5-asa vid behandling av ulcerös kolit och crohns · pdf file5-asa vid behandling av...

1(15)

__________________________________________________________________

____________________________________________________________________________________________________

5-ASA vid behandling av ulcerös kolit och Crohns sjukdom Sammanfattning Sulfasalazin är prototypen för behandling av kronisk inflammatorisk tarmsjukdom (IBD). Den farmakologiska substansen består av en sulfapyridinrest som är bunden via en azo-bindning till 5-aminosalicylsyra (5-ASA). När substansen når kolons mikroflora klyvs azo-bindningen och 5-ASA frisätts från sulfapyridin. Det är 5-ASA-molekylen som ger den antiinflammatoriska effekten genom att verka direkt på mukosan. Eftersom sulfapyridin endast fungerar som bärarmolekyl har 5-ASA utvecklats som rent läkemedel. 5-ASA har flera antiinflammatoriska egenskaper: hämning av arakidonsyrakaskaden med minskad bildning av tromboxaner, prostaglandiner, leukotriener och blodplättsaktiverande faktor (PAF), minskad frisättning av interleukin-1, hämning av kemotaxis samt ”scavenger”-egenskaper för att motverka oxidativa skador i tarmen [1]. På molekylär nivå är de viktigaste egenskaperna hämning av nukleär faktor-kB (NFkB) [2] och bildning av ”heat shock”-proteiner [3]. Orala 5-ASA-preparat har visat sig effektiva vid behandling av aktiv ulcerös kolit av mild till måttlig grad [4]. Effektiviteten är likvärdig vid proximal och distal kolit [5]. Rektala administrationsformer är mer effektiva vid behandling av distal kolit än motsvarande orala doser eller steroidlavemang [6]. Behandling med kombinerad oral och rektal 5-ASA är dock mest effektiv [7]. 5-ASA används också som underhållsbehandling vid ulcerös kolit [4, 8]. Vid sjukdom i distala kolon är rektala administrationsformer mer effektiva än peroral medicinering [9]. Vid aktiv Crohns sjukdom i ileum, ileo-cekalområdet och i kolon har 5-ASA i hög dos diskuterats som behandlingsalternativ [10]. Behandlingen förhindrar inte återfall efter steroid-inducerad remission av sjukdomen [11], men däremot efter kirurgisk behandling [12], framför allt vid sjukdom i tunntarmen [13]. Bakgrund Sulfasalazin syntetiserades redan på 1930-talet och introducerades som behandlingsform för reumatoid artrit. Läkemedlet består av en 5-aminosalicylsyramolekyl bunden via en diazo-bindning till sulfapyridin. Snart upptäcktes att preparatet även hade lindrande effekt på gastrointestinala symtom hos patienter med samtidig ulcerös kolit [14]. Kontrollerade randomiserade kliniska prövningar genomfördes först under 1960-talet och visade då betydande

Läksaks expertgrupp gastroenterologiska sjukdomar Hämtat från www.janusinfo.se

Publicerat 2005-03-11

2(15)

klinisk effekt i jämförelse med placebo, både för behandling av lätta till måttliga sjukdomsskov vid ulcerös kolit samt för remissionsbevarande underhållsbehandling [15]. År 1977 upptäcktes att den antiinflammatoriska effekten av sulfasalazin låg i preparatets 5-aminosalicylsyradel (5-ASA; mesalazin, liktydigt med mesalamin), vilket senare har medfört utveckling av en hel generation av 5-ASA-preparat. Syftet med detta dokument är att redovisa kunskapsläget beträffande modern behandling av inflammatorisk tarmsjukdom med 5-ASA, samt att ge ett kostnadseffektivt behandlingsalternativ för den långsiktighet som i allmänhet gäller för behandling med dessa preparat.

Verkningsmekanism Efter passage av sulfasalazin genom mag-tarmkanalens övre delar [16] når mer än 75 procent av oralt administrerat läkemedel kolon där 5-ASA och sulfapyridin frisätts genom inverkan av kolonflorans bakteriella azo-reduktas [17]. Sulfapyridinet absorberas, metaboliseras i levern och elimineras via urinen. Omkring 25 procent av 5-ASA absorberas och når levern där substansen genomgår acetylering före eliminering via urinen [18]. En mindre del absorberas och genomgår enterohepatiskt kretslopp och elimineras därefter i intakt form med gallan [19]. Resterande 5-aminosalicylsyra ligger kvar i tarmlumen där det utövar sin lokalt terapeutiska effekt, innan substansen acetyleras av luminala bakterier i kolon och elimineras med feces i form av N-acetyl-5-ASA [20] (Figur 1).

Figur 1. Sulfasalazins väg genom mag-tarmkanalen.

Acetyleringen är genetiskt oberoende, vilket innebär att den skiljer sig från den vanligen bimodala acetyleringsförmågan. Detta innebär att långsam eller snabb acetyleringsförmåga hos enskilda individer inte påverkar den terapeutiska effekten eller biverkningsrisken av preparatet.

