Patogenesis diabetes tipe 2 jauh lebih sedikit diketahui meskipun tipe ini merupakan yang tersering ditemukan. Tidak ada bukti bahwa mekanisme autoimun berperan. Gaya hidup jelas berperan, yang akan jelas jika kegemukan dipertimbangkan. Meskipun dahulu dianggap sebagai penyakit orang dewasa, saat ini timbul kekhawatiran adanya peningkatan epidemik insidensi diabetes tipe ini pada anak-anak yang kegemukan, terutama di antara mereka yang berkulit hitam, keturunan Spanyol, Amerika asli, dan Asia.Pada tipe ini, faktor genetik berperan lebih penting dibandingkan dengan pada diabetes tipe 1A. Di antara kembar identik, angka concordance adalah 60% hingga 80%. Pada anggota keluarga dekat dari pasien diabetes tipe 2 (dan pada kembar nonidentik), risiko men-derita penyakit ini lima hingga sepuluh kali lebih besar daripada subjek (dengan usia dan berat yang sama)genetiknya, terutama dalam kaitannya dengan antigen MHC kelas II, kondusif bagi terjadinya autoimunitas.yang tidak memiliki riwayat penyakit dalam keluarga-nya. Tidak seperti diabetes tipe 1 A, penyakit ini tidak berkaitan dengan gen HLA. Penelitian epidemiologik menunjukkan bahwa diabetes tipe 2 tampaknya terjadi akibat sejumlah defek genetik, masing-masing merrtberi kontribusi pada risiko dan masing-masing juga dipe-ngaruhi oleh lingkungan. Pemindaian genom terhadap pasien dan anggota keluarga mereka memastikart bahwa tidak ada satu pun gen yang berperan utama dalam kerentanan terhadap diabetes tipe 2. Saat ini sedang dilakukan penelitian besar-besaran terhadap beberapa regio genomik tempat keberadaan gen kandidat.Dua defek metabolik yang menandai diabetes tipe 2 adalah gangguan sekresi insulin pada sel beta dan ketidakmampuan jaringan perifer berespons terhadap insulin (resistensi insulin) (Gbr. 17-9). Peran defek sekresi, dibandingkan dengan resistensi insulin, masih terns diperdebatkan dan mungkin sebenarnya berbeda-beda pada pasien yang berbeda dan pada stadium penyakit yang berlainan.Gangguan Sekresi Insulin pada Sel Beta. Defek pada sekresi insulin bersifat samar dan secara kuan-titatif kurangberat dibandingkan dengan yang terjadi pada diabetes tipe 1. Pada kenvataannya, pada awal perjalanan penyakit, kadar insulin bahkan mungkin meningkat untuk mengompensasi resistensi insulin. Namun, kecil kemungkinannya bahwa diabetes tipe 2 hanya disebabkan oleh resistensi insulin. Pada kasus yang jarang, mutasi di reseptor insulin menimbulkan resistensi insulin yang parah, yang jauh lebih berat daripada pasien dengan diabetes tipe 2. Namun, banyak pasien ini mempertahankan kadar glukosa darah dalam batas normal karena sel beta normal dapat meningkatkan produksi insulin.Pada awal perjalanan diabetes tipe 2, sekresi insulin tampaknya normal dan kadar insulin plasma tidak berkurang. Namun, pola sekresi insulin yang berdenyut dan osilatif lenyap, dan fase pertama sekresi insulin (yangcepat) yang dipicu oleh glukosa menurun. Secara kolektif, hal ini dan pengamatan lain mengisyaratkan adanya gangguan sekresi insulin yang ditemukan pada awal diabetes tipe 2, dan bukan defisiensi sintesis insulin.Namun, pada perjalanan penyakit selanjutnya, terjadi defisiensi absolut insulin yang ringan sampai sedang, yang lebih ringan dibandingkan dengan"diabetes tipe 1. Penyebab defisiensi insulin pada diabetes tipe 2 masih belum sepenuhnya jelas: Berdasarkan data mengenai hewan percobaan dengan diabetes tipe 2, diperkirakan mula-mula resistensi insulin menyebab-kan peningkatan kompensatorik massa sel beta dan produksi insulinnya. Pada mereka yang memiliki kerentanan genetik terhadap diabetes tipe 2, kompen-sasi ini gagal. Pada perjalanan penyakit selanjutnya, terjadi