5-azasitidin

5-Azasitidin

Dr. Fahri ŞAHİN Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi

İç Hastalıkları AD, Hematoloji BD

Aydin Onkoloji Günleri

27 Mayıs 2010

Sitidin’ in, pirimidin nükleozid analoğudur

Moleküler yapısı

Tarihçe• İlk kez 1964 de Prag da Piskala ve Sorm tarafından

sentezlendiği rapor edilmiştir

• 1966 da Hanka ve ark. Azasitidini Streptoverticilium

ladakanus’ dan izole etmiştir

• İlk klinik çalışmalar 1967 de Avrupa 1970’ lerde de ABD

de başlamıştır

• 1975 yılında, NCI relaps refrakter AML tedavisinde

kılavuzlarda C kategorisinde azasitidine yer verdi

Tarihçe

• 1980 de Jones ve Taylor, azasitidinin hücre

farklılaşması üzerine etkili olduğunu ve yeni

sentezlenen DNA nın metilasyonunu inhibe

ettiğini gösterdiler• 1982 de Creusot ve ark, Azasitidin ve 5-aza-2

deoksisitidinin DNA metiltransferaz aktivitesini azalttığını gösterdi

• 1985 de, CALGB tarafından MDS de etkinliği ile

ilgili çalışmalara başladı

Tarihçe

NEJM, 1982.•Hipometile gama-globin genleri eksprese ettiler•Azasitidin gama-globin gen üretimini 7 kat arttırdığını

dolayısı ile•Hipometilasyonun fetal hemoglobini arttıdığını

gözlemlediler

Ley, et al. NEJM.1982;307.

Tarihçe

1964

Geliştirme

1967

Hipometilasyonlailişkilendirme

1982 2002

MDS de rolü

2004

5 Mayıs 2004MDS de FDAonayı

Klinik çalışmalar

1985

CALGB MDS çalışmaları

Epigenetik

Gen ekspresyonunda meydana gelen ancak DNA dizisinde kodlanmayan bütün mayotik ve mitotik değişiklerdir

EPİGENETİKTE ETKİLİ MEKANİZMALAR

I- DNA METİLASYONU

II- FOSFORİLASYON

III- ASETİLASYON

IV- UBİQUTİNASYON

V- NON-HİSTON PROTEİNLER

DNA METİLASYONU

• Post-replikatif bir mekanizmadır

• DNA düzeyinde yapılan modifikasyonla karakterize epigenetik mekanizmadır

• DNA metiltransferaz görev alır

• İnsanda % 90 oranında metillenen nükleotidler CpG dinükleotididir

ELEMANLARI

- Metil vericisi SAM (S adenozil methionin)- Substrat template DNA- Enzim DNA Metil transferaz- SAM metil grubunu kaybedince SAH (S

adenozin homosistein)’e dönüşür- Ökaryot ve prokaryot hücrelerin her ikisinde

en yaygın metillenen baz sitozin ( C) dir- Prokaryotlarda CCGG dizilerindeki ilk sitozin,

ökaryotlarda ise CpG dinükleotidlerdeki ilk sitozin en yaygın metillenen bazdır

METİLASYONUN ONKOGENEZDE ÖNEMİ

• Bütün onkogenler öncelikle DNA düzeyinde modifiye edilerek inaktive edilir

• DNA metilasyonu görev alır• Tümör süpresör genler normal hücrelerde aktif

genlerdir, inaktif durumda hücrede kanser gelişimine neden olurlar

• Ör: p53, DNA hipermetilasyonu sonucu ekspresyonel olarak inaktive edilir, hücre onkogeneze girer

• Genlerin inaktivasyonları da DNA hipermetilasyonu ile olur.

• Hipermetilasyon tümör süpresör genlerin promoter bölgelerinde meydana gelir

• Birçok neoplazide p16INK4a ve p15INK4b en sık hipermetile olan genlerdir

Quesnel, et al. Leukemia and Lymphoma.1999;vol 35.

