1

5.1.2 Cephalosporins, cephamycins and other beta-lactams (เฉพาะกลม Carbapenems)

ชอยา รปแบบ สรปเหตผลการคดเลอกยา

Imipenem/Cilastatin sterile pwdr บญช ง เงอนไข: 1. ใชส ำหรบโรคตดเชอในโรงพยำบำลทเกดจำกแบคทเรยรปแทงกรมลบทดอยำหลำยชนด (Multiple-Drug- Resistant, MDR) ซงควรมผลกำรทดสอบควำมไวทำงหองปฏบตกำรมำยนยน 2. ใชในกรณพเศษตำมค ำแนะน ำของแพทยผ เชยวชำญดำนโรคตดเชอ

Meropenem sterile pwdr บญช ง เงอนไข: เชนเดยวกบ Imipenem+Cilastatin sodium

Ertapenem sterile pwdr รำยละเอยด คลกทน Doripenem sterile pwdr ไมคดเลอกไวในบญช เหตผล

มขอมล sensitivity ของ Pseudomonas aeruginosa ในประเทศไทย วำม resistance ไมตำงกบ Imipenem + cilastatin และกำรศกษำทำงคลนกยงไมเพยงพอทจะแสดงวำ doripenem มประสทธภำพเหนอกวำยำเดมในบญชยำหลกแหงชำต เงอนไข ใชในกำรรกษำ Multi-drug resistant Pseudomonas aeruginosa ทมผลเพำะเชอแลวพบวำ เชอมควำมไว (sensitivity) ตอยำ doripenem แตดอตอ Imipenem และ Meropenem

1. ขอสรป

กำรดอยำตำนจลชพหลำยชนดของเชอ Pseudomonas aeruginosa ในโรงพยำบำลเปนปญหำทพบมำกขนในภมภำคเอเชยแปซฟกและประเทศไทย(1) ยำกลมทมประสทธภำพและออกฤทธฆำเชอ Pseudomonas aeruginosa ไดดคอ ยำกลม Carbapenems ส ำหรบ Doripenem เปนยำตำนจลชพตวใหมในกลมน ซงออกฤทธกวำงใกลเคยงกบยำอนในกลมคอ Meropenem เนองจำกมฤทธดตอเชอ P. aeruginosa(2) และลดอตรำกำรเหนยวน ำใหเกดกำรชกในผ ปวย meningitis(3) ในป พ.ศ. 2550 Doripenem ไดรบกำรขนทะเบยนจำกส ำนกงำนคณะกรรมกำรอำหำรและยำ ประเทศสหรฐอเมรกำ (US FDA) ส ำหรบใชในกำรรกษำภำวะ Complicated intra-abdominal infections และ Complicated urinary tract infections รวมถง Pyelonephritis(4, 5) ส ำหรบ European Medicine Agency ไดรบรองเพมอก 1 ขอบงใชคอ Nosocomial pneumonia (including ventilator - associated pneumonia)

2

ขอมลกำรศกษำในหองปฏบตกำร (In vitro) ซงเกบตวอยำงของผ ปวยในประเทศไทยพบวำ Doripenem มคำ minimum inhibitory concentration (MIC) ในกำรยบยงเชอ P. aeruginosa ต ำกวำ Imipenem และ Meropenem ประมำณ 4 เทำ(1) ส ำหรบกำรทดลองกบเชอดอยำชนดตำงๆพบวำ Percent resistance ของ Doripenem ตอเชอ Carbapenem-resistant P. aeruginosa เทำกบ 29.4% ในขณะท Imipenem และ Meropenem มคำเทำกบ 91.2% และ 67.2% ตำมล ำดบ(3)

กำรศกษำทำงคลนก มกำรศกษำในกลมผ ปวย Ventilator-associated pneumonia พบวำกลมทไดรบ doripenem มระยะเวลำเฉลยทตองใชเครองชวยหำยใจและระยะเวลำนอนโรงพยำบำลนอยกวำ กลมทไดรบ Piperacillin/tazobactam หรอ Imipenem(8) อยำงไรกตำม ในอก 2 กำรศกษำในผ ปวย Ventilator-associated pneumonia และ Complicated intra-abdominal infections กลมทไดรบยำ Doripenem ม Clinical cure rates ไมแตกตำงกบ Imipenem และ Meropenem(6, 7)

ขอมลดำนควำมปลอดภยพบวำยำ Doripenem ม Safety profile ใกลเคยงกบ Meropenem โดยมผลขำงเคยงตอระบบทำงเดนอำหำรนอยกวำ แต Doripenem ยงมขอมลกำรรำยงำน Post-marketing case report นอย(9, 10) ในดำนคำใชจำยกำรใช doripenem มคำใชจำย 18,780 – 52,584 บำทตอคอรสกำรรกษำ 5 – 14 วน และมส ำหรบผลกระทบทำงงบประมำณอยำงนอย 9 - 59 ลำนบำท 2. แนวทางการจดท าขอมล

ยำ Doripenem ไดรบกำรเสนอเพอพจำรณำคดเลอกเขำบญชฯ จ(2) โดยก ำหนดเงอนไขกำรใชคอ ใชในกำรรกษำ Multi-drug resistant Pseudomonas aeruginosa ทมผลเพำะเชอแลวพบวำ เชอมควำมไว (sensitivity) ตอยำ doripenem แตดอตอ Imipenem และ Meropenem กำรจดท ำขอมลในครงนจงเปนกำรสบคนขอมลดำนประสทธภำพของยำ doripenem ในกำรยบยงเชอ Pseudomonas aeruginosa และ Multi-drug resistant Pseudomonas aeruginosa รวมทงกำรเกด carbapenem resistance Pseudomonas aeruginosa 3. รายละเอยดขอมลเชงวชาการขอมลจาก Drug monographs

