
O
H
O
OH
O
OH
O
O
M
O
+ +-H+
Mn+ H+
Salicin
Antiseptik, antireumatik, keratolitik.
o
Metabolizam salicilne kiseline i derivata
OH
COOH
Derivati salicilne kiseline
OGlu
COOH
OH
COOGlu
Glukuronid (10%)(acetal)
Glukuronid (5%)(acilal)
OH
COOH
Gentizins ka kiselina
OH
CONHCH2COOH
o-hidroksi-N-benzoilglicin
OH
COOH
OH
HO
HO
2,3,5-trihidroksi-benzoeva kiselina
OH
COOH
OH2,3-dihidroksi-
benzoeva kiselina
Manje toksična, antireumatik
Salicilurna kiselina
(80%)
Poluživot:2-4,5 h; 15-30hRenalni klirens:↑10-20; pH 5-8
Na-tiosalicilat
ONa
O
SH
O
OH
O
2
Mg2+
Mg-salicilat
O
OH
O
(CH3)3N+-CH2CH2OH
holin
Holin-salicilat
OCH3
O
OH
O
OOH OH
O
O
COOH
Metilsalicilat (antireumatik) Salol (intest. antis.) Salsalat (dimer)
NH2
O
OH
NH2
O
OC2H5
Salicilamid (↓antiinflam.) Etenzamid (2-etoksibenzamid)
soli
estri
amidi
1) Promene na karboksilnoj grupi:
konjug
Aspirin (1897)
(2-acetoksibenzoeva kiselina)2005-polimorfizam !
Aluminijum-acetilsalicilat Kalcijim-acetilsalicilat
F
F
COOH
OH Diflunisal (1971 g)-NSAID
5-(2,4-difluorofenil) salicilna kiselina
2) Promene na fenolnoj grupi:
O
O-C-CH3
O-
O
O-C-CH3
O-
O O
2 2
AlOH++ Ca2+
COOH
O CH3
O
39
Salicilati su kiseline (pKa=3.5);
Apsorpcija u želucu i tankom crevu zavisi od pH sredine;
Antacidi, puferska jedinjenja, hrana- smanjuje bioraspoloživost i brzinu početka delovanja.
Farmaceutsko-tehnološka formulacija utiče na stepen apsorpcije salicilata; manje čestice apsorbuju se brže.
Apsorpcija salicilata iz rektalnih supozitorija je spora i nepotpuna.
Salicilati se jako vezuju za proteine plazme (interakcija sa drugim lekovima)
Aspirin potencira delovanje varfarina.
Salicilati sa ciklosporinom potenciraju nefrotoksičnost.
�Poremećaji u GI traktu: mučnine, povraćanje, gastritis, hemoragije.
�Simptomi su retki kod niskih doza.
�Uzrok: kiselost, inhibicija PGE serije
�Inhibicija agregacije trombocita dovodi do pojačanog krvarenja –salicilati su kontraindikovani pre operacija ili vađenja zuba.
�Reyev sindrom –kod dece do puberteta (4-12 g) – naglopovraćanje, glavobolje, neobično ponašanje – smrtnost 20-30%.
�FDA – upozorava da se salicilati ne smeju koristiti do 16. godine
�Acetaminofen je lek izbora u tom slučaju.
�Uzimanje vrlo visokih doza acetilsalicilne kiseline tokom dužegperioda može dovesti do gubitka sluha i šuma u ušima (tinitis).
�Salicilati su uzrok 25% svih slučajnih trovanja u SAD.
Neželjeni efekti salicilata
N-fenilacetamid Fenacetin Paracetamol (para-acetilaminofenol)
Acetanilid (1887 g) Acetaminofen (acetilaminofenol)
DERIVATI ANILINA I 4-AMINOFENOLA
(nisu antiflogistici)
Amino grupa anilina-methemoglobinemija !
Parcetamol-jedini lek koji se primjenjuje kod snižavanja povišene telesne temper. kod dece !