• P15INK4a (~65%) – hücre siklus kontrolü

• DAPkinase (~47%) – Apoptozis

• SOCS1 – sitokin regülasyonu

• E-cadherin – adezyon

• Kalsitonin – Ca ve P metabolizması

• Alfa catenin (del 5q)

MDS de hipermetilasyon

Azasitidin çalışmaları

CALGB (MDS de Azasitidin)

SC x 7 gün, 28 günde bir

75 mg/m2 - 100 mg/m2

Faz III Aza vs Destek tedavisi (crossover mevcut)

9221

SC x 7 gün, 28 günde bir

75 mg/m2 - 100 mg/m2

Faz IIKontrolsüz

8921

Devamlı IV infüzyon x 7 gün, 28 günde bir

75mg/m2 - 150 mg/m2

Faz I-IIKontrolsüz

8421

UygulamaDozDizaynÇalışma1993

1994

2002

Yıl

Faz I-II data: CALGB 8421+8921

• 111 hasta• Ort yaş 66• MDS:

– RAEB 46% – RAEB-t 47%– KMML 7%

• Azasitidin 75 mg/m2 7 gün• RR 49%• CR 12%

Silverman, et al. Leukemia. 1993; 7, supp 1.

CALGB 9221 Faz III Çalışma Subkutan Azasitidin vs Yoğun Destek Tdv.

Destek Tedavi

≥ 4 ay AML’ye transformasyon olmadıkça, yüksek FAB tipleri,

ilerleyici K.İ.Y, veya ölüm

Azasitidin’e geçilir eğer; k.i.blast oranı, Hb, RBC transfüzyonu, platelet veya

enfeksiyon

Azasitidin

75 mg/m2/gün 7 gün boyunca her 28 günde bir

RA

RARS

RAEB

RAEB-t

KMML

(n = 191)

4 siklus

RANDOMİZASYON

YANIT

Yanıt: devam

Yanıt yoksa: çalışma dışı

Hayat Kalitesi ve kemik iliği değerlendirmeleri 0, 57, ve 113.günlerde yapılmıştır.

Silverman LR, et al. J Clin Oncol. 2002;20:2429.Kornblith AB, et al. J Clin Oncol. 2002;20:2441.`

Destek tedavisi kolundaki hastalarda k.i. blast, Hb, RBC, platelets, veya enfeksiyon gelişirse Azasitidine geçilir.

CALGB 9221: YANIT

Silverman LR, et al. J Clin Oncol. 2002;20:2429. Kornblith AB, et al. J Clin Oncol. 2002;20:2441.

Yanıt OranlarıAzasitidin (n

= 99)Destek tdv. (n

= 92) p değeri

CR, % 7 0

PR, % 16 0

İyileşme, % 37 5

Tüm Yanıtlar 60 5 <0.001

Lösemiye Transf. ya da ölüme kadar geçen süre

21 ay 13 ay 0.007

Birincil olay olarak AML’ye Transformasyon , %

15 38 0.001

CALGB 9221: Yaşam Kalitesi ve Transfüzyon İhtiyacı

– Hastaların %45’i transfüzyon bağımsız hale geldi

– Hastaların %9’unda transfüzyon ihtiyacında %50 azalma oldu

Silverman LR, et al. J Clin Oncol. 2002;20:2429.Kornblith AB, et al. J Clin Oncol. 2002;20:2441.

EORTC = European Organization for Research and Treatment of Cancer. MHI = Mental Health Inventory.

Fiziksel Fonksiyonlar*p = .018

0

10

20

30

40

50

60

70

80

0 127 250

Yorgunluk ** p = .0031

Dispne **p = .0003

EO

RT

C

* Yüksek Skor = İyi Fonksiyon** Düşük Skor = Semptomlarda İyileşmeGün

Destek TedCrossoverAzasitidin

Azasitidin vs Destek Tedavi: Advers Olaylar (> 30%)

Silverman LR, et al. J Clin Oncol. 2002;20:2429.Kaminskas E, et al. Clin Cancer Res. 2005;11:3604.

