5. poloketida

7/26/2019 5. Poloketida

1/57

Poliketida


2/57

Skema I.1 Hasil metabolit sekunder tumbuh-tumbuhan

Klorofil + CO 2 + H2O + Cahaya matahari

KarbohidratFotosintesis

GlikolisisSiklopentosa

Asam fosfoenolpiruvat

Asam sikimat

Asam amino

Asam sinamat

Senyawa fenilpropanoid

Asam piruvat

Alkaloid Asetil koenim A

!aur asam sitratAsam amino

Flavonoid

"alonilkoenim A

Asam lemak

#oliasetilena

Asam mevalonat

$erpenoid SteroidKarotenoid

#oliketida

Senyawa fenolat

Karbonoilfosfat

%H2&CO'O#O(H2)

&2* &H(

H(#O


3/57

S,&-A.A F,&O/0K A/A"

POLIKETIDAFEILP!OPAOID


4/57

Poliketida

"an#ak dihasilkan mikroor$anisme se%erti bakteri&ka%an$& lumut.

"io$enesis berasal dari 'alur asetat-malonat.

Sen#a(a %oliketida memiliki keran$ka dasar aromatik#an$ terbentuk dari unit-unit asetil terkondensasise)ara linier seba$ai asam %oli *-ketokarboksilat

#an$ dikenal seba$ai rantai %oliasetil.

Kondensasi intramolekuler rantai %oliasetil akanmembentuk )in)in aromatik den$an %ola oksi$enasi#an$ berselan$ selin$.


5/57

CH3 COOH CH3 COOH

KONDENSASI (+C2)

CH3 CO CH2 COOH CH3 CO CH2 COOH

CH3 CO CH2 COOH(CH2)2

REDUKSI

CH3 CH2 CH2 COOH

KONDENSASI (+C2)

CH3 CO CH2 COOH(CH2)2

REDUKSI

CH3 CH2 CH2 COOH(CH2)2

KONDENSASI (+C2)

CH3 CO CH2 COOH(CH2)4 CH3 CO CH2 COOH(CH2)4

ASAM LEMAK POLIKETIDA

C2

C2

C2

C2

Cn

Biosintesis asam lemak dan poliketida


6/57

Perbedaan %embentukan asam

lemak d$ %oliketida aromatik

Asam lemak

Ter'adi %eristi(areduksi sebelum

%enambahanasetil +o-A

Poliketida

Tidak ter'adi%eristi(a reduksi

sebelum%enambahanasetil +o-A


7/57

!eaksi !antai Poliasetil

kondensasi $u$us karbonil den$an$u$us metilen

Kondensasialdol

kondensasi hidroksil dari $u$uskarboksilat den$an metilen

Kondensasi)laisen

$u$us hidroksil dari karboksilatmembentuk 'embatan den$an $u$ushidroksi

Laktonisasi

'embatan antara $u$us karbonilden$an $u$us karbonilEteri,kasi


8/57

ADISI IT-IT +

Adisi unit-unit +%oliketida

berlan$sun$ se)ara kondensasi +laisen

/u$us asil terikat tiol dari kom%leksmulti en0im berikatan den$an malonilterikat %ada sulur

