518 59 0866 - 7861

6

2019

BỘ Y TẾ XUẤT BẢN

Địa chỉ Tòa soạn: 138A Giảng Võ - Quận Ba Đình - Hà Nội

Tel: 0243.8461430 - 0243.7368367

CÂY LAN HUỆ MẠNGHippeastrum reticulatum (L'Hér.) Herb.

Họ Amaryllidaceae

CÂY LAN HUỆ MẠNGHippeastrum reticulatum (L'Hér.) Herb.

Họ Amaryllidaceae

Trun

g tâ

m D

I & A

DR

Quố

c gi

a - T

ài liệu

đượ

c ch

ia sẻ

miễ

n ph

í tại

web

site

CAN

HG

IAC

DU

OC

.OR

G.V

N

TẠP CHÍ DƯỢC HỌCISSN 0866 - 7861

06/2019 (Số 518 NĂM 59)

MỤC LỤCNGHIÊN CỨU - KỸ THUẬT

● ĐỖ XUÂN THẮNG, LÊ THU THUỶ, LÃ THỊ QUỲNH LIÊN, NGUYỄN PHƯƠNG CHI, NGUYỄN THỊ PHƯƠNG THUÝ, ĐÀO NGUYỆT SƯƠNG HUYỀN, NGUYỄN MẠNH TUYỂN: Tổng quan về chuẩn năng lực dược sĩ trên thế giới 3

● VŨ ĐÌNH HÒA, NGUYỄN THỊ PHƯƠNG DUNG, ĐỖ THỊ HỒNG GẤM, VƯƠNG XUÂN TOÀN, ĐÀO XUÂN CƠ, ĐẶNG QUỐC TUẤN, NGUYỄN THỊ TUYẾN, NGUYỄN HOÀNG ANH, NGUYỄN GIA BÌNH: Phân tích tính hợp lý trong việc lựa chọn doripenem điều trị viêm phổi bệnh viện tại Khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai 8

● LÊ ĐÌNH CHI, NGUYỄN VĂN TRUNG, LÊ THỊ HƯỜNG HOA: Xây dựng phương pháp định lượng đồng thời methylisotriazolinon (MI) và methylchloroisotriazolinon (MCI) trong mẫu khăn ướt bằng kỹ thuật HPLC 13

● LÊ NGỌC TÂN, ĐỖ MẠNH DŨNG, PHẠM VĂN HIỂN, NGUYỄN TRỌNG ĐIỆP, ĐẶNG TRƯỜNG GIANG, VŨ BÌNH DƯƠNG: Định lượng đồng thời astilbin và emodin trong bài thuôc GK1 bằng phương pháp HPLC 16

● VÕ TRẦN NGỌC HÙNG, LÊ THỊ HƯỜNG HOA, THÁI NGUYỄN HÙNG THU: Nghiên cứu xây dựng quy trình phân tích triclosan và triclocarban trong một sô dạng mỹ phẩm bằng HPLC 21

● CAO NGỌC ANH, ĐỖ THỊ HÀ, NGUYỄN THỊ THU, LÊ THỊ LOAN, THÁI NGUYỄN HÙNG THU: Điều chế và thiết lập chuẩn gracillin từ thân rễ bảy lá một hoa (Paris polyphylla var. chinensis Smith) 26

● LÊ THỊ HƯỜNG HOA, NGUYỄN THỊ KIỀU TRANG, NGUYỄN TƯỜNG VY: Nghiên cứu định lượng niken trong một sô mẫu mỹ phẩm bằng phương pháp quang phổ hấp thụ nguyên tử 32

● ĐỖ HỮU TUẤN, TRẦN CAO SƠN, LÊ THỊ HỒNG HẢO, THÁI NGUYỄN HÙNG THU: Hàm lượng độc tô vi nấm trong ngũ côc và hạt có dầu ở một sô tỉnh, thành phô phía Bắc Việt Nam 37

● LÊ XUÂN TIẾN, PHAN VÕ KIM ĐÌNH, NGUYỄN VĂN THANH, NGUYỄN THỊ CHI: Nghiên cứu khả năng ức chế enzym α-glucosidase của cao chiết từ thân củ sâm cau đỏ (Dracaena angustifolia Roxb.) 43

PHARMACEUTICAL JOURNALISSN 0866 - 7861

06/2019 (No 518 Vol. 59)

CONTENTSRESEARCH - TECHNIQUES

● ĐỖ XUÂN THẮNG, LÊ THU THUỶ, LÃ THỊ QUỲNH LIÊN, NGUYỄN PHƯƠNG CHI, NGUYỄN THỊ PHƯƠNG THUÝ, ĐÀO NGUYỆT SƯƠNG HUYỀN, NGUYỄN MẠNH TUYỂN: A worldwide review on the professional competency standards of pharmacists 3

● VŨ ĐÌNH HÒA, NGUYỄN THỊ PHƯƠNG DUNG, ĐỖ THỊ HỒNG GẤM, VƯƠNG XUÂN TOÀN, ĐÀO XUÂN CƠ, ĐẶNG QUỐC TUẤN, NGUYỄN THỊ TUYẾN, NGUYỄN HOÀNG ANH, NGUYỄN GIA BÌNH: The use of doripenem for treatment of hospital-acquired pneumoniae in Deparment of Intensive Care Medicine, Bach Mai Fospital (Hanoi) 8

● LÊ ĐÌNH CHI, NGUYỄN VĂN TRUNG, LÊ THỊ HƯỜNG HOA: Development of an HPLC method for simultaneous determination of methylisotriazolinon (MI) and methylchloroisotriazolinon (MCI) in marketed wet paper tissues 13