Advers olay Azasitidin (n = 220), %

Destek Tedavi (n = 92), %

Mide Bulantısı 70.5 17.4

Anemi 69.5 64.1

Trombositopeni 65.5 45.7

Kusma 54.1 5.4

Ateş 51.8 30.4

Lökopeni 48.2 29.3

Diyare 36.4 14.1

Yorgunluk 35.9 25.0

Enjeksiyon yeri eritemi

35.0 0.0

Konsitpasyon 33.6 6.5

Nötropeni 32.3 10.9

Ekimoz 30.5 15.2

Sonuç

• RR: 60%

• AML ye dönüşümde azalma

• Hayat kalitesinde yükselme

• Subgrup analizlerinde uzamış sürvi

Yüksek-Risk MDS Hastalarında Azasitidin Tedavisi, Konvansiyonel Tedavi Rejimlerine kıyasla yaşam sürelerini uzatır

AZA-001 Faz III Çalışma

P. Fenaux

Fenaux P, et al. Lancet Oncol 2009; 10: 223-232].

Azasitidin Survi Çalışma Değerlendirmeleri

• Primer – Toplam Sağkalım (OS)– Tüm hastalar ölene/çalışma sonlanana kadar

takip edilmesi

• Sekonder – AML ya da ölüme kadar geçen süre– AML’ye kadar geçen süre– Hematolojik yanıt ve iyileşme– Transfüzyon Bağımsızlığı– IV tedavi gerektiren enfeksiyonlar– Güvenlik


Azasitidin Survi Çalışması

AZAAZA 75 mg/m75 mg/m22//gg x 7 x 7 gg q28 q28 gg

CCRCCRRandomizaRandomizasysyonon

Bütün kollarda destek tedavi uygulanmıştır.

• En İyi Destek Tedavi (BSC) • Düşük Doz Ara-C (LDAC)

20 mg/m20 mg/m22/d x 14 /d x 14 gg q28-42 q28-42 gg))• Std Kemo (7 + 3)


Temel Klinik Karakteristik Parametreler

N = 358

ParametreAZA

N=179CCR

N=179

Yaş (Medyan)

Pts ≥ 65 (%)

69

68

70

76

FAB (%) RAEB

RAEB-T

KMML

58

34

3

58

35

3

IPSS (%) INT-1

INT-2

High

3

43

46

7

39

48


Tedavi Siklusları ve Süresi

TedaviSikluslar

(Medyan #ay)Süre

(Medyan#ay)

AZA 9 10.4

BSC 7 6.2

LDAC 4.5 5.7

Std Kemo 1 1.5


SONUÇLAR

Primer Sonlanım Noktaları:• Medyan sağkalım:

– 24.4 ay azasitidin grubunda vs 15 ay konvansiyonel tedavi rejimlerinde(CCR)

(p< 0.0001)– 9.4 ay medyan sağkalım avantajı Azasitidin alan

hastalar vs CCR

• Toplam Sağkalımı %74 oranında uzatır– HR =0.58 (95% CI: 0.43-0.77)

• 2 yıllık sağkalım avantajı oranı: – %50.8 Azasitidin grubu vs %26.2 CCR grubu

(p<0.0001)

Fenaux P, et al. Lancet Oncol 2009; 10: 223-232

Sekonder Sonlanım Noktaları

• AML’ye ya da ölüme kadar geçen süre– 13 ay AZA grubunda vs 7.6 ay CCR grubunda, p=0.003

• AML’ye kadar geçen süre– 26.1 ay AZA grubunda vs 12.4 ay CCR grubunda,p=0.004

• RBC Transfüzyon Bağımsızlığı– 45% AZA grubu vs 11% CCR grubu, p<0.0001


Yüksek Risk MDS’li hastalarda AZA; OS, Yanıt, Hİ, ve TB büyük oranda iyileşme sağlar

Parametre AZA (N = 45)

LDAC (N = 49)

p value

Medyan OS, ay (95% CI) 24.4 (12.0–34.7)

15.3 (13.9–18.8)

0.001

CR + PR, % 31 12 0.042

Hİ major + minor, % (Hematolojik iyileşme)

53 25 0.006

Transfüzyon bağımsızlığı, % 45 13 0.011

Ölüm, % 45 59 NS


AZA-001 faz III çalışma alt analizleri

45 hasta AZA ile 49 hasta LDAC ile tedavi edildi; her iki grup benzer temel karakteristik özelliklere sahipti. AZA 9 siklus uygulandı ve LDAC 4.5 siklus uygulandı.