"entuk akti nit + adalah Asetil KoA

dan 2alonil KoA 3dari karboksilasi asetilKoA4


9/57

"ebera%a Keran$ka PoliketidaCH2OH

CHO

COOH

OCH

H3C

HO ASAM SIKLOPOLAT

P.cyclopium

OH

OH

CH3

O

ASAM KURVULINAT

Curvularia siddiqui

TETRAKETIDA

PENTAKETIDA

O

O

CH3HO

H3CO

OH

RETIKULOL

Streptomyces rubrireticulae

COOH

CH3

OOH

HO

O

2,6-DIHIDROASETOFENON

Daldinia concentrica


10/57

5-HIDROKSI-2-METILKROMON

Daldinia concentrica

O

OH O

CH3

HEKSAKETIDA

DIAPORTIN

Endothia parasiticalO

CH3

OH

OH

H3CO

O

HEPTAKETIDA

MONOSERIN

Helmenthosporium monoceras

O

OH

H3CO

O

OCH3

H3CO


11/57

GRISEOFULVIN

Penicilium griseoulvum

O

Cl

H3CO

O

O

CH3

OCH3

AVANISIN

!usarium "avanicum

O

O

CH3

O

CH3

RU!ROFUSARIN

!sarium culmorum

OH

O CH3H3CO

OH O

H3CHO

HO

OH

OO

ALTERNATIOL

#lternaria tenuis


12/57

OKTAKETIDA

CH3

COOH

OHO

O

OH

HO

OO

O

CH3

HO

OH

O

O

H3CO

OH

OH OH

O

O

CH3

ENDOKROSIN

Cebtralia endocrocea

KURVULARIN

Culvaria sps

ERITROSTOMINON

$nomonia erythrostoma


13/57

NONAKETIDAO

Cl

O

H3CO

OH

O

O

HO

OH OH

O

O

RADISIKOL

%ectria radicicola

NALGIOVENSIN

Penicillium nalgiovensa

AVERUFIN

#spergillus versucolor

CH3O

O

O

HO

OH

OH

CH3

O

OH

CH3


14/57

2ODIFIKASI SEKDE! POLIKETIDA


15/57

Katabolisme dari $u$us metilaromatis A" CH3

(O)

A" CH2OH

NAD(P)H

A" CHO

NAD(P)H

A" COOH(O)

- CO2A" OHA" H

"i i t i ti t t t i


16/57

"iosintesis asam $entisat serta transormasisekunder

asam 5-metil salisilatCH3

COOH

HO

COOH

COOH

HO

COOH

OH

H+

O

C OH

O

COOH

OH

HO

-CO2(O)

4-HIDROKSI-2-METIL ASAM GENTISATASAM !EN#OAT

CH3 CH2OH

CH3

COOH

CHO

COOH

COOH

OH

HO

OH OH

HO

CH2OH

O

O(O$)

CH2OH

OH

HO

OH

(O$)

-CO2

ASAM-6-METILSALISILAT

ASAM GENTISAT

(O$)

(O)

(O)

-CO2

OH


17/57

"iosintesis asam $entisat melalui 'alur6

- deri7atisasi $lukosa le(at 'alurasam shikimat dari 8-hidroksi--asam ben0oat

- 9alur asam asetat 3dibuktikanPenicillium urticae) dari asam 5-metil salisilat

"iosintesis $riseoul7inden$an %roses umum6

introduksi atom halo$en ke


18/57

CH3

COOH

OHHO

CH3

OHHO

CH3

OHHO

HO

CH3

OHHO

HO

OH

CH3

OHHO

HO

OCH3

CH3

OHO

O

OCH3

- CO2 (O)

(O)

(O$)

ASAM ORSELINAT

FUMIGATIN

TRANSFORMASI SEKUNDER ASAM ORSELINAT


19/57

COOHH3C

O

O O O

OO

%&"' CH3COSKA

CH2- COOH

COSKA

OH O

HO OH

OH

CH3

OH

OH O

H3CO OH

OCH3

CH3

OH

OH O

H3CO OH

OCH3

CH3

OH

Cl

OCH3 O

H3CO OH

OCH3

CH3

OH

Cl

OCH3 O

H3CO O

OCH3

CH3

O

Cl

OCH3 O

H3CO O

OCH3

CH3

O

Cl

OCH3 O

H3CO

OCH3

CH3

O

ClO

OCH3 O

H3CO

OCH3

CH3

O

ClO

GRISEOFENON C

+2 C

+(C*)- (H) + C

-2 (H)

+2 (H)

GRISEOFENON ! GRISEOFENON A

DEHIDROGRISEOFULVIN GRISEOFULVIN

!IOSINTESIS GRISEOFULVIN


20/57

COOH

O

O

O

CH3

CH3O

HO

OH

OH

H3C

METILASETOFENON

- (H)