Doripenem เปนยำในกลม Carbapenem ทไดรบกำรขนทะเบยนจำกส ำนกงำนคณะกรรมกำรอำหำรและยำ ประเทศสหรฐอเมรกำ (US FDA) เมอวนท 10 ธนวำคม พ.ศ. 2550 ส ำหรบใชในกำรรกษำภำวะ Complicated intra-abdominal infections และ Complicated urinary tract infections รวมถง Pyelonephritis(4) ส ำหรบ European Medicine Agency(5) ไดรบรองให Doripenem สำมำรถใชไดใน Nosocomial pneumonia (including ventilator - associated pneumonia), Complicated intra-abdominal infections และ Complicated urinary tract infections

3

ตำรำงท 1: กำรประเมนยำตำมขอบงใชเปรยบเทยบกบยำกลม Carbapenem ทมในบญชยำฯ (MicroMedex 2012)

Evaluations Imipenem/cilastatin Sterile powder

Meropenem Sterile powder

Doripenem Sterile powder

Adults Pediatrics Adults Pediatrics Adults Pediatrics

Complicated infectious disease of abdomen

US FDA approval indication

Yes Yes Yes Yes (3 mo. and older)

Yes No

efficacy Effective Effective E E Evidence favors

efficacy

-

Recommendations class

IIa IIa IIa IIa IIb -

Strength of evidence

B B B B B -

Pyelonephritis US FDA approval indication

- - - - Yes No

efficacy - - - - Evidence favors

efficacy

-

Recommendations class

- - - - IIb -

Strength of evidence

- - - - B -

Complicated Urinary tract

infectious disease

US FDA approval indication

Yes Yes - - Yes No

efficacy Effective Effective - - Evidence favors

efficacy

-

Recommendations class

IIb IIb - - IIb -

Strength of evidence

B B - - B -

Nosocomial pneumonia

EMA approval indication

Yes Yes Yes No

efficacy effective effective Evidence favors

efficacy

-

Recommendations class

IIb IIb IIb -

Strength of evidence

B B B -

Bacteremia

associated with

intravascular line

Non-US FDA approval indication

No No No No No No

efficacy Evidence favors

efficacy

- Evidence favors

efficacy

- Evidence favors

efficacy

-

Recommendations class

IIb - IIb - IIb -

Strength of evidence

C - C - C -

หมำยเหต: US FDA label indication คอขอบงใชทไดรบกำรอนมตโดยองคกำรอำหำรและยำสหรฐอเมรกำ, Non US FDA labeled indication คอขอบงใชทไมไดรบกำรอนมตจำกองคกำรอำหำรและยำสหรฐอเมรกำแตมขอมลกำรใชยำในขอบงใชดงกลำว Micromedex Efficacy; ตวยอ E = effective, F = evidence favors efficacy, I = evidence is inconclusive, Micromedex recommendations class; I = กำรใชยำทผ ปวยทกคนจะไดรบประโยชนและควรเลอกใชเปนล ำดบแรก, IIa = ผ ปวยสวนใหญไดรบประโยชนจำกกำรใชยำ, IIb = ผ ปวยบำงกลมไดรบประโยชนจำกกำรใชยำ แนะน ำใหพจำรณำกำรใชเปนบำงกรณ, III = กำรใชยำไมมประโยชนตอผ ปวย ควรหลกเลยง Micromedex strength of evidence; Category A = มหลกฐำนทเปน meta-analysis

4

จำก randomized control trial (RCT) ทมคณภำพ หรอ RCT ทมผ เขำรวมกำรศกษำจ ำนวนมำก, B = มหลกฐำนทเปน meta-analysis จำก RCT ทขดแยงกน หรอ RCT ทมคณภำพต ำ หรอไมใชกำรทดลองแบบ RCT, C = expert opinion, case report หรอ case series

3.2. ขอมลจากแนวเวชปฏบตในตางประเทศ จำกกำรสบคนเกยวกบกำรควบคมกำรใชยำ Doripenem ในแนวทำงกำรรกษำหรอหนวยงำนอนๆใน

ตำงประเทศ พบขอมลดงน จำกแนวทำงกำรรกษำ Complicated intra-abdominal Infection in adults and children; 2010 ของ

Infectious Diseases Society of America (IDSA) ระบวำสำมำรถใช Doripenem และ Carbapenem ทกตวรวมถงยำตำนจลชพทมฤทธกวำงไดส ำหรบเปน empiric use เพอฆำ gram-negative organisms ในผปวย high-severity community-acquired intra-abdominal infection โดยประเมนจำกกำรม APACHE II scores > 15 ส ำหรบขอบงใชอนๆทมกำรระบวำสำมำรถใช Doripenem เปน empirical therapy คอ Health care–associated biliary infection of any severity โดยอำจใชรวมกบยำทมฤทธตอเชอ anaerobes และควรปรบ spectrum ของยำใหเหมำะสมอกครงภำยหลงจำกมผลเพำะเชอและ sensitivity test(11)