____________________________________________________________________________________________________

Läksaks expertgrupp för gastroenterologiska sjukdomar Hämtat från www.janusinfo.se


3(15)

Den exakta verkningsmekanismen för den antiinflammatoriska effekten av 5-ASA är okänd. Det är visat in vitro att 5-ASA hämmar prostanoider (leukotrien B4 och leukotrien C4), liksom blodplättsaktiverande faktor (platelet activating factor, PAF) i kolon. 5-ASA hämmar och modulerar även aktiviten av cytokiner (interleukin-1, interferon-g, tumörnekrosfaktor-a) och eliminerar fria radikaler [21]. Inflammatoriska cellfunktioner och naturliga mördar (NK)-celler hämmas av aminosalicylater [22], liksom antikroppsbildningen från plasmaceller [23] och NFkB i den inflammatoriska reaktionen [2]. Samtliga 5-ASA har utvecklats för att åstadkomma en lokal antiinflammatorisk effekt på mukosan i tarmen. Flera orala formuleringar av 5-ASA har utvecklats för att motverka absorption av preparatet i proximala mag-tarmkanalen och distribuera substansen till distala tunntarmen och kolon. Det finns fyra huvudprinciper för att åstadkomma detta: 1. Azo-föreningar. 5-ASA kan användas som sin egen bärarmolekyl som i dimeren olsalazin (Dipentum), eller med en annan inert bärare (4-aminobenzoyl-b-alanin) som i balsalazid (Colazid). Spjälkningen av den aktiva molekylen är då beroende av mikrofloran i kolon. 2. Mikrosfärer. Mesalazin kan skyddas från absorption i övre delen av mag-tarmkanalen genom beredning av mesalazin som mikrosfärer med etylcellulosa (Pentasa). Detta ger en tidberoende gradvis frisättning i jejunum, ileum och kolon med lika fördelning av substansen till tunntarm och kolon. 3. pH-beroende formuleringar. Mesalazin är skyddad i Eudragitkorn. Detta finns tillgängligt som Eudragit-S (Asacol, frisättning vid pH < 7.0). 5-ASA frisätts i ileum eller kolon i hög koncentration särskilt vid aktiv inflammation då luminalt pH är lågt [24]. Acetyleringsprocessen i mucosan mättas därmed, vilket innebär att en större mängd 5-ASA kan absorberas till cirkulationen. 4. Rektala formuleringar. Mesalazin finns tillgängligt i form av stolpiller och lavemang (vätska, skum). Rektal administrering av 5-ASA är i dag accepterad behandling för distal kolit. Mesalazin i form av suppositorier ger proximal distribution av läkemedlet upp till 20 cm. Skum når högre och lavemang ända till vänster kolonflexur (Figur 2) [25].

Figur 2. Distribution av rektala administrationsformer av 5-aminosalicylsyrapreparat

____________________________________________________________________________________________________



4(15)

Klinisk effekt Ulcerös kolit De 5-ASA-preparat som finns tillgängliga i dag (2004) utgörs av mesalazin, olsalazin och balsalazid, och har en likvärdig klinisk effekt med såväl symtomatisk som endoskopisk remission vid behandling av inflammatoriskt aktiv och inaktiv ulcerös kolit (Figur 3) [26].

Figur 3. Metaanalys med sammanlagt odds ratio för behandling med 5-ASA i doser > 2 g/dygn.

Generellt gäller att det är små skillnader i effektivitet mellan ekvimolära doser av olika 5-ASA-preparat [27]. 5-ASA i doser på mindre än 2 gram har en likvärdig effekt med placebo, medan doser över 2 gram uppvisar dosberoende klinisk effekt. Två stora metaanalyser har klarlagt behandlingseffekten av 5-ASA och sulfasalazin vid ulcerös kolit [28]. Bägge studierna visar att 5-ASA har en definierad behandlingseffekt jämförbar med sulfasalazin för både remissionsbehandling och underhållsbehandling. Vid jämförelser mellan olika 5-ASA-preparat har man inte funnit några skillnader mellan olsalazin och mesalazin vid mild till måttlig kolit [29]. Jämförande studier har i ett fall funnit att balsalazid (6,75 g/dag) är mer effektivt än mesalazin (2,4 g/dag) för behandling av total kolit [30], medan en annan studie inte har kunnat påvisa någon skillnad [31] (Tabell 1).

____________________________________________________________________________________________________



5(15)

Tabell 1. Kliniska prövningar med olika former av 5-aminosalicylsyra vid akut ulcerös kolit.

Studie Antal patienter

Tid (veckor)

Dos (g/dag)

Resultat (%)

Meyers et al 1987 [32]

66 3 Olsalazin

0,75 g

1,5 g

3,0 g

Placebo

Förbättring

29

27

50

16

p<0.01

p<0.04

p<0.055

Schroeder et al 1987 [33]

87 6 Mesalazin

1,6 g

4,8 g

Placebo

Remission

10

24

5

p<0.0001

Zinberg et al 1990 [34]

15 4 Olsalazin

3,0 g

Placebo

Förbättring

57

25

Sninsky et al 1991 [35]

158 6 Mesalazin

1,6 g

2,4 g

Placebo

Förbättring

43

49

23

p<0.003

p<0.03

Hanauer et al 1993 [36]

374 8 Mesalazin

1,0 g

2,0 g

4,0 g

Placebo

Remission

21

29

29

12

p<0.003

p<0.003

Behandlingsresultat bedömt på basen av kliniska, endoskopiska och histologiska kriterier.