● LÊ NGỌC TÂN, ĐỖ MẠNH DŨNG, PHẠM VĂN HIỂN, NGUYỄN TRỌNG ĐIỆP, ĐẶNG TRƯỜNG GIANG, VŨ BÌNH DƯƠNG: Simultaneous quantification of astilbin and emodin in GK1 remedy by HPLC 16

● VÕ TRẦN NGỌC HÙNG, LÊ THỊ HƯỜNG HOA, THÁI NGUYỄN HÙNG THU: Development of an HPLC method for analysis of triclosan and triclocarban in cosmetic products 21

● CAO NGỌC ANH, ĐỖ THỊ HÀ, NGUYỄN THỊ THU, LÊ THỊ LOAN, THÁI NGUYỄN HÙNG THU: Isolation of gracillin from the rhizomes of Paris polyphylla var. chinensis Smith and establisment of its reference standard 26

● LÊ THỊ HƯỜNG HOA, NGUYỄN THỊ KIỀU TRANG, NGUYỄN TƯỜNG VY: Quantification of nickel in cosmetic preparations by electrothermal atomic absorption spectrometry 32

● ĐỖ HỮU TUẤN, TRẦN CAO SƠN, LÊ THỊ HỒNG HẢO, THÁI NGUYỄN HÙNG THU: Content of mycotoxins in cereal grains and oilseeds from some provinces and cities in North Vietnam 37

● LÊ XUÂN TIẾN, PHAN VÕ KIM ĐÌNH, NGUYỄN VĂN THANH, NGUYỄN THỊ CHI: Inhibitory activity of the extracts from the rhizomes of Dracaena angustifolia Roxb. on α-glucosidase enzyme 43

Trun

g tâ

m D

I & A

DR

Quố

c gi

a - T

ài liệu

đượ

c ch

ia sẻ

miễ

n ph

í tại

web

site

CAN

HG

IAC

DU

OC

.OR

G.V

N

2 TẠP CHÍ DƯỢC HỌC - 6/2019 (SỐ 518 NĂM 59)

l Mục lục

● ĐOÀN THANH HIẾU, NGUYỄN THỊ THUẬN: Tổng hợp và thử hoạt tính sinh học của một sô dẫn chất benzamid có nhân quinazolin (2) 46

● TRẦN PHƯƠNG THẢO, TRẦN THỊ THU HIỀN: Tổng hợp và thử tác dụng ức chế enzym glutaminyl cyclase của một sô dẫn chất pyrimidin-2-ylamino của N-(5-methyl-1H-imidazol-1-yl)propyl-N′-(3-methoxy-4-alkyloxyphenyl)thiourea 49

● HUỲNH TRƯỜNG HIỆP, TRẦN THIÊN LÝ, PHẠM THỊ TỐ LIÊN, TRƯƠNG PHƯƠNG: Tổng hợp và thử hoạt tính kháng khuẩn của một sô dẫn chất ngưng tụ từ 1,3-diaryl-4-formylpyrazol và 3-salicylamidorhodanin 54

● NGUYỄN VIẾT KHẨN, HỒ VIỆT ĐỨC, NGUYỄN THỊ HOÀI: Các hợp chất alcaloid phân lập từ cành và lá cây thâu lĩnh (Alphonsea tonkinensis A.DC. - Annonaceae) 57

● NGUYỄN THỊ TUYẾT NHUNG, PHAN VĂN HỒ NAM, VÕ THỊ BẠCH HUỆ: Phân lập và thiết lập chất đôi chiếu hippadin từ thân hành trinh nữ hoàng cung (Crinum latifolium L.) 61

● LƯƠNG THỊ GIANG, LÊ THỊ HÒA, NGÔ TÚ ANH, NGUYỄN HẢI HÀ, VƯƠNG THỊ PHƯƠNG DUNG, HOÀNG VIỆT DŨNG: So sánh đặc điểm thực vật và thành phần hóa học của cây bạch hoa xà thiệt thảo (Hedyotis diffusa Willd.) và cây cỏ lưỡi rắn (Hedyotis corymbosa (L.) Lam.) 65

● NGUYỄN VIỆT CƯỜNG, VÕ VĂN LỆNH, VÕ THỊ BẠCH HUỆ: Chiết xuất, phân lập một sô flavonoid từ cây bìm ba răng (Merremia tridentata L., Convolvulaceae) 69

● HOÀNG XUÂN HUYỀN TRANG, HỒ VIỆT ĐỨC, ĐỖ THỊ BÍCH NGỌC, NGUYỄN THỊ HOÀI: Phân lập, xác định cấu trúc và đánh giá hoạt tính ức chế acetylcholinesterase của các hợp chất từ loài Hippeastrum reticulatum (L’Hér.) Herb. 74

● VŨ DUY HỒNG, NGUYỄN MẠNH TUYỂN, NGUYỄN MINH KHỞI, PHƯƠNG THIỆN THƯƠNG: Nghiên cứu đặc điểm thực vật cây ban hooker (Hypericum hookerianum Wight & Arnott. (Hypericaceae)) 78

● PHẠM THỊ MINH HẢI, NGUYỄN THỊ TƯ, NGUYỄN THỊ HÀ LY, NGÔ THỊ QUỲNH MAI, NGUYỄN THỊ KIỀU ANH, ĐINH THỊ THANH HẢI, PHƯƠNG THIỆN THƯƠNG: Xây dựng quy trình định lượng coixol trong cam thảo nam (Scopararia dulcis L.) bằng sắc ký lỏng hiệu năng cao 83

● ĐOÀN THANH HIẾU, NGUYỄN THỊ THUẬN: Synthesis and bioevaluation of some new quinazolin-benzamide derivatives (2) 46