3.3. การสบคนขอมลจาก Pubmed 3.3.1. ประสทธภาพของยา doripenem ใน in vitro Doripenem เปนยำตำนจลชพทออกฤทธกวำง ใกลเคยงกบ Meropenem ซงเปนยำในกลม

carbapenem เหมอนกน เนองจำกมฤทธดตอเชอ P. aeruginosa(2) และลดอตรำกำรเหนยวน ำใหเกดกำรชกในผ ปวย meningitis(3) ปจจบนกำรดอยำตำนจลชพของเชอแบคทเรยชนดแกรมลบในโรงพยำบำลเปนปญหำทพบมำกขนในภมภำคเอเชยแปซฟก(1) โดยมเชอกอโรคทส ำคญคอ P. aeruginosa, Acinetobacter baumannii และ extended-spectrum β -lactamase (ESBL) producing Enterobacteriaceae WHO(12) ไดท ำกำรส ำรวจ Antibiotic-resistant bacteria in European Union Member States, Iceland and Norway ในป 2007 พบวำมกำรตดเชอ Carbapenem-resistance P. aeruginosa คดเปนรอยละ 3 ท ำใหมอตรำกำรตำยเพมขนรอยละ 7 ของจ ำนวนผ ปวยโรคตดเชอทงหมด ในขณะทกำรศกษำของ Tam VH และคณะ(13) กลำววำควำมชกของกำรตดเชอ P. aeruginosa ทดอยำหลำยชนดในกระแสเลอดมอตรำประมำณ 10–17% จำกป ค.ศ. 2005 – 2007 ในประเทศสหรฐอเมรกำ

ในป ค.ศ. 2010 งำนวจยชอ “In vitro activity of doripenem and other carbapenems against contemporary gram-negative pathogens isolated from hospitalised patients in the Asia-Pacific region: results of the COMPACT Asia-Pacific Study” รำยงำนถงคำ MIC90 ในกำรยบยงเชอ P. aeruginosa ของยำ

Doripenem, Imipenem และ Meropenem จำกตวอยำงทเกบจำกผ ปวยในประเทศไทยเทำกบ 16 mg/L, ≥ 64

mg/L และ ≥ 64 mg/L ตำมล ำดบ ซง European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) ไดก ำหนดคำ breakpoint มำตรฐำนของยำ Doripenem ในกำรยบยงเชอ P. aeruginosa ไวโดยหำก

มคำ Minimum inhibitory concentrations (MICs) ≥ 8 mg/L จดเปน Resistance และ MIC ≥ 4 mg/L คอ

5

non-susceptibility to Doripenem (1, 14) ผ วจยสรปวำจำกกำรศกษำในหลอดทดลอง Doripenem มฤทธใกลเคยงหรออำจดกวำ Meropenem และมฤทธดกวำ Imipenem อยำงนอย 4 เทำ ในกำรตอตำนเชอ Enterobacteriaceae ส ำหรบกำรก ำจดเชอ P. aeruginosa Doripenem เปนยำทมประสทธภำพมำกทสดในกลม carbapenems อยำงไรกตำม ผลจำกกำรทดสอบในหลอดทดลองนอำจไมสมพนธกบผลลพธทำงคลนกทตองกำรเสมอไป Abstract The Comparative Activity of Carbapenems Testing (COMPACT) Study was designed to determine the in vitro potency of doripenem compared with imipenem and meropenem against a large number of contemporary Gram-negative pathogens from more than 100 centres across Europe and the Asia-Pacific region and to assess the reliability of E-test methodology for doripenem minimum inhibitory concentration (MIC) determination against these pathogens. Data from eight countries within the Asia-Pacific region, which collected 1612 bacterial isolates, are presented here. E-test methodology was found to be a reliable method for MIC determination. Doripenem showed in vitro activity similar to or better than meropenem and at least four-fold better than imipenem against Enterobacteriaceae. Against Pseudomonas aeruginosa, doripenem was also the most active of the three carbapenems in vitro. However, in vitro results do not necessarily correlate with clinical outcome.

ตำรำงท 2 รำยงำนกำรตอบสนอง (Percent Susceptibility) ของเชอ P. aeruginosa ตอยำ Imipenem เทยบกบ Ceftazidime ในประเทศไทย ป พ.ศ. 2552 - 2553 (ขอมลจำก NARST Thailand)

Antibiotics Specimen ป 2552 ป 2553

No. of isolates

%R %I %S No. of isolates

%R %I %S

Imipenem Blood

470 12.55 1.71 85.74 970 16.08 2.37 81.55 Ceftazidime 591 13.37 2.71 83.93 1044 19.16 2.11 78.74 Imipenem

Urine 1440 22.50 3.21 74.29 2660 26.26 2.63 71.12

Ceftazidime 1638 43.65 2.01 54.33 2887 42.36 1.97 55.66 Imipenem

Genital 40 15.00 5.00 80.00 65 18.46 0.00 81.54

Ceftazidime 50 18.00 2.00 80.00 67 10.45 1.49 88.06 Imipenem

Pus 1028 14.20 2.92 82.88 1857 13.84 2.15 84.01

Ceftazidime 1317 23.39 3.87 72.74 2143 19.88 3.87 76.25 Imipenem

Stool 15 6.67 0.00 93.33 20 0.00 5.00 95.00

Ceftazidime 15 6.67 0.00 93.33 19 0.00 0.00 100.00 หมำยเหต: S = เชอทไวตอยา, I = เชอทไวตอยาปานกลาง, R = เชอทดอยา

3.3.2. กลไกการดอยา Carbapenem ของเชอ Pseudomonas aeruginosa และ Acinetobacter baumannii

Pseudomonas aeruginosa

6

สบคนจำก Pubmed เมอวนท 11 พฤษภำคม 2555 โดยใช search term คอ "pseudomonas"[MeSH Terms] OR "pseudomonas"[All Fields]) AND resistance[Title] AND ("carbapenems"[MeSH Terms] OR "carbapenem"[All feilds] พบผลลพธทงหมด 241 รำยกำร

กำรศกษำของ Tam VH และคณะ(15) ไดสรปกลไกกำรดอยำตำนจลชพของเชอ Pseudomonas aeruginosa ไวดงตำรำง Table 1 Common mechanisms of antibiotic resistance in Pseudomonas aeruginosa. Isolates may express and/or harbor multiple mechanisms leading to a multidrug-resistant phenotype.