Grade 3 ve 4 Hematolojik Toksisite

Hastaların % ‘si

Konvansiyonel Tedavi Rejimi

Grade 3-4 Toksisite

AZA N=17

5BSC

N=102LDAC N=44

Std Kemo N=19

Nötropeni 91 71 88 94

Trombositopeni 85 71 98 100

Anemi 56 67 76 61


SONUÇLAR

• AZA, CCR’e oranla Toplam Sağkalımı uzatır

• OS avantajı AZA’nın medyan 9 siklus kullanımı ile ortaya çıkmıştır

• AZA, yaşlı popülasyonda çok iyi tolere edilmiştir

• Azasitidin, yüksek risk MDS hastalarında standart tedavi rejimi olmalıdır


Devam Randomizasyonu

FARKLI DOZ UYGULAMA ÇALIŞMASI

SİKLUS 1-6

AZA 5-2-2

75 mg/m2 SC

AZA 5-2-5

50 mg/m2 SC

AZA 5

75 mg/m2 SC

Sikluslar her 28 günde bir

Gün -21 to -1

Başlangıç Randomizasyonu

faz II, prospektif, çok merkezli, randomize, açık etiketli, 3-kollu çalışma

AZA 5

75 mg/m2 SC q 28 veya

42.gün

Lyons, M. Roger. J Clin Oncol. 2008;17;1057

Hematolojik İyileşme:

• Hastaların %52’si ≥6 Azasitidin tedavi siklusu almıştır

* Hastalar iyileşme kategorisindeki en iyi yanıt için sadece bir kez sayılmıştır.

† Hİ(Hematolojik İyileşme) sütunlarının tepesindeki minor iyileşme

Has

tala

rın

%’s

i

Eritroid Seri Platelet Seri Nötrofil Seri Herhangi Hİ*†

Lyons, M. Roger. J Clin Oncol. 2008;17;1057

FARKLI DOZ UYGULAMA ÇALIŞMASI

IPSS’ göre Düşük ve Orta 1 Risk Hasta Grubu

YAN ETKİ YÖNETİMİ

• Büyük çoğunluğu kolayca tedavi edilmiştir– Ek ilaç tedavisi, transfüzyonlar, doz rejimi değişikliği

• Azasitidin tedavisinin kesilmesine neden olabilecek en ciddi yan etkiler hematolojik parametrelerdir;– Lökopeni (%5)– Trombositopeni (%3.6)– Nötropeni (%2.7)– Anemi (%1.8)

• İlacın kesilmesine neden olabilen yan etkilerin %1.5’ ten azı bulantı ve enjeksiyon yeri reaksiyonudur

KULLANIM ŞEKLİ VE DOZU

• Önerilen başlangıç dozu subkutan olarak her dört haftada bir, yedi gün süre ile günlük 75mg/m² dir.

• Hastalara, bulantı ve kusma için tedavi öncesi premedikasyon uygulanmalıdır.

• İki tedavi siklusundan sonra hiçbir yararlı etki görülmez ve bulantı – kusma dışında hiçbir toksisite oluşmaz ise, doz 100mg/m²’ye artırılabilir.

• Hastaların en az 4 siklus tedavi edilmeleri önerilir.

Bununla birlikte, tam veya kısmi cevabın alınması 4 tedavi siklusundan uzun sürebilir.

• Tedaviye hasta yarar sağladığı sürece devam edilir.