● TRẦN PHƯƠNG THẢO, TRẦN THỊ THU HIỀN: Synthesis and inhibitory activity on human glutaminyl cyclase of new pyrimidin-2-ylamino derivatives of N-(5-methyl-1H-imidazol-1-yl)propyl-N′-(3-methoxy-4-alkyloxyphenyl)thiourea 49

● HUỲNH TRƯỜNG HIỆP, TRẦN THIÊN LÝ, PHẠM THỊ TỐ LIÊN, TRƯƠNG PHƯƠNG: Synthesis and antibacterial activity of some derivatives from the combination of 1,3-diaryl-4-formylpyrazole and 3-salicylamidorhodanine 54

● NGUYỄN VIẾT KHẨN, HỒ VIỆT ĐỨC, NGUYỄN THỊ HOÀI: Alcaloids isolated from the stems and leaves of the plant Alphonsea tonkinensis A.DC. (Annonaceae) 57

● NGUYỄN THỊ TUYẾT NHUNG, PHAN VĂN HỒ NAM, VÕ THỊ BẠCH HUỆ: Isolation of hippadin from the bulbs of Crinum latifolium L. and establishment of its reference standard 61

● LƯƠNG THỊ GIANG, LÊ THỊ HÒA, NGÔ TÚ ANH, NGUYỄN HẢI HÀ, VƯƠNG THỊ PHƯƠNG DUNG, HOÀNG VIỆT DŨNG: Comparison of Hedyotis diffusa Willd. and Hedyotis corymbosa (L.) Lam.) in view of morphological characteristics and phytochemical composition 65

● NGUYỄN VIỆT CƯỜNG, VÕ VĂN LỆNH, VÕ THỊ BẠCH HUỆ: Isolation of some flavonoids from the plant Merremia tridentata L., (Convolvulaceae) 69

● HOÀNG XUÂN HUYỀN TRANG, HỒ VIỆT ĐỨC, ĐỖ THỊ BÍCH NGỌC, NGUYỄN THỊ HOÀI: Isolation, indentification and of some natural compouns from the species Hippeastrum reticulatum (L’Hér.) Herb. and evaluation of thier inhibitive activity on acetylcholinesterase 74

● VŨ DUY HỒNG, NGUYỄN MẠNH TUYỂN, NGUYỄN MINH KHỞI, PHƯƠNG THIỆN THƯƠNG: Botanical characterization of the Vietnamese plant “ban hooker” (Hypericum hookerianum Wight & Arnott., Hypericaceae) 78

● PHẠM THỊ MINH HẢI, NGUYỄN THỊ TƯ, NGUYỄN THỊ HÀ LY, NGÔ THỊ QUỲNH MAI, NGUYỄN THỊ KIỀU ANH, ĐINH THỊ THANH HẢI, PHƯƠNG THIỆN THƯƠNG: Development of an HPLC method for quantitative determination of coixol in Scopararia dulcis (L.) 83

Trun

g tâ

m D

I & A

DR

Quố

c gi

a - T

ài liệu

đượ

c ch

ia sẻ

miễ

n ph

í tại

web

site

CAN

HG

IAC

DU

OC

.OR

G.V

N

8 TẠP CHÍ DƯỢC HỌC - 6/2019 (SỐ 518 NĂM 59)

l Nghiên cứu - Kỹ thuật

competency standards framework for pharmacists in Australia.”

6. Pharmacy Council of New Zealand (2010), “Competence standards for the Pharmacy profession.”

7. Pharmacy Society of Australia (2010), “National Competency Standards framework for Pharmacists in Australia.”

8. Singapore Pharmacy Council (2011),”Competency standards for pharmacists in Singapore (Entry to practice).

9. Thai Pharmacy Council (2002), “Standard criteria for pharmacy practitioners 2002”.

10. The Pharmaceutical Society of Ireland (2013),”Core competency framework for Pharmacists.”

(Ngày nhận bài: 15/04/2019 - Ngày phản biện: 16/05/2019 - Ngày duyệt đăng: 03/06/2019)

Phân tích tính hợp lý trong việc lựa chọn doripenem điều trị viêm phổi bệnh viện tại Khoa Hồi sức tích cực,

Bệnh viện Bạch MaiVũ Đình Hòa1, Nguyễn Thị Phương Dung1, Đỗ Thị Hồng Gấm2

Vương Xuân Toàn2, Đào Xuân Cơ2, Đặng Quốc Tuấn2,Nguyễn Thị Tuyến1, Nguyễn Hoàng Anh1*, Nguyễn Gia Bình2

1Trường Đại học Dược Hà Nội2Bệnh viện Bạch Mai

*E-mail: anh90tk@yahoo.com

SummaryViewing carbapenems including doripenem as backbone antimicrobial agents for hospital-acquired pneumonia (HAP)

commonly involving multidrug resistant pathogens, the use of doripenem was investigated to compare the treatment outcomes of doripenem-based and meropenem-basedregimens in HAP by retrospective study of medical records of patients diagnosed with HAP and admitted to Department of Intensive Care Medicine, Bach Mai Hospital from March 2017 to January 2018. A. baumannii, P. aeruginosa and K. pneumoniae were common isolated pathogens. Doripenem was most commonly indicated in empirical therapy (57.0 %), both as monotherapy and in combination with quinolon, colistin or glycopeptid. With microbiological confirmation, doripenem combined with colistin was used in up to 81.0 % of the cases. No significant difference was observed in clinical success rate between doripenem-based and meropenem-based regimens (45.7 % and 44.3 %, respectively) with ORa = 1.087; 95 % CI, 0.579 - 2.039. These findings suggested the high efficacy of doripenem as empirical or microbiologically confirmative regimens in HAP, where the clinical outcome appeared closely similar to meropenem. Doripenem in combination therapy with an optimized dosing strategy and a rational treatment duration should be considered to improve clinical efficicacy of HAP treatment.