จำกตำรำง กลไกหลกทส ำคญในกำรดอยำกลม Carbapenems ไดแก กำรลดควำมสำมำรถในกำรผำน

เขำเซลลของยำตำนจลชพหรอกำรเปลยนแปลงโครงสรำงของผนงเซลลภำยนอกของเชอ (ลดกำรสรำง OprD) และกำรสรำงเอนไซม β – lactamase ชนดตำงๆ ชนดทส ำคญคอ Metallo- β – lactamase ทท ำใหเกดกำรดอยำ carbapenems และ cephalosporins ทงกลมได

สบคนจำก Pubmed เมอวนท 11 พฤษภำคม 2555 โดยใช search term คอ "pseudomonas"[MeSH Terms] OR "pseudomonas"[All Fields]) AND resistant[All Fields] AND ("doripenem"[Supplementary Concept] OR "doripenem"[All Fields] พบผลลพธทงหมด 85 รำยกำร

Bazan JA และคณะ(16) กลำวถงกำรดอยำของ Carbapenem วำสำมำรถเกดขนไดจำกหลำยกลไก ส ำหรบ Imipenem กบ Meropenem เชอจะไมตอบสนองตอยำไดเมอเกดกำรดอยำเพยงกลไกเดยว เชน ลดกำรสรำง protein porin (OprD) แตยำ Doripenem จะมคำ MIC ทสงขน หำกเกดกำรดอยำไดตองผำนหลำยกลไกรวมกน

สอดคลองกบกำรศกษำของ Nicasio AM และคณะ(17) ทกลำววำ doripenem มคณสมบตเหมอน Carbapenems ตวอน คอ ทนตอเอนไซม β-lactamase หลำยชนด เชน AmpC หรอ ESBL แตมบำงชนดทสำมำรถท ำลำยยำ Doripenem ไดแก β-lactamases of Ambler class A (KPC and SME), C (VIM) และ D (OXA) แตกลไกดงกลำวนพบไดนอยในเชอ P. aeruginosa แตจะท ำใหมเชอทคำ MIC เพมขนหลำยเทำแตยงไมสงเพยงพอทแยกไดวำเปนกำรดอยำ กลไกอนๆทพบมำกในกำรดอยำของ P. aeruginosa ไดแก loss of porin channels และ efflux overexpression กำรดอยำของ Doripenem จะตองมกำรดอผำน 2 กลไกขนไปจงจะถอวำ

7

ดอยำ หำกมเพยงกลไกเดยว จะท ำใหคำ MIC ของเชอจดอยในระดบ non-susceptibility มเพยงกำรดอยำโดยเชอสรำงเอนไซม Metallo β-lactamases เทำนนทจะท ำใหเชอดอยำ Doripenem และ Carbapenem ทงกลม Acinetobacter baumannii

สบคนจำก pubmed เมอวนท 12 พฤษภำคม 2555 โดยใช Search term คอ ("acinetobacter baumannii"[MeSH Terms] OR ("acinetobacter"[All Fields] AND "baumannii"[All Fields]) OR "acinetobacter baumannii"[All Fields]) AND resistant[All Fields] AND mechanism[All Fields] AND ("carbapenems"[MeSH Terms] OR "carbapenems"[All Fields] OR "carbapenem"[All Fields]) พบผลลพธจ ำนวน 37 รำยกำร

กลไกกำรดอยำของเชอ Acinetobacter spp. เกดจำกกำรสรำงเอนไซม β-lactamases หลำยชนด เชน TEM-1 และ CARB ทสำมำรถตำนกำรท ำลำยเชอของยำ penicillin และ cephalosporin ทมฤทธแคบ, chromosomally produced cephalosporinase และ ESBLs ทสำมำรถตอตำนยำ cephalosporin ทมฤทธกวำง(18) ส ำหรบกำรดอยำกลม carbapenems เกดจำกหลำยกลไก ไดแก กำรสรำงเอนไซม carbapenemase (ชนด IMP และ VIM)สรำงเอนไซม β-lactamase ชนด OXA, กำรลดกำรน ำยำเขำเซลลโดยลดจ ำนวน porin, กำรเปลยนแปลงเปำหมำยในกำรท ำลำยของเชอ, กำรเปลยนแปลง Protein Binding และกำรเกดเชอ strain ทม overexpression of efflux pump(19-21)

3.3.3. ประสทธภาพของยา Doripenem ตอเชอแบคทเรยทดอยา พบกำรศกษำ 2 ฉบบทมขอมลอนเปนประโยชน ไดแก 1) ในป 2004 Jones RN และคณะ(3) ท ำกำรศกษำฤทธของยำ Doripenem ตอเชอดอยำชนดตำงๆใน

หลอดทดลองพบวำ Percent Resistant ของเชอ Carbapenem-resistant P. aeruginosa เทำกบ 29.4% (MIC90 >32 mg/L) สวน Imipenem และ Meropenem มคำเทำกบ 91.2% (MIC90 >8 mg/L) และ 67.2% (MIC90 >8 mg/L) ตำมล ำดบ และเมอน ำมำทดสอบกบ P. aeruginosa ทดอยำแบบสรำงเอนไซม metallo - β lactamase ซงท ำใหมโอกำสเกดกำรดอยำ Carbapenems ทงกลมได พบวำ Doripenem มกำรตอบสนองเพยง 6.7% สวนยำ Imipenem และ Meropenem ไมตอบสนองตอเชอน

2) เปนกำรศกษำของ Lerma FA(9) ป ค.ศ. 2009 ทท ำกำร Review ถงคณสมบตของยำ Doripenem ในดำนตำงๆและรวบรวมผลกำรทดลองแบบ In vitro ไว โดยจะเหนไดวำยำมคำ MIC สงขน เมอน ำมำทดลอบกบเชอดอยำทกๆชนด ดงแสดงในตำรำง Table 3 In vitro activity of doripenem against various species of Gram-negative microorganisms (9)