I studier av underhållsbehandling vid ulcerös kolit har man jämfört olsalazin mot mesalazin och funnit att olsalazin ger en marginellt bättre behandlingseffekt än mesalazin [37]. Flerdosstudier med olsalazin och mesalazin vid ulcerös kolit pekar på en bättre behandlingseffekt med högre dosering vid aktiv sjukdom [32]. Detta kan bero på en ökad lokal koncentration av mesalazin i slemhinnan. En studie visar emellertid att olsalazin i dosen 500 mg per dag var lika effektivt som 2 gram per dag som underhållsbehandling vid total kolit [38]. Det förefaller således inte vara något uppenbart dosresponsförhållande för underhållsbehandling vid ulcerös kolit (Tabell 2).

____________________________________________________________________________________________________



6(15)

Tabell 2. Kliniska prövningar med olika former av 5-aminosalicylsyra som underhållsbehandling vid ulcerös kolit.


Tid (månader)

Läkemedel (g/dag)

Resultat (%)

Green et al 1992 [39]

108 12 Balsalazid

3,0 g

6,0 g

Remission

77

88

NS

NS

Giaffer et al 1992 [40]

133 12 Balsalazid

2,0 g

4,0 g

Remisssion

45

64

p<0.01

p<0.01

Travis et al 1994 [41]

198 12 Olsalazin

0,5 g

1,0 g

2,0 g

Remission

60

70

78

p<0.03

Fockens et al 1995 [42]

169 12 Mesalazin

1,5 g

3,0 g

Remission

33

46

p=0.057

Miner et al 1995 [43]

205 12 Mesalazin

4,0 g

Placebo

Remission

64

38

p<0.0004


Rektala administrationsformer som behandling har analyserats vid mild och måttlig distal ulcerös kolit [6]. 5-ASA ökar remissionsfrekvensen jämfört med placebo [44] utan säker dosrelaterad effekt [45]. Rektal behandling med 5-ASA har i studier jämförts med rektala steroidlavemang, vilket visat att 5-ASA-preparaten genomgående ger mer robust behandlingseffekt vid aktiv distal kolit än steroider [46]. Kombinationsbehandling med 5-ASA- och steroidlavemang tycks innebära en viss förbättring av remissionsfrekvensen [47]. Detta kan således vara ett praktiskt tillvägagångssätt vid terapiresistens mot 5-ASA enbart. Crohns sjukdom Aminosalicylater har länge använts vid mild till måttligt aktiv Crohns sjukdom lokaliserad till ileocekalområdet och kolon, men inte vid sjukdom enbart lokaliserad till tunntarmen [48]. Utvecklingen av moderna aminosalicylater har inneburit att betydelsen av 5-ASA vid behandling av Crohns sjukdom i tunntarmen har kommit att omvärderas. Vid behandling av mild till måttligt aktiv Crohns sjukdom i tunntarmen är behandlingseffekten av 5-ASA likvärdig med kortikosteroidernas. Behandling med mesalazin i depåberedning och hög dos (3-4 g/dag) har visat en tydlig behandlingseffekt med remission hos 43 procent av patienter med aktiv Crohns

____________________________________________________________________________________________________



7(15)

sjukdom, jämfört med 18 procent i placebogruppen [10]. Senare studier har bekräftat detta vid Crohns sjukdom i ileum eller ileocekalt [49] (Tabell 3).

Tabell 3. Kliniska prövningar med olika former av 5-aminosalicylsyra vid aktiv Crohns sjukdom.


Tid (veckor)

Dos (g/dag)

Resultat (%)

Rasmussen et al 1987 [50]

50 16 Mesalazin

1,5 g

Placebo

Remission

40

30

NS

Mahida & Jewell 1990 [51]

40 6 Mesalazin

1,5 g

4,0 g

Remission

18

43

NS

Singleton et al 1993 [10]

232 16 Mesalazin

4,0 g

Placebo

Remission

43

18

p<0.01


289 60 Mesalazin

3,4-3,7 g

Remission

42

Singleton et al 1995 [53]

310 16 Mesalazin

1,0 g

2,0 g

4,0 g

Placebo

Remission

23

24

43

18

NS

NS

p<0.01

Colombel et al 1999 [54]

40 6 Mesalazin

4,0 g

vs ciprofloxacin

Remission

55

56

NS


____________________________________________________________________________________________________

Även om tidigare studier med sulfasalazin inte kunnat påvisa någon remissionsbevarande effekt vid hög Crohns sjukdom [48] [55] så har de nya 5-ASA-preparaten på grund av sin frisättning i tarmens proximala delar ansetts kunna ha betydelse i behandlingen. Två metaanalyser har dokumenterat fördelar med mesalazin som remissionsbehandling vid Crohns sjukdom. Behandlingseffekten uppskattades till närmare 50 procent, framför allt för sjukdom lokaliserad till ileum och cekum, men däremot inte i kolon [56]. Detta har senare kritiserats och i en jämförande studie med budesonid har det inte kunnat påvisas någon behandlingseffekt av mesalazin [57]. En metaanalys har konfirmerat att den största behandlingseffekten ses hos patienter efter kirurgi för Crohns sjukdom, framför allt vid sjukdom i ileum [12]. Frekvensen av sjukdomsåterfall efter kirurgi var 30-40 procent med placebobehandling och 20-25 procent med 5-ASA (Figur 4).