Keywords: Hospital-acquired pneumonia, ICU, doripenem.

Đặt vấn đềViêm phổi bệnh viện (VPBV) bao gồm viêm phổi liên

quan đến thở máy là một trong những nguyên nhân hàng đầu làm gia tăng gánh nặng bệnh tật và tử vong. Việc lựa chọn kháng sinh kinh nghiệm phù hợp bao phủ các tác nhân gây VPBV góp phần cải thiện kết quả điều trị của bệnh nhân, do đó kháng sinh phổ rộng thường được khuyến cáo sử dụng [9]. Doripenem là kháng sinh phổ rộng trong nhóm carbapenem mới được đưa vào sử dụng tại một sô nước trên thế giới, trong đó có Hoa Kỳ và các nước Châu Âu [3,6]. Cơ quan Quản lý Dược phẩm Châu Âu và Cục Quản lý Dược Việt Nam đã cấp phép cho chỉ định sử dụng doripenem trong điều trị VPBV/viêm phổi thở máy (VPTM). Một thử nghiệm

lâm sàng công bô năm 2012 cho thấy tỷ lệ tử vong trong 28 ngày của nhóm dùng doripenem cao hơn so với nhóm dùng imipenem ở bệnh nhân VPTM và nghiên cứu này đã phải dừng trước thời hạn [7]. Do vậy, Cơ quan Quản lý Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) cảnh báo không sử dụng doripenem trong điều trị VPTM và không phê duyệt chỉ định điều trị VPBV của kháng sinh này [12,13]. Khác với quan điểm của FDA, Cơ quan Quản lý Dược phẩm Châu Âu (EMA) cho rằng không thể kết luận chính xác từ nghiên cứu này đồng thời việc sử dụng doripenem trong thời gian ngắn (7 ngày) là yếu tô quan trọng dẫn đến kết cục lâm sàng của bệnh nhân xấu hơn khi so sánh với nhóm đôi chứng. Vì vậy, EMA khẳng định lợi ích của doripenem vẫn vượt trội hơn nguy cơ

Trun

g tâ

m D

I & A

DR

Quố

c gi

a - T

ài liệu

đượ

c ch

ia sẻ

miễ

n ph

í tại

web

site

CAN

HG

IAC

DU

OC

.OR

G.V

N

9TẠP CHÍ DƯỢC HỌC - 6/2019 (SỐ 518 NĂM 59)

l Nghiên cứu - Kỹ thuật

nếu sử dụng liều cao hơn và thời gian điều trị dài hơn ở VPBV có kèm theo thở máy hoặc nhiễm vi khuẩn đa kháng [5]. Tại Việt Nam, doripenem mới được đưa vào sử dụng và thông tin sử dụng trong VPBV còn rất hạn chế. Trong khi đó, meropenem hiện nay đang là kháng sinh thuộc nhóm carbapenem phổ biến được dùng rộng rãi trong điều trị VPBV/VPTM tại các đơn vị điều trị tích cực. Do đó, chúng tôi tiến hành nghiên cứu này nhằm phân tích việc sử dụng của doripenem trong phác đồ điều trị VPBV tại Khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai và so sánh hiệu quả với phác đồ có chứa meropenem.

Đối tượng và phương pháp nghiên cứuĐối tượng nghiên cứuHồ sơ bệnh án (HSBA) được chẩn đoán VPBV

(bao gồm VPTM) tại Khoa Hồi sức tích cực (HSTC), Bệnh viện Bạch Mai sau theo Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị VPBV, viêm phổi thở máy của Hội Hô hấp Việt Nam, Hồi sức cấp cứu và Chông độc Việt Nam (2017) [1] trong thời gian từ tháng 3/2016 đến tháng 1/2017. Tiêu chuẩn lựa chọn là tất cả bệnh án của bệnh nhân sử dụng doripenem hoặc meropenem sau khi bệnh nhân được chẩn đoán VPBV và loại trừ bệnh án của phụ nữ có thai và cho con bú, trẻ em dưới 18 tuổi, bệnh án có thời gian điều trị tại Khoa HSTC ít hơn 48 giờ, bệnh án của bệnh nhân được chỉ định 1 liều duy nhất doripenem hoặc meropenem.

Phương pháp nghiên cứuNghiên cứu hồi cứu mô tả có so sánh hiệu quả

điều trị giữa hai nhóm doripenem và meropenem.

Hiệu quả về lâm sàng và vi sinh được đánh giá bởi một bác sĩ điều trị trong nhóm nghiên cứu. Bệnh nhân được đánh giá đạt hiệu quả lâm sàng trong trường hợp bệnh án ghi nhận khỏi hoặc cải thiện các triệu chứng của VPBV [1]. Hiệu quả vi sinh đạt được khi: (1)-bệnh nhân có kết quả vi sinh âm tính tại thời điểm đánh giá đôi với bệnh nhân có kết quả vi sinh dương tính trước khi sử dụng doripenem; (2)-bệnh nhân có kết quả vi sinh âm tính trong toàn bộ thời gian điều trị với doripenem (tính từ ngày thứ 3 sau khi sử dụng doripenem) và trước khi sử dụng doripenem và (3)- bệnh nhân không được nuôi cấy vi khuẩn tại thời điểm đánh giá nhưng có đáp ứng lâm sàng. Trường hợp được đánh giá là tử vong khi bệnh nhân tử vong ngay tại viện hoặc xin về với tiên lượng tử vong.

Xử lý số liệu: Sô liệu được xử lý thông kê mô tả và phân tích hồi quy logistic đa biến bằng Microsoft Exel 2010 và SPSS 23.0.