8

3.3.4. ประสทธผลทางคลนกของยา Doripenem เทยบกบยาในกลม Carbapenem ตามขอบงใช

ตามทไดรบการรบรอง พบงำนวจยทเกยวของทงในรปแบบ Meta-analysis และ Randomized control trial ดงน Jenkins SG และคณะ(22) ไดท ำกำรศกษำแบบ meta-analysis เปรยบเทยบประสทธภำพของ

doripenem ในกำรรกษำ complicated intra-abdominal infections (cIAI) และ nosocomial pneumonia/ ventilator-associated pneumonia (NP/VAP) ทเกดจำกกำรตดเชอ P. aeruginosa กบกลมผ ปวยทไดรบยำเปรยบเทยบตวอน ผลกำรศกษำพบวำผลลพธทำงคลนก เชน clinical success rate ในกลมทไดรบ doripenem มแนวโนมดกวำกลมเปรยบเทยบในทง 2 ขอบงใช ทงนผ วจยไดกลำวถงขอจ ำกดของงำนวจยซงท ำใหไมสำมำรถน ำขอมลไปใชอำงองในประชำกรกลมใหญ (ไมสำมำรถเขำถงเอกสำรฉบบเตมได) Objective: Pseudomonas aeruginosa is a difficult-to-treat bacterial pathogen often isolated from patients with serious nosocomial infections. The goal of this analysis is to present the clinical and microbiologic effectiveness of doripenem in the treatment of infections due to P. aeruginosa. Research design and methods: A meta-analysis was conducted on the subset of subjects enrolled in four randomized phase III clinical trials of doripenem in subjects with complicated intra-abdominal infections (cIAI) and nosocomial pneumonia/ventilator-associated pneumonia (NP/VAP) due to P. aeruginosa. Clinical and microbiologic success was determined by infection and across the two infections. Results: Clinical success rates for modified intent-to-treat (mITT) subjects with P. aeruginosa in the cIAI and NP/VAP groups were 78.7% (37/47) and 59.6% (31/52), respectively, following treatment with doripenem versus 74.3% (26/35) and 32.8% (19/58), respectively, for subjects in the comparator groups (p < 0.05 for difference in success rates across infection types). Microbiologic eradication rates also favored doripenem, although the differences did not achieve statistical significance. The weighted difference (doripenem minus comparator) for the mITT population in clinical success rates between doripenem and the comparator agents was 16.0% (95% CI: 3.1%, 29.0%) and for microbiologic eradication rates was 9.1% (95% CI: -4.2%, 22.3%). The proportion of subjects reporting one or more treatment-emergent adverse events or serious adverse events was similar for doripenem and the comparator agents. Fourteen doripenem and 14 comparator subjects died during the study. Limitations of this retrospective meta-analysis also include the qualitative heterogeneity of the data, and a selected, narrow population of moderately ill clinical trial subjects included in the analysis. Due to limitations, these data may not be generalizable to all populations and should be considered hypothesis generating. Conclusion: The weighted difference in clinical success rates for subjects with cIAI and NP/VAP infections caused by P. aeruginosa was in favor of doripenem, with the relative benefit of doripenem compared with the comparator agents similar across the two infections.

9

10

ตำรำงท 3: สรปขอมลกำรศกษำดำนประสทธผลทำงคลนกของยำ Doripenem(6-8)

Studies Patient Interventions Comparator Outcome Results

1. Efficacy and safety of intravenous infusion of doripenem versus imipenem in ventilator-associated pneumonia: A multicenter, randomized study(6)

Ventilator-associated pneumonia (N = 531) Setting: Intensive care units

doripenem 500 mg q 8 hr (4-hr IV infusion)

imipenem 500 mg q 6 hr or 1000 mg q 8 hr (30 – 60 min IV infusion)

Primary outcome: Clinical cure rates and clinical cure rates in the clinical modified intent-to-treat (cMITT)

- Clinical cure rates = 68.3% (doripenem) and 64.2% (imipenem) in the clinically evaluable and 59.0% (doripenem) and 57.8% (imipenem) in the cMITT populations - In patients with Pseudomonas aeruginosa Clinical cure = 80.0% (doripenem) and 42.9% (imipenem) (p not significant); microbiological cure = 65.0% (doripenem) and 37.5% (imipenem).

2. Efficacy and tolerability of IV doripenem versus meropenem in adults with complicated intra-abdominal infection: A phase III, prospective, multicenter, randomized, double-blind, noninferiority study (7)

Hospitalized adult patients with Complicated intra-abdominal infections (N = 476)

doripenem 500 mg IV q 8 hr

meropenem 1 g IV q 8 hr

Primary outcome: Clinical cure rate at 21-60 days after the completion of study drug therapy Secondary outcome: All adverse events

Primary outcome: - Clinical cure rates of doripenem = 85.9% and imipenem = 85.3%, the corresponding treatment difference was 0.6% (95% CI, -7.7% to 9.0%) - Clinical cure rates were not significantly different between the 2 treatment arms in key subgroups (eg, age, sex, race, baseline Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II score, primary infection site) Secondary outcome: - Drug discontinuation resulted from AEs in doripenem arm = 5.1% and meropenem arm = 2.1%

11

ตำรำงท 6: แสดงผลขำงเคยงของยำในกลม Carbapenems(10)

Imipenem Meropenem Doripenem

Cardiovascular: Tachycardia (infants 2%; adults <1%) Central nervous system: Seizure (infants 6%; adults <1%) Gastrointestinal: - nausea (1 - 2%), diarrhea (children 3 - 4%; adults 1% to 2%), vomiting (>2%) Genitourinary: - Oliguria/anuria (infants 2%; adults <1%) Dermatologic: Rash (>1%, children 2%) Local: Phlebitis/thrombophlebitis (3%), pain at I.M. injection site (1.2%)