CH3O

HO

OH

OH

H3C

HO

OH

O

CH3CH3

O

CH3O

HO

OH

OH

H3CCH3

OH

O

CH3

HO

CH3O

HO

OH

H3CCH3

O

CH3

HOHO

OH

CH3O

HO

OH

H3CCH3

OH

CH3

O

O

- H2O

,n&./n&n

ASAM USNAT

!IOSINTESIS ASAM USNAT LE0AT PENGGA!UNGAN OKSIDATIF


21/57

Oksi$enase %en#ebab %e)ah )in)in%oliketida misaln#a 6 %atulin %adaPenicillium patulum, asam %enisilat%ada P. puberulum, asam sti%itat

%ada P.stipitatum


22/57

Inkor%orat %ra0at dan %erkiraan biosintetik%atulin& asam %enisilat dan sti%itat

CH3

COOH

CH3COOH

OH

CH3

OH

CH2OH

OH

OH

CHO

OH

OH

ASAM 6-METILSALISILAT

1 - KRESOL

HOOC

CHO

CH2OH

OH

O

O

OH

O

PATULIN

Penicillium patulum

(&)

(.)

OH

CH3

COOH

HO

OCH3

CH3

OH

O

OCH3

CH3

OH

O OC

OCH3

CH3

O

OOH C

OCH3

CH3

OH

O

O

ASAM ORSELINAT ASAM PENISILAT


23/57

POLIKETIDA

1. SE:A;A KIO

1.1 "en0okuinon 1. atokuinon

1.< Antrakuinon dan

Antron 1.8 Kuinon lain

. "E=OFEO > ?ATO

DEPSIDO

8. AFLATOKSI

@. TET!ASIKLI


24/57

1. SE:A;A KIO

Seba$ai %roduk akhir %rosesoksidasi mono dan %olisiklik den$anstruktur akhir 1&8 kuinon

Atom karbon bersumber dari asetatdan me7alonat atau 'alur shikimatasam amino aromatik

Terbentuk dalam 'umlah besar dari

m.o tanah atau oksidasi turunan%iro$alol


25/57

1.1 "en0okuinon


26/57

"IOSITESIS SHAO!ELI

O

O

COOH

CH3

CH3COOH CH31CH31

CH3 (Metionin)1

OH

HO

COOH

CH3

CH31H3C1

OH

HO

OH

CH2OH

CH31H3C

1 OH

HO

OH

CH2OH

CH31H3C

1

SHANORELIN


27/57

O O

O

O

CH3

COOH

CH3 CH3

H3C

1

1

1

CH3HO

O

OH

OOH

CH3CH3

H3C

1 1

1

CH3HO

O

OOH

CH3CH3

HOOC

1 1

1

CH3HO

O

OH

CH3CH3

HOOC

1 1

1

CH3O

O

OH

CH3CH3

HOOC

1 1

1

SITRININ

O

O

O

O

CH3

COOH

O

C5

OH

HO

CH3

O

O

CH3

H3C

H+

HO

OH CH3

O

O

CH3

H3C

O

O

FUSCIN

!IOSINTESIS !E!ERAPA KUINOMETIDA


28/57

1. atokuinon

9alur %oliketida membentukan intinatokuinon dan ben0okuinon ban#akterda%at dalam m.o dan kuran$ %adatumbuhan tin$$i 3le(at 'alur lain4

"inatil dan


29/57

OCH3 OCH3 OH

HO

OH O

OH

O

OH OH

OH OH

OH O

OH O

,- DIMETOKSINAFTALENA MOMPAIN Dakdinia concentrica Helicobasidium mompa

, - DIHIDROKSI NAFTALENA

O$

!INAFTIL 3,- DIHIDROKSIPERILENA 3, KUINON

!E!ERAPA TURUNAN NAFTALENA DAN NATOKUINONDARI POLIKETIDA OLEH FUNGI

O


30/57

O O

COOH

O O

O

H

COOH

OH OH

OH O O OH

O O

PLUM!AGIN -METILUGLON

!IOSINTESIS !E!ERAPA POLIKETIDA NAFTOKUINON DARI TUM!UHAN


31/57

O

COOH

O O O

O

OH O O

HO

OOH

OH

OH

OH O

OOH

OH

OH O

HO

OOH

OH

HO

PERKIRAAN !IOSINTESIS !E!ERAPA PIGMEN DARI ORGANISME LAUT

EKINOKROM A SPINOKROM A SPINOKROM !