Kết quả nghiên cứuĐặc điểm các bệnh nhân nghiên cứuSơ đồ thu thập bệnh án của bệnh nhân VPBV sử

dụng doripenem và meropenem từ tháng 3/2016 đến tháng 1/2017 được trình bày trong hình 1. Kết quả thu được 79 bệnh án của các bệnh nhân VPBV có dùng doripenem và 88 bệnh án của các bệnh nhân VPBV có dùng meropenem đưa vào phân tích. Các nội dung phân tích bao gồm đặc điểm chung của bệnh nhân, đặc điểm sử dụng kháng sinh và hiệu quả lâm sàng, hiệu quả vi sinh của nhóm bệnh nhân sử dụng doripenem và nhóm bệnh nhân sử dụng meropenem.

Hình 1. Quy trình thu thập hồ sơ bệnh án của bệnh nhân viêm phổi bệnh viện dùng doripenem và meropenem

Trun

g tâ

m D

I & A

DR

Quố

c gi

a - T

ài liệu

đượ

c ch

ia sẻ

miễ

n ph

í tại

web

site

CAN

HG

IAC

DU

OC

.OR

G.V

N

10 TẠP CHÍ DƯỢC HỌC - 6/2019 (SỐ 518 NĂM 59)

l Nghiên cứu - Kỹ thuật

Đặc điểm chung của bệnh nhân trongnghiên cứu được trình bày trong bảng 1.Các bệnh nhân trong nhóm sử dụng doripenem có nhiều điểm tương đồng với bệnh nhân trong nhóm sử dụng meropenem. Hai nhóm bệnh nhân đều có trung vị độ tuổi tương đôi cao, khoảng trên 60 tuổi và nam giới chiếm đa sô. Bệnh nhân trong 2 nhóm đều là các bệnh nhân nặng với điểm mức độ nặng trung bình khoảng 16-17 điểm, tỷ lệ bệnh nhân thở máy đều rất cao lên tới gần 90%, giá trị PaO2/FiO2 ngày 0 chỉ khoảng 200, tỷ lệ bệnh nhân mắc nhiễm khuẩn huyết tương đồng khoảng 20%. Ngoài ra, tỷ lệ bệnh nhân viêm phôi bệnh viện do vi khuẩn đa kháng, sô tác nhân gây VPBV và 3 tác nhân gây VPBV chính cũng không khác biệt giữa nhóm dùng doripenem và nhóm dùng meropenem.

Bảng 1. Đặc điểm chung của bệnh nhân trong nghiên cứu

Đặc điểmNhóm sử dụng

doripenem(N=79)

Nhóm sử dụng meropenem

(N=88)Tuổi 64 (52-76)* 63 (50-74)*

Giới tính (Nam) 54 (68,4%) 58 (65,9%)

Điểm APACHE II 16,3 ± 6,3 16,7 ± 6,4

Có thở máy 69 (87,3%) 79 (89,8%)

PaO2/FiO2 ngày 0 210,0 (163-275)* 189,5 (124,8-299,3)*

Nhiễm khuẩn huyết 16 (20,3%) 21 (23,9%)

Nhiễm VK đa kháng 40 (50,6%) 47 (53,4%)

- A. baumannii- P. aeruginosa- K. pneumoniae

29 (36,7%)17 (21,5%)10 (12,7%)

42 (47,7%)12 (13,6%)

(17,0%)

*Trung vị (khoảng tứ phân vị)Đặc điểm sử dụng doripenem và meropenem Đặc điểm sử dụng doripenem và meropenem

được trình bày trong bảng 2.Bảng 2. Đặc điểm sử dụng doripenem và meropenem

Thông số Doripenemn = 79 (%)

Meropenemn = 88 (%)

Vị trí trong phác đồ kháng sinh

Phác đồ ban đầu 45 (57,0) 71 (80,7)

Phác đồ đơn độc 15 (19,0) 3 (3,4)

Phác đồ phối hợp kháng sinh với+ Quinolon+ Colistin+ Glycopeptid+ Aminoglycosid

30 (38,0)13 (16,5)11 (13,9)7 (8,9)3 (3,8)

68 (77,2)37 (42,0)18 (20,5)26 (29,5)4 (4,5)

Phác đồ thay thế 34 (43,0) 17 (19,3)

Phác đồ đơn độc 1 (1,3) 2 (2,5)

Phối hợp phối hợp kháng sinh với+ Colistin+ Glycopeptid+ Quinolon+ Aminoglycosid

33 (41,8)21 (26,6)12 (15,2)10 (12,7)5 (6,3)

15 (17,0)8 (9,1)3 (3,4)4 (4,5)2 (2,3)

Chế độ liều 500 mg x 3 lần/ngày500 mg x 2 lần/ngày500 mg x 1 lần/ngày250 mg x 2 lần/ngàyThời gian dùng thuôc (ngày)(*)

Có thay đổi kháng sinh phôi hợp trong quá trình điều trị

49 (62,0)22 (27,84 (5,1)4 (5,1)

7 (4 – 14)43 (54,4)

-----

52 (59,1)

Thay đổi sang phác đồ khác không chứa doripenem hoặc meropenem 13 (16,5) 13 (14,8)

(*): Kết quả trình bày dưới dạng trung vị (khoảng tứ phân vị)