Cardiovascular: peripheral vascular disorder Central nervous system: headache (2% - 8%), Pain (>5%) Gastrointestinal: diarrhea (4 - 7%), nausea/vomiting (1 - 8%), constipation (1 - 7%), oral moniliasis (up to 2% in pediatric patients), glossitis (1%) Hematologic: anemia (>6%) Endocrine & metabolic: Hypoglycemia Dermatologic: rash (2 - 3%, includes diaper-area moniliasis in pediatrics), pruritus (1%)

Central nervous system: headache (4 - 16%) Gastrointestinal: nausea (4 - 12%), diarrhea (6 - 11%), oral candidiasis (1%), clostridium difficile colitis (less than 1% ) Hematologic: anemia (2 - 10%) Hepatic: transaminases increased (1 - 2%) Renal: renal impairment/failure (>1%) Dermatologic: rash (1 - 5%; includes allergic/bullous dermatitis, erythema, macular/papular eruptions, urticaria, and erythema multiforme), pruritus (>3%) Local: phlebitis (4 - 8%) Miscellaneous: vulvomycotic infection (1 - 2%)

Studies Patient Interventions Comparator Outcome Result

3. Medical resource utilization among patients with ventilator-associated pneumonia: pooled analysis of randomized studies of doripenem versus comparators(8)

Ventilator-associated pneumonia

At least 1 dose of doripenem in the phase III studies (n = 312)

piperacillin/tazobactam (study 1) and imipenem (study 2) (n = 313)

- durations of mechanical ventilation - intensive care unit (ICU) stay - hospitalization - All cause mortality

- Median durations of mechanical ventilation (Doripenem 7 days vs. comparators 10 days; P = 0.008) - ICU stays in Doripenem group were 12 days and Comparators 13 days (P = 0.065) - Hospitalization (Doripenem 22 vs. Comparators 26 days; P = 0.010) - Mortality rate in Doripenem group 51/312 [16%] vs. Comparators 47/313 [15%]; P = 0.648)

12

3.4. ขอมลจากรายการยาในตางประเทศ 3.4.1. WHO Model List of Essential Medicines 2011

ยงไมมกำรบรรจ Doripenem ไวในรำยกำรยำ สวน Imipenem powders for injection: 250 mg (as monohydrate) + 250 mg (as sodium salt), 500 mg (as monohydrate) + 500 mg (as sodium salt) in vial สำมำรถใชไดส ำหรบ treatment of life-threatening hospital based infection due to suspected or proven multidrug-resistant infection ในขณะท Meropenem สำมำรถใชไดเพยงขอบงใชเดยวคอ Treatment of meningitis and is licensed for use in children over the age of 3 months 3.4.2. Lothian Joint Formulary

ไมพบขอมล

3.5. ขอมลคาใชจายของยากลม Carbapenems; ขอบงใช Nosocomial infection

ตำรำงท 7 ปรมำณกำรผลต/น ำเขำและรำคำยำกลม carbapenems Generic Name CO CG Amount O Amount G Baht PD Baht/PD

1.Meropenem 500 mg 963.00 359.79 33,150 78,186 60,053,991 27,834 2,158 2.Meropenem 1000 mg 1,042.26 531.10 348,710 302,555 524,133,445 325,633 1,610 3.Ertapenem 1000 mg 1,478.11 0.00 133,995 0 198,059,349 133,995 1,478

4.Doripenem 500 mg 1,251.90 0.00 52,320 0 65,499,408 17,440 3,756 5.Imipenem+ cilastatin 500 mg

634.71 378.22 820,950 296,223 633,102,638 279,293 2,267

รวม 1,480,848,831 784,195 หมายเหต CO = Cost of Original Drug เปนรำคำยำตอหนวยของยำตนแบบ เปนรำคำเฉลยจำกรำคำอำงอง ในบำงกรณทไมพบขอมลในรำคำอำงองจะใชรำคำเฉลยของรำคำตนทนของยำทมจ ำหนำยในโรงพยำบำลขนำดใหญ เชน รพ.ทเปนโรงเรยนแพทย และโรงพยำบำลศนย เปนตน, CG = Cost of Generic Product เปนรำคำยำตอหนวยของยำเลยนแบบ เปนรำคำเฉลยจำกรำคำอำงองของกระทรวงสำธำรณสข มหนวยเปนบำท. Amount O = Amount of Original Product Use คอปรมำณกำรใชยำ original เทำทมรำยงำนจำกฐำนขอมลของ อย. ในป ค.ศ.2001 (ขอมลนเปนปจจบนทสดเทำทมอย), Amount G = Amount of Generic Product Use คอปรมำณกำรใชยำ generic เทำทมรำยงำนจำกฐำนขอมลของ อย. ในป ค.ศ.2001 (ขอมลนเปนปจจบนทสดเทำทมอย), Patient Day = ปรมำณยำทใช (เทำทมรำยงำนในฐำนขอมล อย.) โดยใชหนวยเปนยำทใชตอผ ปวย 1 คนตอวน, Baht/PD = คำใชจำยดำนยำเฉลยตอวนในผ ปวย 1 คน ทเกดขนทงจำกกำรใชยำ original และยำ generic ตำมปรมำณกำรใชทมรำยงำน, EMCI Score = ดชนรำคำ ซงเปนคะแนนสดทำยทใชคดเลอกยำเขำบญชยำหลกแหงชำต ไดมำจำกกำรน ำคำ Baht/PD ตงแลวหำรดวยคำ ISAFE Score ทมา รำคำยำป 2554 จำกฐำนขอมลขำวสำรดำนเวชภณฑ กระทรวงสำธำรณสข