32/57

1.< Antrakuinon dan Antron

Antrasen 3utama tin$kat oksidasi kuinon4

terda%at dalam m.o& tumbuhan danbinatan$ rendah

Keran$ka trisiklik kehilan$an $u$us


33/57

Emodin ban#ak dalam un$i

im%erekti dan tumbuhan tin$$iseba$ai $likosida 3Rhamnusfrangula4

Penelitian menun'ukkan emodin

berasal dari satu atau lebihrantai %oliketida& islandisin

Penelitian lain terhada%sitromisetin men$$unakan dietil3-18+4 malonat


34/57

O O

O O

O

O

COOH

O

OH O

HO

COOH

OH

OH O OH OH O

HO

COOHOH

O

OH O

HO

COOH

OH

O

O

HO

OH

O

OH O

HO

COOH

OH

O

' CO2

EMODIN-3-ANTRON ENDOKROSIN

OX

OX

EMODIN

SKIRIN

!IOSINTESIS DARI ANTRON DAN ANTRAKUINON DARI POLIKETIDA


35/57

OH

OHOH O

O

ISLANDISIN

(&)(.)COOH

CH2

COSKoA

%&"'

%&"' CH3- COSKoA

COOH

O

O

HO

HO

SITROMISETIN

SKEMA PERKIRAAN !IOSINTESIS ISLANDISIN DAN SITROMISETIN

O


36/57

O O

O O

O O

O

COOH

OH O

HO

COOH

TETRANGOMISIN

O

O

OO

O O

O

O

COOH

O

HO OH

O

O

DENTIKULATOL

OOH

HO

OH

CH3

O

a b

CH3HO

P&'('H)PE&)S)%* tidak ada ikatan a dan b

P&'('H)PE&)S)% ))* tidak ada ikatan a* adaikatan pada b

H)PE&)S)%* ada ikatan pada a dan b

KUINON POLISIKLIK


37/57

1.8 AT!AKIO LAI- Seba$ian besar meru%akan

%i$men %ada un$i dan bakteri&'aran$ %ada tumbuhan tin$$i

- Tetra$omisin dari Streptomycesrimosus,meru%akan dekaketida

- Dentilkulatol& hi%oerisin dariHypericum perforatum, berasaldari %en$$abun$an oksidati

den$an %ra0at antrasenakedudukan& 8-& @- dan 1B-dimerisasi oksidati natalena&membentuk %erilena-kuinon


38/57

. "E=OFEO DA?ATO "iosntesis ben0oenon& ada < 'alur #an$ di-

temukan 3dua 'alur melalui %oliketida4 %ada m.odan li)henes& misal 'alur 'enis %ertama%embentukan 'enis $riseoenon 3biosintesis

$riseoul7in4& sedan$ 'alur alternati %embentukansulokrin %adaAspergillus terreus

Ikatan > a antrakuinon ti%e emodin& ter%utusse)ara oksidati 3dibuktikan %embentukan kuestin

dari sulokrin4 9alur keti$a& misal %embentukan %rotokotoin&

umum %ada tumbuhan tin$$i& siklisasi ti%easiloro$lusinol dari %oliketometilena& dari asam

ben0oat ditambah < unit +3malonil +oA4


39/57

"iosintesis )am%uran ditandai dari'umlah atom karbon keran$kan#a 3+

1


40/57

OCH3

HO

O

O

CH3

*

HO

OCH3

HO

O

CH3

COOH

KUESTIN SULOKRIN

COOH

O

O

O

(O)

(O)

(O)

(O)

(O)

O

(O)

(O)

(O)

(O)3

2

+(4

54

+4A !

OCH3

H3CO

O

OH

O

CH2

O

PROTOKOTOIN

ALUR !IOSINTESIS !E!ERAPA !EN#OFENON DALAM ALAM

O OH


41/57

O

O

O

HA !

O

OH

A !

O

O

O

HA !

O

A !

O

O OH

O

OH

O

HOA !

O

A !