Bệnh nhân được chỉ định doripenem trong phác đồ ban đầu (57%) cao hơn phác đồ thay thế (43%). Tỷ lệ này chênh lệch nhiều hơn trong nhóm sử dụng meropenem với trên 80% bệnh nhân dùng meropenem ở phác đồ ban đầu. Trong phác đồ ban đầu, nhóm bệnh nhân dùng doripenem được sử dụng phác đồ đơn độc khá nhiều, trong khi bệnh nhân được sử dụng meropenem chủ yếu trong phác đồ phôi hợp. Các kháng phôi hợp chính với doripenem và meropenem là kháng sinh quinolon, colistin, glycopeptid, aminoglycosid. Trong phác đồ thay thế, cả doripenem và meropenem chủ yếu được phôi hợp với kháng sinh khác, trong đó kháng sinh được phôi hợp với tỷ lệ nhiều nhất là colistin. Các kháng sinh khác như quinolon, glycopeptid, aminoglycosid được phôi hợp với tỷ lệ thấp hơn. Ngoài ra, trong quá trình điều trị có khoảng 50 – 60% bệnh nhân được thay đổi kháng sinh phôi hợp với doripenem và meropenem. Trong quá trình điều trị có một tỷ lệ nhỏ (15 – 16%) bệnh nhân được chuyển đổi sang phác đồ khác không chứa doripenem hoặc meropenem. Về chế độ liều của doripenem, 49 (62%) bệnh nhân được sử dụng chế độ liều tiêu chuẩn theo hướng dẫn của FDA và EMA. Không có bệnh nhân nào được dùng liều cao 1g x 3 lần/ngày được EMA khuyến cáo áp dụng cho các trường hợp nhiễm vi khuẩn Gram âm đa kháng như P. aeruginosa hay A. baumanii [5]. Thời gian điều trị với phác đồ chứa doripenem có trung vị là 7 ngày với khoảng tứ phân vị là 4 đến 14 này.

Hiệu quả điều trị VPBV của doripenemĐể xác định vai trò trong điều trị VPBV của

doripenem, so sánh hiệu quả điều trị của kháng sinh này với meropenem. Kết quả được trình bày trong bảng 3.

Trun

g tâ

m D

I & A

DR

Quố

c gi

a - T

ài liệu

đượ

c ch

ia sẻ

miễ

n ph

í tại

web

site

CAN

HG

IAC

DU

OC

.OR

G.V

N

11TẠP CHÍ DƯỢC HỌC - 6/2019 (SỐ 518 NĂM 59)

l Nghiên cứu - Kỹ thuật

Tỷ lệ đạt hiệu quả lâm sàng hoặc đạt hiệu quả vi sinh ngày kết thúc điều trị trong nhóm bệnh nhân sử dụng phác đồ chứa doripenem khá thấp, với giá trị lần lượt là 45,6% và 43,0%. Kết quả phân tích hồi quy logistic đa biến cho thấy hiệu quả lâm sàng và vi sinh tại ngày kết thúc điều trị khác biệt không có ý nghĩa thông kê giữa hai nhóm (ORa = 1,09; 95%CI: 0,58-2,04 và OR = 1,42; 95% CI: 0,70-2,87). Phân tích dưới nhóm trên các bệnh nhân VPBV có phân lập được P.aeruginosa cho thấy hiệu quả lâm sàng và hiệu quả vi sinh tại ngày kết thúc điều trị có xu hướng cao hơn ở nhóm dùng doripenem; tuy nhiên kết quả khác biệt này không có ý nghĩa thông kê (OR = 4,59; 95% CI: 0,70-30,26 và OR = 10,70; 95% CI: 0,51-222,9). Tỷ lệ tử vong-TLTV chung cũng không có sự khác biệt có ý nghĩa giữa 2 nhóm (OR = 1,55; 95% CI: 0,77-3,12).

Bàn luậnKết quả nghiên cứu cho thấy các bệnh nhân

VPBV được sử dụng phác đồ chứa doripenem là các bệnh nhân nặng, mắc nhiều loại vi khuẩn đa kháng. Doripenem được sử dụng cả trong phác đồ ban đầu và phác đồ thay thế. Trong phác đồ thay thế, doripenem chủ yếu được sử dụng phôi hợp với colistin. Hiệu quả điều trị của nhóm sử dụng phác đồ chứa doripenem không khác biệt so với nhóm sử dụng phác đồ chứa meropenem. Những kết quả này gợi ý doripenem có thể được cân nhắc áp dụng trong phác đồ kháng sinh điều trị VPBV tại Khoa Hồi sức tích cực.

Tỷ lệ bệnh nhân VPBV được chỉ định doripenem trong phác đồ kinh nghiệm khá cao (57%). Kết quả này tương tự kết quả của của Balderson và CS. (2011), doripenem được chỉ định trong phác đồ ban đầu với tỷ lệ 49% [2]. Việc sử dụng doripenem trong phác đồ kinh nghiệm khá phù hợp với tình trạng bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu. Các bệnh nhân này mang đặc điểm của bệnh nhân tại Khoa HSTC bao gồm tuổi cao, chủ yếu là nam giới, tình trạng

bệnh nặng thể hiện ở điểm APACHE II cao, hầu hết bệnh nhân có thở máy, tỷ lệ mắc kèm nhiễm khuẩn huyết cao với căn nguyên gây bệnh phổ biến là các vi khuẩn đa kháng. Để tăng hiệu quả điều trị, giảm đề kháng kháng sinh, các carbapenem thường được khuyến cáo sử dụng trong phác đồ phôi hợp [1]. Tuy nhiên, trong mẫu nghiên cứu của chúng tôi có một tỷ lệ khá cao doripenem được dùng đơn độc. Do đó, cần cân nhắc sử dụng phác đồ phôi hợp doripenem để điều trị VPBV.