8(15)

Figur 4. Återfall av Crohns sjukdom efter olika typer av behandlingar

Det finns inga entydiga resultat som visar effekt av behandling med 5-ASA vid Crohns sjukdom (R. Löfberg Sophiahemmet, personligt meddelande), även om enstaka studier har visat resultat med höga doser både vid aktiv sjukdom [10] och underhållsbehandling [58] (Tabell 4).

Tabell 4. Kliniska prövningar med olika former av 5-aminosalicylsyra som underhållsbehandling vid Crohns sjukdom.


Tid (veckor)

Dos (g/dag)

Resultat (%)

Prantera et al 1992 [58]

125 52 Mesalazin

2,4 g

Placebo

Remission

66

45

p=0.02


43 60 Mesalazin

4,0 g

Remission

72

Gendre et al 1993 [59]

161 104 Mesalazin

2,0 g

Placebo

Remission

45

29

p<0.003

Lochs et al 2000 [13]

318 78 Mesalazin

4,0 g

Placebo

Remission

75

69

NS


____________________________________________________________________________________________________



9(15)

Biverkningar och tolerabilitet De vanligaste biverkningarna av 5-ASA är av gastrointestinal typ med illamående, diarré och buksmärta, men också huvudvärk och feber. Denna typ av biverkningar uppträder ofta i början av behandlingen och tycks avta under den fortsatta behandlingens gång [36]. Behandling av Crohns sjukdom med mesalazin uppvisade motsvarande intolerans hos 12-24 procent av patienter med aktiv behandling, att jämföra med 19 procent i placebogruppen [53]. För 5-ASA-preparaten har även interstitiell nefrit och perifer neuropati rapporterats [60]. Andra biverkningar som förekommer är pancytopeni, klåda, pneumonit, pankreatit och aktivering av kolit [61]. Tolerabiliteten för mesalazin jämfört med olsalazin och balsalazid är likvärdig [62]. Olsalazin skiljer sig från de övriga genom att den intakta dimeren stimulerar bikarbonatsekretion i ileum, vilket ger diarré hos 2-16 procent av de behandlade patienterna [63]. Genom att påbörja behandlingen med en låg dosering kan detta undvikas. Rektala beredningsformer I allmänhet tolereras stolpiller bättre än, gel eller skum, vilka i sin tur tolereras bättre än flytande beredningar. Det huvudsakliga problemet med denna typ av behandling är patientens acceptans för administreringssättet. Graviditet Det är väl känt att aktiv IBD medför risk för låg födelsevikt och prematur födsel. Det är därför av avgörande betydelse att behandla aktiv IBD för att graviditeten skall få ett normalt förlopp. Även om 5-ASA används som förstahandspreparat är förhållandevis lite känt om de olika 5-ASA-preparatens påverkan på fostret. En prospektiv undersökning har också visat att mesalazin inte innebär någon ökad teratogen risk [64]. 5-ASA-preparaten tolereras väl under graviditet, även om behandling med höga doser (4 g/dag) kan innebära viss risk för njurskador på fostret [64]. Därför bör njurarnas utveckling hos fostret bedömas vid ultraljudsundersökningen under graviditet [65]. Njurskada Behandling med 5-ASA innebär en risk för njurskada. Sjukdomsbilden är i första hand akut njursvikt, interstitiell nefrit eller nefrotiskt syndrom [66]. Läkemedelsverket har i dag (oktober 2004) 17 rapporter om urinvägsbiverkningar med troligt samband där två patienter utvecklat akut njurinsufficiens och en uremi. Skadan tycks vara av ickedosberoende typ [67]. Risken ökar om det föreligger en tidigare njurskada. Njurfunktion bör kontrolleras under pågående behandling. Nervskada och blodskada Neuropati är en ovanlig biverkan av 5-ASA. Detta är som regel är en irreversibel skada med långvariga konsekvenser för patienten. Risken för blodskada är låg för 5-ASA. Den sedvanliga rekommendationen gäller att alltid kontrollera blodbilden vid oklar blödning, blåmärken, halsinfektion, feber eller nedsatt allmäntillstånd.

____________________________________________________________________________________________________



10(15)

Slutsats Valet av behandlingsstrategi beror på:

• typ av IBD (ulcerös kolit eller Crohns sjukdom) • sjukdomens aktivitet • sjukdomens lokalisation • läkemedlens biverkningsprofil • läkemedlens kliniska effektivitet • behandlingskostnaden