Vidaza KÜB 2009

Azacitidine prolongs overall survival compared with conventional care regimens in elderly patients with low bone marrow blast count acute

myeloid leukemiaFenaux P, Mufti GJ, Hellström-Lindberg E et al

J Clin Oncol. 2010 Feb 1;28(4):521-3.

PATIENTS AND METHODS: Patients were randomly assigned to receive

subcutaneous azacitidine 75 mg/m(2)/d or CCR (best supportive care only,

low-dose cytarabine, or intensive chemotherapy).

RESULTS: Of the 113 elderly patients (median age, 70 years) randomly

assigned to receive azacitidine (n = 55) or CCR (n = 58; 47% BSC, 34%

LDAC, 19% IC), 86% were considered unfit for IC.

CONCLUSION: In older adult patients with low marrow blast count (20% to

30%) WHO-defined AML, azacitidine significantly prolongs OS and

significantly improves several patient morbidity measures compared with

CCR.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20026796

Azasitidin Farmakokinetiği

Route Cmax, ng/mLAUC0∞, ng•h/mL t½, h CL, L/h Vd, L

SC 750 ± 403 960 ± 458 0.69 ± 0.14 167 ± 49

IV 2750 ± 1069 1044 ± 286 0.36 ± 0.02 147 ± 47 76 ± 26

Marcucci et al J Clin Pharmacol 2005;45:597

6 hasta tek doz 75 mg/m2 SC veya 75mg/m2 IV infüzyon ile tedavi edilmiş

KULLANIM ŞEKLİ VE DOZU

1. AY 1. Siklus 7 gün süreyle 75mg/m²

2. AY 2. Siklus 7 gün süreyle 75mg/m²

Tedaviye yanıt var Tedaviye yanıt yok

3. AY 3. Siklus 7 gün süreyle 75mg/m² 7 gün süreyle 100mg/m²

4. AY 4. Siklus 7 gün süreyle 75mg/m² 7 gün süreyle 100mg/m²

Vidaza KÜB 2009

TÜRKİYET.C. Sağlık Bakanlığı onaylı endikasyonu:

Dünya Sağlık Örgütünün MDS sınıflandırmasına göre • RAEB-1• RAEB-2

• Ayrıca ek olarak; diğer MDS alt tiplerine eşlik eden

● sitogenetik kötü risk,

● ağır dishematopoiez,

● yoğun enfeksiyonlarla seyreden lökopeni,

● klinik kanamalara neden olabilecek trombositopeni ve

● transfüzyonlarla düzeltilemeyen derin refrakter anemi hallerinde de kullanılır

Vidaza KÜB 2009

Sağlık Uygulama Tebliği (SUT)

• Kemik iliği blast oranının %5 in üzerinde artmış olduğunun belirtildiği

• İçinde en az bir hematoloji uzmanının bulunduğu heyet tarafından düzenlenen ve

• 4 ay süre ile geçerli sağlık kurulu raporu ile

• 18 yaş üstü hastalarda kullanılmak üzere

• Hematoloji uzmanı tarafından en fazla birer (1er) aylık tedavi miktarında reçete edilebilir

SUT Madde 12.7.14 / 3.d. :

25 Mart 2010 – Resmi Gazete

Sağlık Uygulama Tebliği (SUT)

• Azasitidini 4 ay alan hastalarda yanıt değerlendirilmesi yapılır • Blast oranı %5 ve altına inen hastalar ile tedaviye başlandığındaki

ilk değerine göre blast oranında %50 den daha az azalma olan hastalarda tedavi kesilir

• Blast oranı tedaviye başlandığındaki ilk değerine göre %50 ve daha fazla azalan (ancak Blast oranı %5 in üstünde kalan) hastalarda 3 ay daha devam edilir

• Relaps olan hastalarda başlama kriterlerine uygun olarak tedaviye tekrar başlanabilir