ปรมำณกำรผลต/น ำเขำยำป 2553 จำกรำยงำนประจ ำปของส ำนกงำนคณะกรรมกำรอำหำรและยำ

13

3.6. การค านวณผลกระทบทางงบประมาณของยา doripenem 1) Epidemiological data of pseudomonal infection, Thailand

Objective data: Infection rate of Pseudomonas aeruginosa in Thailand Google, Search terms:

- pseudomonas aeruginosa epidemiology Thai results = 65,000; page screening = 30 results; Best matches = 0

- pseudomonas infection rate Thailand results = 443,000; page screening = 30 results; Best matches = 0

comments: กำรศกษำระบำดวทยำของกำรตดเชอ P. aeruginosa ในประเทศไทยนนมขอจ ำกดในเรองของจ ำนวนโรงพยำบำลทเขำรวม ท ำใหไมสำมำรถใชเปนตวแทนของอตรกำรตดเชอทงประเทศได นอกจำกน บำงกำรศกษำยำแยกเปน infection site ท ำใหไมสำมำรถน ำมำใชวเครำะหได

2) Imipenem or meropenem resistant rate จำกกำรสบคนในขอ 1) มกำรศกษำทเกยวของกบอตรำกำรเกดเชอดอยำในประเทศไทยทครอบคลมมำกทสด โดย NARST ท ำรวมกบ 28 โรงพยำบำล ตงแตป 2000 – 2005 และมสำระส ำคญทเปนประโยชนตอกำรค ำนวณคำใชจำย คอ 1) อตรำกำรตดเชอของ P. aeruginosa คงท 2) อตรำกำรดอยำของ P. aeruginosa คงท [Dejsirilert, et al., 2009] Pubmed, Search terms:

- ("Pseudomonas aeruginosa"[Mesh] AND "Epidemiology"[Mesh]) AND ("Thailand"[Mesh] OR "Thailand/epidemiology"[Mesh]) results = 1; Best matches = 0

- "Pseudomonas aeruginosa"[Mesh] AND ("Thailand"[Mesh] OR "Thailand/epidemiology"[Mesh]) results = 15; Best matches = 0

National Antimicrobial Resistance Surveillance Center, Thailand มขอมลทเกยวของกบ isolation ของเชอ P. aeruginosa ดงน

14

ตำรำงท 8 Top ten Isolates from all region of Thailand (2010); Pseudomonas aeruginosa Year No. of isolation % 2010 26635 10 % 2009 15452 10 % 2008 13155 11 % 2007 26885 11 % 2006 23191 11 % 2005 22047 12 % 2004 19809 11 % 2003 18792 11 % 2002 17552 11 % 2001 20814 12 % 2000 17552 11 %

ตำรำงท 9 Histogram of Pseudomonas aeruginosa VS Imipenem % %R %I %S

Zone size 0 - 13 mm. 14 - 15 mm. >16 mm. Jan-Dec 2010 3802 (19%) 549 (2%) 15174 (77%) Jan-Dec 2009 1990 (17%) 320 (2%) 9050 (79%) Jan-Dec 2008 1782 (15%) 279 (2%) 9189 (81%) Jan-Dec 2007 2886 (14%) 375 (1%) 16158 (83%) Jan-Dec 2006 2982 (16%) 443 (2%) 14778 (81%) Jan-Dec 2005 2828 (17%) 321 (1%) 13473 (81%) Jan-Dec 2004 2263 (15%) 247 (1%) 12522 (83%) Jan-Dec 2003 1730 (13%) 211 (1%) 10737 (84%) Jan-Dec 2002 1619 (12%) 155 (1%) 11004 (86%) Jan-Dec 2001 2241 (13%) 243 (1%) 13593 (84%) Jan-Dec 2000 1619 (12%) 155 (1%) 11004 (86%) Average 2,340 (16%) 274 (2%) 12,426 (82%)

(http://narst.dmsc.moph.go.th/a2.php)

3) Price of Doripenem ตำรำงท 10 รำคำยำ doripenem (ขอมลเดยวกบตำรำงท 6) DORIPENEM VIAL DRY 500 MG

ขนำดบรรจ บรษท ต ำสด ฐำนนยม มธยฐำน เฉลย จ ำนวนครง ชอกำรคำ ระยะด ำเนนกำร 10 JANSSEN-CILAG 12519 12519 12519 12519 13 DORIBAX เมย.-มย. 54

10 JANSSEN-CILAG 12519 - 12519 12519 5 DORIBAX มค.-มค. 54

15

4) Dosing of doripenem for P. aeruginosa infections (MicroMedex 2012) Bacteremia associated with intravascular line: (due to Escherichia coli and Klebsiella species,

extended-spectrum beta-lactamase positive) 500 mg IV every 8 hours [2] Infectious disease of abdomen, Complicated: 500 mg IV over 1 hour every 8 hours for 5 to 14

days; duration includes at least 3 days of IV therapy and switch to appropriate oral therapy [3] Pyelonephritis: 500 mg IV over 1 hour every 8 hours for 10 days (or up to 14 days with concurrent

bacteremia); duration includes at least 3 days of IV therapy and switch to appropriate oral therapy [3]

Urinary tract infectious disease, Complicated: 500 mg IV over 1 hour every 8 hours for 10 days (or up to 14 days with concurrent bacteremia); duration includes at least 3 days of IV therapy and switch to appropriate oral therapy [3]

5) Calculation of budget impact Price per course = 1,251.90 ฿/vial * 3 vial/day * days สมมตฐาน

- Isolation number จำก NARST ทกรำยทดอตอ imipenem จะม 29.4% (Jones, et al., 2004) ทยงไวตอ doripenem