Trong phác đồ thay thế, bệnh nhân được sử dụng doripenem chủ yếu khi đã có kết quả vi sinh chủ yếu phôi hợp chính với colistin. Điều này phù hợp với dữ liệu vi sinh trong mẫu nghiên cứu với các tác nhân gây bệnh chủ yếu là các vi khuẩn Gram âm đa kháng. Ba căn nguyên chính bao gồm A. baumannii, P. aeruginosa và K. pneumoniae với tỷ lệ tương ứng là 36,7%; 21,5% và 12,7%. Tỷ lệ nhạy cảm của các căn nguyên này với hầu hết các kháng sinh đều rất thấp, trong đó A. baumannii và K. pneumoniae chỉ còn nhạy cảm với carbapenem dưới 10% và tỷ lệ này với P. aeruginosa ở mức dưới 20%. Colistin là kháng sinh duy nhất còn giữ được độ nhạy cảm gần 100% với các chủng vi khuẩn trên.

Về liều dùng, chế độ liều của doripenem được sử dụng nhiều nhất là 500 mg x 3 lần/ngày và thời gian truyền thuôc dao động lớn từ 1 giờ đến trên 4 giờ. Chế độ liều cao 1 g mỗi 8 giờ truyền trong 4 giờ trong trường hợp nhiễm vi khuẩn Gram âm đa kháng chưa được áp dụng [6]. Điều này có thể phần nào chưa giúp tôi ưu hóa PK/PD của doripenem đặc biệt trên các vi khuẩn đa kháng có nồng độ ức chế tôi thiểu (MIC) cao. Hơn nữa, thời gian sử dụng doripenem với trung vị là 7 ngày cho thấy tương đôi ngắn so với các khuyến cáo điều trị VPBV và sử dụng doripenem trong VPBV [1,6]. Vì vậy, đơn vị điều trị nên cân nhắc áp dụng chế độ liều cao lên đến 1 g mỗi 8 giờ và đảm bảo đội dài thời gian điều trị ít nhất 10 ngày

Bảng 3. So sánh kết quả lâm sàng và vi sinh tại thời điểm kết thúc điều trị giữa nhóm bệnh nhân sử dụng doripenemvà nhóm bệnh nhân sử dụng meropenem

Đặc điểm so sánh Nhóm doripenem Nhóm meropenem ORa (95% CI) pToàn bộ bệnh nhân N = 79 N = 88

Hiệu quả lâm sàng 36 (45,6%) 39 (44,3%) 1,09 (0,58-2,04) 0,843Hiệu quả vi sinh 34 (43,0%) 31 (35,2%) 1,42 (0,70-2,87) 0,327Tử vong-TLTV chung 35 (44,3%) 33 (37,5%) 1,33 (0,71-2,46) 0,372

Phân nhóm bệnh nhân phân lập được P. aeruginosa N = 17 N = 12Hiệu quả lâm sàngHiệu quả vi sinh

10 (58,8%)7 (41,1%)

4 (33,3%)2 (16,7%)

4,59 (0,70-30,26)10,7 (0,51-222,9)

0,1140,126

Ghi chú: ORa là OR hiệu chỉnh cho các thông số gồm tuổi, giới tính, cân nặng, có thở máy, mắc kèm ung thư, mắc kèm COPD, điểm APACHE II, có dùng doripenem/meropenem trong phác đồ đầu.

Trun

g tâ

m D

I & A

DR

Quố

c gi

a - T

ài liệu

đượ

c ch

ia sẻ

miễ

n ph

í tại

web

site

CAN

HG

IAC

DU

OC

.OR

G.V

N

12 TẠP CHÍ DƯỢC HỌC - 6/2019 (SỐ 518 NĂM 59)

l Nghiên cứu - Kỹ thuật

trên các đôi tượng ưu tiên như nhiễm vi khuẩn A. baumannii, P. aeruginosa. Điều này có thể làm gia tăng chi phí điều trị nhưng sẽ giúp tôi ưu hoá hiệu quả điều trị của phác đồ [5].

Tại thời điểm kết thúc điều trị, hiệu quả lâm sàng và vi sinh nhóm bệnh nhân dùng doripenem lần lượt là 45,6% và 43,0%. So sánh kết quả đã công bô trước đây từ các nghiên cứu dịch tễ và thử nghiệm lâm sàng, tỷ lệ này có phần thấp hơn. Hai thử nghiệm lâm sàng pha III ghi nhận tỷ lệ khỏi về lâm sàng của nhóm bệnh nhân sử dụng doripenem ở quần thể bệnh nhân được nhận ít nhất một liều thuôc nghiên cứu (clinical modified intent-to-treat, cMITT) lần lượt là 59,0% và 69,5%. Tỷ lệ đáp ứng vi sinh ở quần thể bệnh nhân được đánh giá vi sinh lần lượt là 73,3% và 84,5% [4,10]. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi thấp hơn có thể do ảnh hưởng bởi một sô yếu tô như tuổi, điểm APACHE II, chế độ liều doripenem của bệnh nhân.

Nhóm bệnh nhân sử dụng doripenem có đặc điểm bệnh nhân, đặc điểm vi sinh, đặc điểm sử dụng thuôc khá tương đồng với nhóm bệnh nhân sử dụng meropenem. Do đó, chúng tôi so sánh hiệu quả điều trị của nhóm bệnh nhân dùng doripenem và nhóm bệnh nhân dùng meropenem. Kết quả phân tích hồi quy logistic đa biến cho thấy hiệu quả lâm sàng, hiệu quả vi sinh tại ngày kết thúc điều trị và tỷ lệ tử vong không khác biệt giữa hai nhóm kể cả sau khi đã điều chỉnh cho các yếu tô sinh bệnh lý cũng như việc dùng thuôc trong phác đồ đầu. Kết quả từ thử nghiệm lâm sàng pha III trước đây có so sánh hiệu quả doripenem và imipenem cũng chỉ ra doripenem không thua kém so với imipenem trong điều trị viêm phổi thở máy [4]. Cụ thể, tỷ lệ khỏi về lâm sàng của nhóm bệnh nhân dùng doripenem (59,0%) không khác biệt so với nhóm sử dụng imipenem (57,8%) trên quần thể bệnh nhân theo dự định điều trị. Một sô thử nghiệm lâm sàng khác cũng chỉ ra doripenem không thua kém meropenem trong điều trị nhiễm khuẩn ổ bụng có biến chứng và điều trị kinh nghiệm các trường hợp có nguy cơ cao mắc sôt giảm bạch cầu trung tính ở bệnh nhân có bệnh máu ác tính [8,11]. Như vậy, nhiều nghiên cứu đã chỉ ra hiệu quả của doripenem không khác biệt so với kháng sinh cùng nhóm trong điều trị các nhiễm khuẩn bệnh viện.