kehilangan 20% hingga 50% sel beta, tetapi jumlah ini belum dapat menyebabkan kegagalan dalam sekresi insulin yang dirangsang oleh glukosa. Namun, tampaknya terjadi gangguan dalam pengenalan glukosa oleh sel beta. Dasar molekuiar gangguan sekresi insulin yang dirangsang oleh glukosa ini masih belum sepenuhnya dipahami. Penelitian terakhir menunjukkan adanya suatu protein mitokondria yang memisahkan respirasi biokimia dari fosforilasi oksidatif (sehingga menghasilkan panas, bukan ATP). Protein ini, yang disebut uncoupling protein 2 (UCP2), diekspresikan pada sel beta. Kadar UCP2 intrasel yang tinggi menumpulkan respons insulin, sedangkan kadar yang rendah memperkuatnya. Oleh karena itu, dihipo-tesiskan bahwa peningkatan kadar UCP2 di sel beta orang dengan diabetes tipe 2 mungkin dapat menjelas-kan hilangnya sinyal glukosa yang khas pada penyakit ini. Banyak perhatian dipusatkan pada masalah ini, karena manipulasi terapeutik (untuk menurunkan) kadar UCP2 dapat digunakan untuk mengobati diabetes tipe 2.Mekanisme lain kegagalan sel beta pada diabetes tipe 2 dilaporkan berkaitan dengan pengendapan amiloid di islet. Pada 90% pasien diabetes tipe 2 ditemukan endapan amiloid pada autopsi. Amilin, komponen utama amiloid yang mengendap ini, secara normal dihasilkan oleh sel beta pankreas dan disekresikan bersama dengan insulin sebagai respons terhadap pem-berian elukosa. Hinerinsulinemia vane disebabkan oleh resistensi insulin pada fase awal diabetes tipe 2 menyebabkan peningkatan produksi amilin, yang kemudian mengendap sebagai amiloid di islet. Amilin yang mengelilingi sel beta mungkin menyebabkan sel beta agak refrakter dalam menerima sinyal glukosa. Yang lebih penting, amiloid bersifat toksik bagi sel beta sehingga mungkin berperan menyebabkan kerusakan sel beta yang ditemukan pada kasus diabetes tipe 2 tahap lanjut.Resistensi Insulin dan Obesitas. Seperti telah dibahas, defisiensi insulin terjadi belakangan selama perjalanan penyakit diabetes tipe 2; namun, defisiensi ini tidak cukup besar untuk dapat menjelaskan gangguan metabolik yang terjadi. Bukti yang ada menunjukkan bahwa resistensi insulin merupakan faktor utama dalam timbulnya diabetes tipe 2.Sejak permulaan, perlu dicatat bahwa resistensi insulin adalah suatu fenomena kompleks yang tidak terbatas pada sindrom diabetes. Pada kegemukan dan kehamilan, sensitivitas insulin jaringan sasaran menurun (walaupun tidak terdapat diabetes), dan kadar insulin serum mungkin meningkat untuk mengompensasi resistensi insulin tersebut. Oleh karena itu, baik obesitas maupun kegemukan, dapat menyebabkan ter-ungkapnya diabetes tipe 2 subklinis dengan meningkatkan resistensi insulin ke suatu tahap yang tidak lagi dapat dikompensasi dengan meningkatkan produksi insulin.Dasar selular dan molekuiar resistensi insulin masih belum sepenuhnya dimengerti. Terdapat tiga sasaran utama kerja insulin: jaringan lemak dan otot; di kedua jaringan tersebut insulin meningkatkan penyerapan glukosa, dan hati, tempat insulin menekan produksi glukosa. Seperti telah dibicarakan, insulin bekerja pada sasaran pertama-tama dengan berikatan dengan reseptornya. Pengaktifan reseptor insulin memicu serangkaian respons intrasel yang memengaruhi jalur metabolisme sehingga terjadi translokasi unit transpor glukosa ke membran sel yang memudahkan penyerapan glukosa. Pada prinsipnya, resistensi insulin dapat terjadi di tingkat reseptor insulin atau di salah satu jalur sinyal (pascareseptor) yang diaktifkan oleh pengikatan insulin ke reseptornya. Pada diabetes tipe 2, jarang terjadi defek kualitatif atau kuantitatif dalam reseptor insulin. Oleh karena itu, resistensi insulin