- Isolation number ของผ ปวยทตดเชอ P. aeruginosa ถอเปน underestimate เนองจำกกำรสงขอมลใหกบ NARST นนไมไดท ำทกโรงพยำบำล

ตำรำงท 11 คำใชจำยดำนยำทเพมขนเมอน ำ doripenem ไวในบญช จ๒ ตำมเงอนไข ใชในผปวยทตดเชอ Pseudomonas aeruginosa ซงดอตอ imipenem และ meropenem แตยงไวตอ doripenem Duration of treatment Budget implication vary by percent resistance Lowest (12%) Average (16%) highest (19%) 5 days 8,938,303 12,919,861 20,990,382 10 days 17,876,606 25,839,721 41,980,764 14 days 25,027,249 36,175,610 58,773,069

Reference

1. Christiansen KJ, Ip M, Ker HB, Mendoza M, Hsu L, Kiratisin P. In vitro activity of doripenem and other carbapenems against contemporary gram-negative pathogens isolated from ospitalised patients in the Asia-Pacific region: results of the COMPACT Asia-Pacific Study. Int J Antimicro Ag. 2010;36:501-6.

2. Gilbert DN, Moellering RC, Eliopoulos GM, Chambers HF, Saag M. The Sanford guide to antimicrobial therapy. Antimicrobial Therapy. 40 ed. USA; 2010. p. 67 - 8.

3. Jones RN, Huynh HK, Biedenbach D. Activities of doripenem (S-4661) against drug-resistant clinical

16

pathogens. Antimicrob Agents chemother. 2004;28(8):3136-40.

4. Highlights of Prescribing Information: Doribax® FDA center for drug evaluation and research; [2012 Jan 26; cited 2012 May 2]; Available from: http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm?fuseaction=Search.DrugDetails.

5. European public assessment report: Doribax® London: European Medicines Agency; [2008 Jul 25; cited 2012 May 2]; Available from: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Summary_for_the_public/human/000891/WC500037149.pdf.

6. Chastre J, Wunderink R, Prokocimer P, Lee M, Kaniga K, Friedland I. Efficacy and safety of intravenous infusion of doripenem versus imipenem in ventilator-associated pneumonia: A multicenter, randomized study. Crit Care Med. 2008;36(4):1089-96.

7. Lucasti C, Jasovich A, Umeh O, Jiang J, K K, I F. Efficacy and tolerability of IV doripenem versus meropenem in adults with complicated intra-abdominal infection: A phase III, prospective, multicenter, randomized, double-blind, noninferiority study. Clin Ther. 2008;30(10):1934 - 6.

8. Kollef MH, Nathwani D, Merchant S, Gast C, Quintana A, Ketter N. Medical resource utilization among patients with ventilator-associated pneumonia: pooled analysis of randomized studies of doripenem versus comparators. Critical Care. 2010;14:1-10.

9. Lerma FA, Ferrández O, Grau S. Characteristic of Doripenem: A new broad spectrum antibiotic. Drug Design, Development and Therapy. 2009;3:173 - 90.

10. Lacy CF, Armstrong LL, Goldman MP, Lance L. Drug information handbook with international trade names index. 18 ed. Ohio: Lexi-comp; 2010.

11. Solomkin JS, Mazuski JE, Bradley JS, Rodvold KA, Goldstein EJC, Baron EJ, et al. Diagnosis and management of complicated intra-abdominal

infection in adults and children: Guidelines by the surgical infection society and the infectious iseases society of america. Clinical Infectious Diseases. 2010;50:133-64.

12. The envolving threat of microbial resistance: Options for action. In: WHO, editor. Geneva: WHO Library Cataloguing-in-Publication Data; 2012.

13. Hirsch EB, Tam V. Impact of multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa infection on patient outcomes. Expert Rev Pharmacoecon Outcomes Res. 2010;10(4):441 - 51.

14. Leblebicioglu H, Cakir N, Celen M, Kurt H, H B, Laeuffer J. Comparative activity of carbapenem testing (the COMPACT study) in Turkey. BMC Infectious Diseases. 2012;42(12):1 - 8.

15. Tam VH, Hirsch EB. Impact of multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa infection on patient outcomes. Expert Rev Pharmacoecon Outcomes Res. 2010;10(4):441-51.

16. Bazan JA, Martin SI, Kaye KM. Newer beta-lactam antibiotics: doripenem, ceftobiprole, ceftaroline, and cefepime. Infect Dis Clin North Am. 2009;23(4):983-96.

17. Nicasio AM, Kuti JL, Nicolau DP. Pharmacotherapy of complicated urinary tract and intra-abdominal infections with doripenem. Clinical Medicine: Therapeutics. 2009;1:787-99.

18. Livermore DM. Acquired carbapenemases. J Antimicrob Chemother. 1997;39:673-6.

19. Quale J, Bratu S, Landman D, Heddurshetti R. Molecular epidemiology and mechanisms of carbapenem resistance in Acinetobacter baumannii endemic in New York City. Clin Infect Dis. 2003;37:214-20.

20. Afzal-Shah M, Woodford N, Livermore DM. Characterization of OXA-25, OXA-26, OXA-27, molecule class D beta-lactamase associated with carbapenem resistance in clinical isolates of Acinetobacter baumannii. Antimicrob Agents Chemother. 2001;45:583-8.

17

21. Kim YJ, Kim SI, Kim YR, Hong KW, Wie SH, Park YJ, et al. Carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii: diversity of resistant mechanisms and risk factors for infection. Epidemiol Infect. 2012;140(1):137-45.

22. 14Jenkins SG, Fisher AC, Peterson JA, Nicholson SC, Kaniga K. Meta-analysis of doripenem vs comparators in patients with pseudomonas infections enrolled in four phase III efficacy and safety clinical trials. Curr Med Res Opin. 2009;25(12):3029 - 36.