I praktiken är de farmakodynamiska fördelarna likvärdiga för de olika 5-ASA-preparaten. Den kliniska vinsten med 5-ASA (ca 90 % tolerabilitet) innebär dock en 3-5 gånger högre behandlingskostnad jämfört med sulfasalazin (ca 80 % tolerabilitet). I valet av behandling är det naturligt att i första hand rekommendera mesalazin (Pentasa) vid postoperativ Crohns sjukdom lokaliserad till tunntarmen eftersom preparatet har en tidsberoende frisättning. Vid behandling av ulcerös kolit och Crohns sjukdom lokaliserad till kolon förefaller det däremot inte finnas några avgörande skillnader mellan de olika 5-ASA-preparaten; Asacol, Colazid, Dipentum eller Pentasa. Vad gäller rektal behandling är samtliga 5-ASA likvärdiga och i hög dos mer effektiva än lokal steroidbehandling. Den avgörande faktorn för valet av läkemedel är administrationsformen, där 5-ASA i form av stolpiller som regel endast har effekt i rektum, medan skumpreparationer når upp till höger flexur och kan användas vid mer utbredd IBD. Den avgörande frågan för valet av preparat är kostnaden för underhållsbehandling. Vid peroral behandling är kostnaden per definierad dygnsdos (DDD) högst för kapsel Colazid 750 mg och lägst för depåtablett Pentasa 500 mg (Tabell 5). Skillnaderna ter sig små, men räknat på ett års konsumtion kan kostnaden skilja på drygt 8 000 kr mellan det dyraste och billigaste preparatet. Billigast är som jämförelse ursprungssubstansen Salazopyrin. Tabell 5. Priser för perorala beredningar av 5-ASA preparat 2004-12-01

Varubenämning, orala beredningar

Förpackningstorlek

Pris per g(kr)

Pris per DDD (kr)

Pris per år (kr)

Asacol, enterotablett 400 mg 100 st 8,31 12,47 4 551

Asacol, enterotablett 800 mg 6 x 10 st 7,43 11,15 4 070

Colazid, kapsel 750 mg 6 x 130 st 11,16 26,38 9 627

Dipentum, kapsel 250 mg 100 st 18,4 15,64 5 709

Dipentum, tablett 500 mg 100 st 15,91 13,53 4 938

Pentasa, depåtablett 500 mg 5 x 100 st 7,06 10,59 3 865

Pentasa, sachet depågranulat 3 x 50 st 9,03 13,55 4 946 Salazopyrin EN, enterotablett 500 mg

3 x 100 st 7,24 5,12 1 869

Salazopyrin, tablett 500 mg 300 st 4,74 3,45 1 258

____________________________________________________________________________________________________

I kostnadsjämförelsen har den ingående mängden 5-ASA beräknats utifrån ingående mängd substans. I mesalazin (Asacol, Pentasa) utgörs 100% av 5-ASA, i balsalazid utgörs 35 % av 5-ASA, i olsalazin 85 % och i Salazopyrin utgörs 35 % av läkemedlet av 5-ASA. Årsförbrukning av respektive preparat är beräknad på daglig definierad dos (DDD).



11(15)

Den dosökning som rekommenderas vid ökad sjukdomsaktivitet torde vara försumbar eftersom detta endast sker under kort tid. Den rektala behandlingen är mindre kostnadskrävande, men generellt är rektalsuspension cirka tre gånger dyrare än suppositorier, som har samma prisnivå som peroral behandling (Tabell 6). Tabell 6. Priser för rektala beredningar av 5-ASA preparat 2004-12-01

Varubenämning, orala beredningar Förpackningstorlek

Pris per g(kr)

Pris per DDD (kr)

Pris per år (kr)

Asacol, rektalsuspension 1 g 7 x 100 ml 43,29 64,88 23 682

Asacol, suppositorium 500 mg 60 st 13,12 19,68 7 181

Mesasal, rektalskum 1 g/dos 4 x 14 st 54,85 82,28 30 032

Mesasal, suppositorium 500 mg 120 st 13,31 19,96 7 286

Pentasa, rektalsuspension 1 g 7 x 100 ml 41,07 61,56 22 471

Pentasa, suppositorium 1 g 28 st 22,3 33,45 12 209

Salazopyrin, suppositorium 500 mg 50 st 37,26 26,08 9 519 I kostnadsjämförelsen har den ingående mängden 5-ASA beräknats utifrån ingående mängd substans. I mesalazin (Asacol, Mesasal, Pentasa) är 100% 5-ASA och i Salazopyrin utgörs 35 % av läkemedlet av 5-ASA. Årsförbrukning av respektive preparat är beräknad på daglig definierad dos (DDD). Mot bakgrund av detta framstår Pentasa i dag som det mest kostnadseffektiva läkemedlet där en betydande besparing kan ske samtidigt som patienten erbjuds en säker behandling. Referenser

1. Greenfield SM, Punchard NA, Teare JP, Thompson RP. Review article: the mode of action of the aminosalicylates in inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 1993:369-83. PubMed

2. Wahl C, Liptay S, Adler G, Schmid RM. Sulfasalazine: a potent and specific inhibitor of nuclear factor kappa B. J Clin Invest. 1998;101:1163-74. PubMed

3. Burress GC, Musch MW, Jurivich DA, Welk J, Chang EB. Effects of mesalamine on the hsp72 stress response in rat IEC-18 intestinal epithelial cells. Gastroenterology. 1997;113:1474-9. PubMed

4. Kornbluth A, Sachar DB. Ulcerative colitis practice guidelines in adults. American College of Gastroenterology, Practice Parameters Committee. Am J Gastroenterol. 1997;92:204-11. PubMed

5. Sutherland LR, Martin F, Bailey RJ, Fedorak RN, Poleski M, Dallaire C, et al. A randomized, placebo-controlled, double-blind trial of mesalamine in the maintenance of remission of Crohn's disease. The Canadian Mesalamine for Remission of Crohn's Disease Study Group. Gastroenterology. 1997;112:1069-77. PubMed