O

(&)

(.)- H2O

ALUR ANG MUNGKIN DILALUI PEM!ENTUKAN $ANTON


42/57

9alur a meneran$kan %embentukankeran$ka +1


43/57

8. DEPSIDA > DEPSIDO

De%sida meru%akan %ersekutuan dua ataulebih molekul asam di atau trihidroksiben0oat& mem%un#ai ikatan ester antara$u$us karboksilat dari satu unit den$an

$u$us enol dari molekul lain Khas metabolit li)hen& asam di

dan tri$alat dian$$a% seba$ai

de%sida Siat %oliketida terlihat daristruktur 3asam monomeradalah asam orselinat 3)ontoh6

asam lekaronat4& homolo$n#a


44/57

Antranorin %erlu dua atom + 3bintan$4&

di%erkirakan ber$abun$ %ada rantai%oliketometilen& bukan %ada sen#a(aantara asam orselinat atau asamlekaronat

Hasil %enelitian ini memberi inormasi1. Sintesis unit monomer

aromatik melalui siklisasiti%e asam orselinat&

dimulai dari %oliketida asliatau termodi,kasi

. Kondensasi unit den$an$u$us hidroksi enolik

den$an $u$us karboksilat

OCH3 OCH3- CH2- CH2


45/57

OH

O

HO

OH

COOH

CH3

OH

O

HO

OH

COOH

CH2- CH2- CH3

ASAM LEKANORAT ASAM DIVARIKATAT

OH

O

OCH3

HO

OH

CH3

O OH

CH3

COOH

O

ASAM GIROFORAT

O

OCH3

HO

OHO

O

O

O

OCH3

HO

OCH3

Cl

O

Cl

Cl

H3CCH3

CH3

NIDULINASAM VARIOLARAT

DEPSIDA DAN DEPSIDON


46/57

OH

OOCH3

HO

OH

COOH

CH3

ASAM LEKANORAT

O

O

CO - Enz

O

CH3

OH

CO - SKoA

HO

OH

OOCH3

HO

OH

COOH

CH3

O

O

CO - Enz

O

CH3

OH

CO - SKoA

HO

CH3

1

1

CH3

ATRANORIN

!IOSINTESIS DEPSIDA


47/57

De%sidon& terda%at dalam li)hen&mem%un#ai 'embatan eter antara dua

)in)in aromatik #an$ berdam%in$andalam molekul de%sida

De%sida dan de%sidon& %un#a hubun$anstruktur erat& terda%at bersama dalam

satu or$anisme& bahkan di%erkirakan%un#a hubun$an bio$enetik #an$ dekat

De%sidon mun$kin berasaldari de%si-da& men$alami

oksidasi enol De%sidan dan de%sidon

dikenal berasal dari li)hen&ke)uali nidulin dariAsper-

gillus nidulans

OOR

OO

OR


48/57

O

OOR

HO

O

COOH

R

2

6

(

5

3

64

24

(4

4

5434

HO

O

COOH

R1O H

O

HO

O

COOH

R1O H

R = h - CH6- CO - CH2-

R1= n- C6H11

ASAM FISODAT

OOR

HO

R1

COOH

OO H

OOCH3

HO

OHO

O

O

O

H HR1OH

R

COOH

OHO

OH

H3C

COOH

OHO

O

O

0(2)-3'

ASAM VARIOLARAT

+ H2O 3 - 5'

+ H2O

ASAM PORFIRILAT

!IOSINTESIS DEPSIDON DAN META!OLIT ANG !ERKAITANDENGAN CARA OKSIDASI FENOLIK DARI DEPSIDA

OOR

3 (4


49/57

O

O

HO

O

COOH

R

2

6

(

5

3

64

24

(

4

5434

O

OOR

HO

O

COOH

R'H

OH

COOH

O

O

O

- C6H11

HR'R

HO OHO

OH

COOH

C5H11R

HO OH

COOH

O

H!RO"SS!EKAR#OKS"AS

ASAM PIKROLIKENAT

ASAM DIDIMAT

!IOSINTESIS DEPSIDON DAN META!OLIT ANG !ERKAITAN

DENGAN CARA OKSIDASI FENOLIK DARI DEPSIDA


50/57

8. AFLATOKSI /olon$an metabolit un$i& %un#a struktur&

bio$enetik dan siat toksikolo$is sama Siat umum& ada dua )in)in

tetrahidrouran& ber$anden$an %adaikatan &


51/57

O

O

HO

OH OH

O O

a

$ = i%$t$n &$n%$ VERSIKOLORIN A

* = i%$t$n tn$l VERSIKOLORIN !