HN
CCH3
O
HN
CCH3
OHO
glukuronidacija
Sulfokonj.N-oksidacija
Toksična reakcija sa proteinima i nukleinskim kiselinama
GSH konjugacija
Paracetamol
Kod dece
Kod odraslih
40
Metabolizam paracetamolai fenacetina
NHCOCH3
OH
NHCOCH3
OC2H5
NH2
OC2H5
N
OH
HOCH3
O
N
OC2H5
HOCH3
O
N
O
CH3
O
paracetamol fenacetin parafenadinmethemoglobinemijahemolitička anemija
hepatotoksičanN-acetilimidohinontoksičan metabolit
NHCOCH3
OH
glutation
NHCOCH3
OH
S CH2 CH COOH
NHCOCH3
N-acetilcistein
NHCOCH3
OH
proteini jetre
proteinijetre
glutation
sulfatiacetanilid glukuronid
renalna eliminacija merkaptopurnom kiselinomili kao konjugat sa cisteinom
DERIVATI 1,2-DIHIDRO-3H-PIRAZOL-3-ONA
NN
H
H
3-pirazolin 1,2-dihidro-3H-pirazol-3-on
NN
H
HO
1
2
4
[(2,3-dihidro-1,5-dimetil-3-okso-2-fenil-1H-pirazol-4-il)dimetilamino]metansulfonat-Na
Metamizol(Analgin) ↓ tel T
[(2,3-dihidro-1,5-dimetil-3-okso-2-fenil-1H-pirazol-4-il)metilamino]metansulfonat- Na
-NH-CH2-SO3NaAmizol
1,2-dihidro-1,5-dimetil-4-[(1-metil)etil]-2-fenil-3H-pirazol-3-on
-CH(CH3)2Propifenazon
1,2-dihidro-1,5-dimetil-4-[(1-metiletil)amino]-2-fenil-3H-pirazol-3-on
-NH-CH(CH3)2Ramifenazon
4-(dimetilamino)-1,2-dihidro-1,5-dimetil-2-fenil-3H-pirazol-3-on
-N (CH3)2Aminopirin(Aminofenazon)
1,2-dihidro-1,5-dimetil-2-fenil-3H-pirazol-3-on
- HAntipirin(Fenazon) amfot.
Hemijska nomenklaturaR4Naziv
N
NC6H5
CH3
OR4
H3C 12
3
-N-CH2-SO3Na
CH3Keto-enolna tautomerija trisupstituisanih 3,5-pirazolidindiona
DERIVATI PIRAZOLIDIN-3,5-DIONA
NN
R1
R2O
O
R4
H
-H+N
N
R1
R2O
O
R4
NN
R1
R2O
OR4
NN
R1
R2O
O
R4
H
NN
R1
R2O
OH
R4
H4-kiseo !Imaju antiinflamatornu aktivnost
41
kiselost H u položaju 4
NN
R1
R2O
R4 O
HO
S
O
CH2CH2Sulfinpirazon
C4H9 (n)Oksifenbutazon
HFenopirazon
C4H9 (n)FenilbutazonReum. artritis
R4R2R1Naziv
Metabolizam fenilbutazona
NN
O
O
C4H9
NN
O
O
C4H9
NN
O
O
C4H9
OH
O
OH
HO
HOCOOH
C-glukuronid fenilbutazona
fenilbutazon
oksifenbutazon
NN
O
O
C4H9
O
NN
O
O
H3C
HO
HOOC
HO
HOOH
NN
O
O
OH
H3C
HOGlu
NN
O
O
OH
H3C
HO
NN
O
OH3C
O
-hidroksifenilbutazonγ
akt
�Analgoantipiretici se vrlo često kombiniuju međusobno
i sa drugim lekovima.
�Česte su kombinacije analogantipiretika (acetilsalicilne
kiseline, paracetamola i propifenazona) sa vitaminom C,
kofeinom, antitusicima (kodein ili dekstrometorfan) ili
simpatomimeticima (fenilefrin ili pseudoefedrin).
Cilj: pojačati efekte analgoantipiretika.
�Postavlja se pitanje opravdanosti ovih kombinacija.
42
1. Anilin poseduje analgetske osobine ali se ipak ne nalazi u terapiji zbog toksičnosti. Umesto anilina terapijski se koriste derivati. Nacrtajte strukturu fenacetina i paracetamola i objasnite neželjene efekte ovih jedinjenja.