6. Marshall JK, Irvine EJ. Rectal aminosalicylate therapy for distal ulcerative colitis: a meta-analysis. Aliment Pharmacol Ther 1995;9:293-300. PubMed

____________________________________________________________________________________________________



http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=8105984






12(15)

7. Safdi M, DeMicco M, Sninsky C, Banks P, Wruble L, Deren J, et al. A double-blind comparison of oral versus rectal mesalamine versus combination therapy in the treatment of distal ulcerative colitis. Am J Gastroenterol 1997;92:1867-71. PubMed

8. Hanauer SB. Inflammatory bowel disease. N Engl J Med 1996;334:841-8. PubMed

9. d'Albasio G, Pacini F, Camarri E, Messori A, Trallori G, Bonanomi AG, et al. Combined therapy with 5-aminosalicylic acid tablets and enemas for maintaining remission in ulcerative colitis: a randomized double-blind study. Am J Gastroenterol 1997;92:1143-7. PubMed

10. Singleton JW, Hanauer SB, Gitnick GL, Peppercorn MA, Robinson MG, Wruble LD, et al. Mesalamine capsules for the treatment of active Crohn's disease: results of a 16-week trial. Pentasa Crohn's Disease Study Group. Gastroenterology 1993;104:1293-301. PubMed

11. Modigliani R, Colombel JF, Dupas JL, Dapoigny M, Costil V, Veyrac M, et al. Mesalamine in Crohn's disease with steroid-induced remission: effect on steroid withdrawal and remission maintenance, Groupe d'Etudes Therapeutiques des Affections Inflammatoires Digestives. Gastroenterology. 1996;110:688-93. PubMed

12. Camma C, Giunta M, Rosselli M, Cottone M. Mesalamine in the maintenance treatment of Crohn's disease: a meta-analysis adjusted for confounding variables. Gastroenterology 1997;113:1465-73. PubMed

13. Lochs H, Mayer M, Fleig WE, Mortensen PB, Bauer P, Genser D, et al. Prophylaxis of postoperative relapse in Crohn's disease with mesalamine: European Cooperative Crohn's Disease Study VI. Gastroenterology. 2000;118:264-73. PubMed

14. Svartz N. Sulfasalazine: II. Some notes on the discovery and development of salazopyrin. Am J Gastroenterol 1988;83:497-503. PubMed

15. Baron JH, Connell AM, Lennard-Jones JE, Jones FA. Sulphasalazine and salicylazosulphadimidine in ulcerative colitis. Lancet 1962;1:1094-6. PubMed

16. Rijk MC, van Hogezand RA, van Lier HJ, van Tongeren JH. Sulphasalazine and prednisone compared with sulphasalazine for treating active Crohn disease. A double-blind, randomized, multicenter trial. Ann Intern Med 1991;114:445-50. PubMed

17. Das KM, Eastwood MA, McManus JP, Sircus W. The metabolism of salicylazosulphapyridine in ulcerative colitis. I. The relationship between metabolites and the response to treatment in inpatients. Gut 1973;14:631-41. PubMed

18. Klotz U. Clinical pharmacokinetics of sulphasalazine, its metabolites and other prodrugs of 5-aminosalicylic acid. Clin Pharmacokinet 1985 ;10:285-302. PubMed

19. Peppercorn MA. Sulfasalazine. Pharmacology, clinical use, toxicity, and related new drug development. Ann Intern Med 1984;101:377-86. PubMed

20. Ireland A, Priddle JD, Jewell DP. Acetylation of 5-aminosalicylic acid by isolated human colonic epithelial cells. Clin Sci (Lond) 1990;78:105-11. PubMed

21. Ligumski M, Karmeli F, Sharon P, Zor U, Cohen F, Rachmilewitz D. Enhanced thromboxane A2 and prostacyclin production by cultured rectal mucosa in ulcerative colitis and its inhibition by steroid and sulphsalazine. Gastroenterology 1981;81:444-9. PubMed

22. Gaginella TS, Walsh RE. Sulfasalazine. Multiplicity of action. Dig Dis Sci 1992;37:801-12. PubMed

23. Zimmerman MJ, Jewell DP. Cytokines and mechanisms of action of glucocorticoids and aminosalicylates in the treatment of ulcerative colitis and Crohn's disease. Aliment Pharmacol Ther 1996;10:93-8. PubMed

____________________________________________________________________________________________________




















13(15)

24. Nugent SG, Kumar D, Rampton DS, Evans DF. Intestinal luminal pH in inflammatory bowel disease: possible determinants and implications for therapy with aminosalicylates and other drugs. Gut 2001;48:571-7. PubMed

25. Marshall JK, Irvine EJ. Putting rectal 5-aminosalicylic acid in its place: the role in distal ulcerative colitis. Am J Gastroenterol 2000;95:1628-36. PubMed

26. Sutherland LR, May GR, Shaffer EA. Sulfasalazine revisited: a meta-analysis of 5-aminosalicylic acid in the treatment of ulcerative colitis. Ann Intern Med 1993;118:540-9. PubMed

27. Hanauer SB, Kirsner JB and Shorter RG, Editors. Medical therapy in ulcerative colitis, in Inflammatory bowel disease, 4th ed.1995, Williams and Wilkins: Baltimore. p. 664-94.