SUT Madde 12.7.14 / 3.d. : İLAVE DEĞİŞİKLİKLE

25 Mart 2010 – Resmi Gazete

VIDAZA™ 100 mgEnjeksiyonluk Süspansiyon için

Toz

• 1 Flakon 100mg Azasitidin ve 100mg Mannitol içerir

• Enjeksiyon içindeki toz için özel bir saklama koşulu bulunmamaktadır

• Hazırlanan Azasitidin 2-8°C’de 8 saate kadar saklanabilir

• 2-8°C’de 8 saat süre ile kimyasal ve fiziksel stabilitesini korur

VIDAZA™ 100 mgEnjeksiyonluk Süspansiyon için

Toz Saklama Koşulları

Vidaza Kontrendikasyon

• Azasitidin veya herhangi bir bileşenine aşırı duyarlığı olan hastalarda

• ilerlemiş malign karaciğer tümörü olan hastalarda kontrendikedir

Vidaza Doz ve Kullanım Şeması

• Önerilen başlangıç dozu subkutan olarak her dört haftada bir, yedi gün süre ile günlük 75 mg/m2’dir

• Hastalara, bulantı ve kusma için tedavi öncesi premedikasyon uygulanmalıdır

• İki tedavi siklusundan sonra hiçbir yararlı etki görülmez ve bulantı ve kusma dışında hiçbir toksisite oluşmaz ise, doz 100 mg/m2’ye artırılabilir

Sıkça Sorulan Sorular Başlama Dozu

• Başlama dozu başlangıç periferik kan sayımlarına göre azaltılmalı mıdır?–Trombositler < 20,000–ANC <1500–Hemoglobin <10g/dl

• Hayır– Önerilen başlama dozu başlangıç periferik

sayımlarından bağımsız olarak 75mg/m2’dir

Sıkça Sorulan SorularDoz Ayarlaması

• ANC düşmeye devam ediyor ve 28. gün itibariyle en alt noktaya ulaşacak, bir sonraki siklusa nasıl ve ne zaman başlamalıyım?


• ANC için en alt noktaya ulaşma zamanı?

– Genelde 2 ve 3. haftalar arasında, fakat >%25 21.günde görülür (42.Güne kadar değişir)

• 14 gün beklenmeli ve sayımlar yeniden kontrol edilmelidir


• En alt noktaya ulaşılmışsa ve sayımlar düzelmekteyse, doz ayarlamaları başlangıç sayımlarına göre değişir mi?


• Doğru Doz ayarlamaları başlangıç sayımlarına göre değişir; tedavinin başlangıcında daha ciddi sitopenisi olan hastalara dozları daha dikkatli bir biçimde verilir

Doz AyarlamasıBaşlangıç sayımları ANC >1.5 ve trombositler >

75En alt nokta sayımları Bir sonraki

kürde doz %’si

ANC

<0.5

0.5-1.5

>1.5

Trombosit

< 25

25-50

>50

%50

%67

%100

Vidaza Doz ve

Kullanım Şeması

Vidaza Doz ve Kullanım Şeması

VIDAZA Hazırlanışı

• 4 mL steril su ile (25 mg/mL) sulandırılarak hazırlanan tek kullanımlık flakon (100mg)

• Elde edilen ürün bir süspansiyondur – görünüm bulanıktır

• Sulandırılarak hazırlanan ilaç oda sıcaklığında 1 saate kadar veya buzdolabında 8 saat saklanabilir

• Anti-kanser ilaçlarının saklanması/atılmasına ilişkin prosedürler uygulanmalıdır

• Evde hasta tarafından uygulama önerilmez!

Vidaza Subkutan Nasıl Uygulanmalıdır?

• 4ml’den fazla dozlar eşit şekilde 2 enjektöre bölünmelidir ve farklı 2 yere enjekte edilmelidir

• Her enjeksiyonda enjeksiyon yeri değiştirilmelidir

•Eğer hergün birden çok enjeksiyon yeri kullanılıyorsa, enjeksiyon yerlerinin en az 2,5 cm aralıklarla olmasına dikkat edilmelidir

• Enjeksiyonlar, hassas, kırmızı, morarmış, sert bölgelere yapılmamalıdır

5-azasitidin

Documents