2. Kojom reakcijom biotransformacije droksikam (na slici) prelazi u piroksikam. Objasnite kiselost piroksikama.
SN
NO
CH3
O
O
OO
N
3. Derivati pirazolidindiona (na slici) su analgoantipiretici koji imaju kisele osobine i pokazuju antiinflamatornu aktivnost. Objasnite kiselost ovih jedinjenja.
NN
R1
R2O
O
R4
Hdroksikam
4. Paracetamol je derivat________________, pripada farmakoterapijskoj grupi ____________________. Prednost u odnosu na salicilate je ________________________________.
5. Koksibi su noviji _________________________, dizajnirani sa ciljem da _________________ inhibiraju_______________. Na žalost, utvrdjeno je da _____________________ i većina je povučena sa tržišta.
6. Prema svom delovanju metamizol pripada grupi _______________. Hemijski je derivat ___________________ i u odnosu na strukturnoslična jedinjenja ove grupe, njegova rastvorljivost je __________. Nacrtati strukturu metamizola.
7. Diklofenak je derivat_____________________, po svom farmakoterapijskom delovanju __________________. Nacrtajte strukturu diklofenaka.
8. Nacrtajte strukturu i objasnite mehanizam delovanja piroksikama.
N
CH2COOH
CH3
H3CO
CO
Cl
1
2
35
14
9. Na slici je prikazan:a) Sulindakb) Indometacinc) Derivat pirolsirćetne kiselined) Derivat piranoindolsirćetne kiselinee) Derivat indolsirćetne kiseline
10. Zaokružite tačne iskaze:
COOH
NH
Cl CH3
ClCH2COONa
NH
Cl
Cl2
61
2
a) Derivat antranilne kiseline je A ili Bb) Struktura A je ____________
A B
c) Struktura B je ___________
CH3
F
COOH
SH3C
O
H
11. Na slici je prikazana struktura_________________. Napišite reakciju biotransformacije kojom nastaje aktivan metabolit.
43
N
CH3
O
OEt
Meperidine
1. Prikazana jedinjenja pripadaju farmakoterapijskoj grupi ________________.
a) Delovanje antagonista opijatnih receptora pokazuje_________.b) Jedinjenje B je derivat ugljovodonika ____________________. Označite kvaterneran i hiralan ugljenikov atom/e. Redukcijom nastaje _________________ a veću aktivnost pokazuje ______________. Nacrtajte strukturu LAAM.c) Jedinjenje A pokazuje delovanje_____________.U pogledu kiselo-baznih osobina jedinjenje A je________________. U terapiji se koristi u obliku _________________ soli. Označite mesto gradjenja ove soli. d) Jedinjenje D je etilestar _____________________________________ kiseline. e) Napišite reakciju biotransformacije kojom iz jedinjenja B nastaje inaktivan metabolit.f) Jedinjenje E je derivat ________________________ (naziv biciklusa). Navedite farmakoforu koja je od značaja za delovanje opioidnih analgetika ________________________________.g) N-dealkilacijom jedinjenja C pojačava se aktivnost DA NE
A B C D E
A B C D E
a) Nacrtajte strukturu jedinjenja B prema datoj nomenklaturi: N-(4-Etoksifenil)acetamid fenacetin. Prikazano jedinjenje pripada farmakoteraijskoj grupi _______________________ . Napisati reakcije biotransformacije i označiti toksične metaboliteb) Zaokružite i imenujte heterocikluse jedinjenja A: ___________ i _____________. Prikazano jedinjenje se koristi kao ________________________. Objasnite mehanizam delovanja __________________c) Jedinjenje C je hemijski derivat ________________ (ime heterociklusa). Na slici je
prikazana so ________________ kiseline d) Jedinjenje D je ____________________ (generički naziv). Reakcijom esterifikacije nastaje poznati lek _________________. Nacrtajte strukturu ovog estra. Hemijskim reakcijam pokažite helatne osobine jedinjenja D. Prikažitekarakteristične reakcije biotransformacije.e) E ima ___stereogeni centar. Koristi se u obliku racemata jer ______________________. Napišite reakcije biotransformacije.