28. Sutherland LR, May GR, Shaffer EA. Sulfasalazine revisited: a meta-analysis of 5-aminosalicylic acid in the treatment of ulcerative colitis. Ann Intern Med 1993;118:540-9. PubMed

29. Kruis W, Brandes JW, Schreiber S, Theuer D, Krakamp B, Schutz E, et al. Olsalazine versus mesalazine in the treatment of mild to moderate ulcerative colitis. Aliment Pharmacol Ther 1998;12:707-15. PubMed

30. Green JR, Lobo AJ, Holdsworth CD, Leicester RJ, Gibson JA, Kerr GD, et al. Balsalazide is more effective and better tolerated than mesalamine in the treatment of acute ulcerative colitis. The Abacus Investigator Group. Gastroenterology 1998;114:15-22. PubMed

31. Levine DS, Pruitt R, Riff D, et al. A multicentre double-blind dose-response trial of colazide and Asacol for mild-moderately active ulcerative colitis. Gastroenterology 1997;112:1026A.

32. Meyers S, Sachar DB, Present DH, Janowitz HD. Olsalazine sodium in the treatment of ulcerative colitis among patients intolerant of sulfasalazine. A prospective, randomized, placebo-controlled, double-blind, dose-ranging clinical trial. Gastroenterology 1987;93:1255-62. PubMed

33. Schroeder KW, Tremaine WJ, Ilstrup DM. Coated oral 5-aminosalicylic acid therapy for mildly to moderately active ulcerative colitis. A randomized study. N Engl J Med 1987;317:1625-9. PubMed

34. Zinberg J, Molinal S, Das KM. Double-blind placebo-controlled study of olsalazine in the treatment of ulcerative colitis. Am J Gastroenterol 1990;85:562-6. PubMed

35. Sninsky CA, Cort DH, Shanahan F, Powers BJ, Sessions JT, Pruitt RE, et al. Oral mesalamine (Asacol) for mildly to moderately active ulcerative colitis. A multicenter study. Ann Intern Med 1991;115:350-5. PubMed

36. Hanauer S, Schwartz J, Robinson M, Roufail W, Arora S, Cello J, et al. Mesalamine capsules for treatment of active ulcerative colitis: results of a controlled trial. Pentasa Study Group. Am J Gastroenterol 1993;88:1188-97. PubMed

37. Courtney MG, Nunes DP, Bergin CF, O'Driscoll M, Trimble V, Keeling PW, et al. Randomised comparison of olsalazine and mesalazine in prevention of relapses in ulcerative colitis. Lancet 1992;339:1279-81. PubMed

38. Travis SP, Jewell DP. Salicylates for ulcerative colitis--their mode of action. Pharmacol Ther 1994;63:135-61. PubMed

39. Green JR, Swan CH, Rowlinson A, Gibson JA, Brown P, Kerr GD, et al. Short report: comparison of two doses of balsalazide in maintaining ulcerative colitis in remission over 12 months. Aliment Pharmacol Ther 1992;6:647-52. PubMed

40. Giaffer MH, Holdsworth CD, Lennard-Jones JE, Rodrigues CA, McIntyre PB, Manjunatha S, et al. Improved maintenance of remission in ulcerative colitis by

____________________________________________________________________________________________________

















14(15)

balsalazide 4 g/day compared with 2 g/day. Aliment Pharmacol Ther 1992;6:479-85. PubMed

41. Travis SP, Tysk C, de Silva HJ, Sandberg-Gertzen H, Jewell DP, Jarnerot G. Optimum dose of olsalazine for maintaining remission in ulcerative colitis. Gut 1994;35:1282-6. PubMed

42. Fockens P, Mulder CJ, Tytgat GN, Blok P, Ferwerda J, Meuwissen SG, et al. Comparison of the efficacy and safety of 1.5 compared with 3.0 g oral slow-release mesalazine (Pentasa) in the maintenance treatment of ulcerative colitis. Dutch Pentasa Study Group. Eur J Gastroenterol Hepatol 1995;7:1025-30. PubMed

43. Miner P, Hanauer S, Robinson M, Schwartz J, Arora S. Safety and efficacy of controlled-release mesalamine for maintenance of remission in ulcerative colitis. Pentasa UC Maintenance Study Group. Dig Dis Sci 1995;40:296-304. PubMed

44. Biddle WL, Miner PB Jr. Long-term use of mesalamine enemas to induce remission in ulcerative colitis. Gastroenterology. 1990;99:113-8. PubMed

45. Hanauer SB. Dose-ranging study of mesalamine (PENTASA) enemas in the treatment of acute ulcerative proctosigmoiditis: results of a multicentered placebo-controlled trial. The U.S. PENTASA Enema Study Group. Inflamm Bowel Dis 1998;4:79-83. PubMed

46. Lee FI, Jewell DP, Mani V, Keighley MR, Kingston RD, Record CO, et al. A randomised trial comparing mesalazine and prednisolone foam enemas in patients with acute distal ulcerative colitis. Gut 1996;38:229-33. PubMed

47. Mulder CJ, Fockens P, Meijer JW, van der Heide H, Wiltink EH, Tytgat GN. Beclomethasone dipropionate (3 mg) versus 5-aminosalicylic acid (2 g) versus the combination of both (3 mg/2 g) as retention enemas in active ulcerative proctitis. Eur J Gastroenterol Hepatol 1996;8:549-53. PubMed