O

OOH OCH3

O

O

STERIGMATOSISTIN

O

OCH3

O

O

O

O

O

OCH3

O

O

O

O

CH3

COOH

C1

AFLATOKSIN ! AFLATOKSIN G

AFLATOKSIN DAN ASAL USUL ATOM KAR!ON DALAM AFLATOKSIN !

O

(H)O

O


52/57

O O

OH

O O O

O

OO O

O

CH3COOH

OH O OH

R OH

O

OH

O

OH O OH

R OHO

O

O

OH O OH

R

OO O

VERSIKOLORIN

VERSIKOLORIN

O

OOH OH

O

O

STERIGMATOSISTIN

O

OH

O

O

O

OAFLATOKSIN !

C1

R

R = H- C (,)

#$ee& .illie&AFLATOKSIN G

PERKIRAAN !IOSINTESIS AFLATOKSIN


53/57

@. TET!ASIKLI

/olon$an antibiotik den$an akti7itasbakteriostatik luas dan dibiosintesis olehberba$ai Streptomyces sp den$ankeran$ka natasena +1C#an$ seba$ian

terhidro$enasi

"iosintesis dimulai darisilklisasi nona-ketida 3da%at

atau tidak didahuluimodi,kasi4

Sen#a(a intermediat%retetramida atau 5-

metil%retetramida den$an

R1 R3


54/57

R R2 R3 Sn7&8&

H H H 6-D'19'*99"&:';*'n

H CH3 H T9"&:';*'n

C* H H -K*"-6-%'19'*99"&:';*'n

H CH3 OH 5-H'%";:'99"&:';*'n(T"&1':'n)

C* CH3 H -K*"99"&:';*'n (A/"1':'n)

7

6

2

8

39

666:

5

62

(

OH OH O

/H2

O

OH

OOH

/(CH3)2R2HO

H

&H2CO ' CH2' CoSCA + HOCO ' CH2COSCo

TURUNAN 6 DIMETIL


55/57

OO O

O O O

OCOOH

/H2

O O

OO O

O O O

O

COOH

/H2

O O

CH3H

OH OH OH OH

CH3

OH

CO/H2

3

OH OH OH OH

CH3

OH

CO/H2

CH3

OH OH OH O

CH3

OH

CO/H2

OH

OH

9

OH OH O O

CH3

OH

CO/H2

/(CH3)2H

OH

5

OH O O O

OH

CO/H2

/(CH3)2H

OH

CH3HO

OH O OH O

OH

CO/H2

/(CH3)2H

OH

CH3HO

H

melalui Pretetramid

TURUNAN 6 - DIMETILi 6-!ietiltet&$i%lin -Klo&o6-4ietiltet&$i%lin el$li $l&ee&ti 4i*$$7

6-METILPRETETRAMID

OX

+H2O

4-HIDROKSI-6-METILPRETETRAMID

TURUNAN - KLOROi 6-!ietiltet&$i%lin -Klo&otet&$i%lin el$li $l& $$ e-n tet&$i%lin

TURUNAN 6 - HIDROKSIi 5-Hi4&o%itet&$i%lin el$li

$l& $$ en tet&$i%lin

TETRASIKLIN

!IOSINTESIS TETRASIKLIN


56/57

5. ATI"IOTIKA 2AK!OLIDA

Dihasilkan 'enis Streptomyces sp., umumn#amem%un#ai siat bakteriostatika

2akrolida berasal dari& siat struktur molekulterda%at lakton makrosiklik

!antai aliatis bersiat 'enuh danber)aban$ tersusun 1B atomkarbon& misal eritromisin

Terda%at satu > ti$a molekul $ula&

terikat se)ara $likosidis %adasubtituen lakton 3misal $ula6deoksiheksosa dalam bentuk%iranosa den$an subtiituen metil&dimetil& atau metoksi 3eritromisn

" dan +4


57/57

TERIMA KASIH

5. poloketida

Documents