diperkirakan terutama berperan dalam pem-bentukan sinyal pascareseptor.Untuk memahami dasar resistensi insulin, perlu ditekankan adanya hubungan antara kegemukan dan diabetes tipe 2. Seperti telah dinyatakan, obesitas berkaitan dengan resistensi insulin walaupun tidak terdapat diabetes. Oleh karena itu, tidaklah mengheran-kan bahwa obesitas adalah salah satu faktor risiko lingkungan yang penting dalam patogenesis diabetes tipe 2, dan diperkirakan berperan penting dalam meningkatnya insidensi diabetes bentuk ini pada anak. Untungnya, bagi banyak orang kegemukan dengan diabetes, penurunan berat dan olahraga dapat memulih-kan resistensi insulin dan eaneeuan toleransi elukosa.terutama pada awal perjalanan penyakit saat produksi insulin belum banyak terpengaruh.Bagaimana kegemukan berkaitan dengan resistensi insulin? Penelitian terakhir menunjukkan bahwa jaringan lemak bukanlah sekadar tempat penimbunan untuk trigliserida tetapi merupakan suatu jaringan "endokrin" aktif yang dapat berdialog dengan otot dan hati (dua jaringan sasaran insulin yang penting). Efek adiposit jarak-jauh ini terjadi melalui zat perantara yang dikeluarkan oleh sel lemak. Molekul ini meliputi faktor nekrosis tumor (TNF), asam lemak, leptin, dan suatu faktor baru yang disebut resistin. TNF, yang lebih dikenal karena efeknya pada peradangan dan imuni-tas, disintesis di adiposit dan mengalami ekspresi berlebihan dalam sel lemak orang yang kegemukan. TNF menyebabkan resistensi insulin dengan memengaruhi jalur-jalur sinyal pascareseptor. Pada kegemukan, kadar asam lemak bebas lebih tinggi daripada normal, dan asam lemak ini meningkatkan resistensi insulin melalui mekanisme yang belum sepenuhnya diketahui. Leptin adalah suatu hormon adiposit yang menyebabkan obesiivrs hebat dan resistensi insulin pada hewan pengeratyang tidak memiliki gennva (Bab 8). Pengembalian leptin ke hewan ini mengurangi obesitas dan, secara independen, resistensi insulin; karena itu, tidak seperti TNF, leptin memperbaiki resistensi insulin. Zat terakhir yang ditemukan dalam jaringan adiposa adalah resistin, yang diberi nama demikian karena zat ini meningkatkan resistensi insulin. Resistin dihasilkan oleh sel lemak, dan kadarnva meningkat pada berbagai model hewan pengerat untuk obesitas. Penurunan kadar resistin meningkatkan kerja insulin dan, sebaliknya, pemberian resistin rekombinan meningkatkan resistensi insulin pada hewan normal. Yang cukup menarik, efek terapeutik obat antidiabetes oral tertentu yang digunakan dalam penanganan diabetes tipe 2 pada manusia juga mungkin berkaitan dengan kemampuan obat tersebut memodulasi produksi resistin. Obat antidiabetes golongan tiazolidi-nedion berikatan dengan reseptor yang disebut peroxisome proliferator-activated receptor y (PPAR-y), yang diekspresikan di nukleus sel lemak. Dengan mengikat reseptor di adiposit, obat golongan tiazolidinedion me-ngendalikan transkripsi resistin atau gen sel adiposa lainnya yang memengaruhi resistensi insulin. Diperkirakan sinyal PPAR-y dalam mengendalikan resistensi insulin ditunjang oleh penelitian terhadap pasien yang mengalami mutasi loss-of-function di gen PPAR-y. Para pasien ini, yang jarang ditemukan, memper-lihatkan resistensi insulin dan mengalami diabetes. Oleh karena itu, pengaktifan reseptor PPAR-y oleh obat menurunkan resistensi insulin, dan mutasi yang meng-ganggu pembentukan sinyal PPAR-y meningkatkan resistensi insulin. Diperkirakan pemahaman yang lebih mendalam tentang jalur-jalur semacam ini dalam sel lemak dapat menghasilkan sasaran terapeutik baru untuk pengobatan diabetes tipe 2; sebagai salah satu contoh, obat yang menetralkan kerja resistin mungkin