48. Summers RW, Switz DM, Sessions JT Jr, Becktel JM, Best WR, Kern F Jr, et al. National Cooperative Crohn's Disease Study: results of drug treatment. Gastroenterology 1979;77:847-69. PubMed

49. Tremaine WJ, Schroeder KW, Harrison JM, Zinsmeister AR. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of the oral mesalamine (5-ASA) preparation, Asacol, in the treatment of symptomatic Crohn's colitis and ileocolitis. J Clin Gastroenterol 1994;19:278-82. PubMed

50. Rasmussen SN, Lauritsen K, Tage-Jensen U, Nielsen OH, Bytzer P, Jacobsen O, et al. 5-Aminosalicylic acid in the treatment of Crohn's disease. A 16-week double-blind, placebo-controlled, multicentre study with Pentasa. Scand J Gastroenterol 1987;22:877-83. PubMed

51. Mahida YR, Jewell DP. Slow-release 5-amino-salicylic acid (Pentasa) for the treatment of active Crohn's disease. Digestion 1990;45:88-92. PubMed

52. Hanauer SB, Krawitt EL, Robinson M, Rick GG, Safdi MA. Long-term management of Crohn's disease with mesalamine capsules (Pentasa). Pentasa Crohn's Disease Compassionate Use Study Group. Am J Gastroenterol 1993;88:1343-51. PubMed

53. Singleton JW, Hanauer S, Robinson M. Quality-of-life results of double-blind, placebo-controlled trial of mesalamine in patients with Crohn's disease. Dig Dis Sci 1995;40:931-5. PubMed

54. Colombel JF, Lemann M, Cassagnou M, Bouhnik Y, Duclos B, Dupas JL, et al. A controlled trial comparing ciprofloxacin with mesalazine for the treatment of active Crohn's disease. Groupe d'Etudes Therapeutiques des Affections Inflammatoires Digestives (GETAID). Am J Gastroenterol 1999;94:674-8. PubMed

____________________________________________________________________________________________________


















____________________________________________________________________________________________________



15(15)

55. Malchow H, Ewe K, Brandes JW, Goebell H, Ehms H, Sommer H, et al. European Cooperative Crohn's Disease Study (ECCDS): results of drug treatment. Gastroenterology 1984;86:249-66. PubMed

56. Messori A, Brignola C, Trallori G, Rampazzo R, Bardazzi G, Belloli C, et al. Effectiveness of 5-aminosalicylic acid for maintaining remission in patients with Crohn's disease: a meta-analysis. Am J Gastroenterol 1994;89:692-8. PubMed

57. Thomsen OO, Cortot A, Jewell D, Wright JP, Winter T, Veloso FT, et al. A comparison of budesonide and mesalamine for active Crohn's disease. International Budesonide-Mesalamine Study Group. N Engl J Med 1998;339:370-4. PubMed

58. Prantera C, Pallone F, Brunetti G, Cottone M, Miglioli M. Oral 5-aminosalicylic acid (Asacol) in the maintenance treatment of Crohn's disease. The Italian IBD Study Group. Gastroenterology 1992;103:363-8. PubMed

59. Gendre JP, Mary JY, Florent C, Modigliani R, Colombel JF, Soule JC, et al. Oral mesalamine (Pentasa) as maintenance treatment in Crohn's disease: a multicenter placebo-controlled study. The Groupe d'Etudes Therapeutiques des Affections Inflammatoires Digestives (GETAID). Gastroenterology 1993;104:435-9. PubMed

60. Barbour VM, Williams PF. Nephrotic syndrome associated with sulphasalazine. BMJ 1990;301:818. PubMed

61. Jick H, Myers MW, Dean AD. The risk of sulfasalazine- and mesalazine-associated blood disorders. Pharmacotherapy 1995;15:176-81. PubMed

62. Giaffer MH, O'Brien CJ, Holdsworth CD. Clinical tolerance to three 5-aminosalicylic acid releasing preparations in patients with inflammatory bowel disease intolerant or allergic to sulphasalazine. Aliment Pharmacol Ther 1992;6:51-9. PubMed

63. Ireland A, Priddle JD, Jewell DP. A controlled trial comparing olsalazine and SASP for the maintenance treatment of ulcerative colitis. Gut 1988;29:835-7.

64. Mogadam M, Dobbins WO 3rd, Korelitz BI, Ahmed SW. Pregnancy in inflammatory bowel disease: effect of sulfasalazine and corticosteroids on fetal outcome. Gastroenterology 1981;80:72-6. PubMed

65. Colombel JF, Brabant G, Gubler MC, Locquet A, Comes MC, Dehennault M, et al. Renal insufficiency in infant: side-effect of prenatal exposure to mesalazine? Lancet 1994;344:620-1. PubMed

66. Ruf-Ballauf W, Hofstadter F, Krentz K. Acute interstitial nephritis caused by 5-aminosalicylic acid? Internist (Berl) 1989;30:262-4. PubMed

67. von Mühlendahl KE. Nephritis from 5-aminosalicylic acid. Dtsch Med Wochenschr 1989;114:236. PubMed













5-asa vid behandling av ulcerös kolit och crohns · pdf file5-asa vid behandling av...

Documents