Nghiên cứu của chúng tôi còn một sô điểm hạn chế đòi hỏi việc phiên giải kết quả thận trọng. Thứ nhất, bản chất là nghiên cứu hồi cứu không can thiệp nên các yếu tô nhiễu khó có thể được loại trừ hoàn toàn và có thể ảnh hưởng đến kết quả. Tuy nhiên, hầu hết các đặc điểm của hai nhóm bệnh nhân là không khác biệt trước khi dùng thuôc. Các yếu tô

có sự khác biệt đã được điều chỉnh trong mô hình hồi quy logistic đa biến nên sai lệch cũng được giảm thiểu. Thứ hai, kết quả phân tích đơn biến và đa biến trên các bệnh nhân VPBV do P. aeruginosa cho thấy nhóm bệnh nhân dùng doripenem dường như có xu hướng thể hiện hiệu quả lâm sàng và hiệu quả vi sinh cao hơn nhóm bệnh nhân dùng meropenem nhưng sự khác biệt là không có ý nghĩa thông kê. Kết quả này có thể do cỡ mẫu của phân nhóm tương đôi nhỏ và việc tiếp tục theo dõi trên quần thể bệnh nhân lớn hơn có thể sẽ mang lại câu trả lời phù hợp về vai trò của doripenem trên các bệnh nhân nhiễm P. aeruginosa. Thứ ba, để có căn cứ lựa chọn thuôc phù hợp, việc phân tích các đặc điểm về chi phí điều trị cũng như tính an toàn của thuôc là hết sức cần thiết. Tuy nhiên, trong phạm vi nghiên cứu hồi cứu này, chúng tôi chưa tiến hành thu thập được các sô liệu phù hợp. Do đó, cần tiến hành các nghiên cứu sâu hơn trên khía cạnh này để đơn vị có căn cứ toàn diện hơn trong lựa chọn kháng sinh cho điều trị VPBV.

Kết luậnBệnh nhân được sử dụng doripenem trong cả

phác đồ kinh nghiệm và phác đồ thay thế trong điều trị VPBV và hiệu quả điều trị cho thấy không khác meropenem. Có thể cân nhắc sử dụng doripenem trong các phác đồ phôi hợp ưu tiên áp dụng chế độ liều dựa trên các dữ liệu dược động học và dược lực học để đảm bảo tôi ưu hóa hiệu quả điều trị. Cần tiếp tục theo dõi, đánh giá và thu thập thông tin để hoàn thiện dữ liệu lâm sàng từ thực tế điều trị VPBV của doripenem.

Tài liệu tham khảo1. Hội Hô hấp Việt Nam, Hồi sức cấp cứu và Chông

độc Việt Nam (2017), “Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị viêm phổi bệnh viện, viêm phổi thở máy”, NXB. Y học, tr. 7-38.

2. Balderson B. J., Yates M. E., et al. (2011), “Evaluation of doripenem utilization and usceptibilities at a large urban hospital”, Int. J. Clin. Pharm., 33(6), pp. 958-63.

3. Chahine E. B., Ferrill M. J., et al. (2010), “Doripenem: A new carbapenem antibiotic”, Am. J. Health. Syst. Pharm., 67(23), pp. 2015-24.

4. Chastre J., Wunderink R., et al. (2008), “Efficacy and safety of intravenous infusion of doripenem versus imipenem in ventilator -associated pneumonia: Amulticenter, randomized study”, Crit. Care. Med., 36(4), pp. 1089-96.

5. European Medicines Agency (2012), “Questions and answers on the review of Doribax (doripenem)”, Retrieved 21/06/2012, from http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Medicine_QA/2012/06/WC500129084.pdf.

6. European Medicines Agency (2014), Summary of Product Characteristics: Doribax 500 mg powder for solution for infusion

Trun

g tâ

m D

I & A

DR

Quố

c gi

a - T

ài liệu

đượ

c ch

ia sẻ

miễ

n ph

í tại

web

site

CAN

HG

IAC

DU

OC

.OR

G.V

N

13TẠP CHÍ DƯỢC HỌC - 6/2019 (SỐ 518 NĂM 59)

l Nghiên cứu - Kỹ thuật

7. Kollef M. H., Chastre J., et al. (2012), “A randomized trial of 7-day doripenem versus 10-day imipenem-cilastatin for ventilator-associated pneumonia”, Crit. Care, 16(6), pp. R218.

8. Lucasti C., Jasovich A., et al. (2008), “Efficacy and tolerability of IV doripenem versus meropenem in adults with complicated intra-abdominal infection: A phase III, prospective, multicenter, randomized, double-blind, noninferiority study”, Clin. Ther., 30(5), pp. 868-83

9. Metersky M. L., Kalil A. C. (2017), “New guidelines for nosocomial pneumonia”, Curr. Opin. Pulm. Med., 23(3), pp. 211-217

10. Rea-Neto A., Niederman M., et al. (2008), “Efficacy and safety of doripenem versus piperacillin/tazobactam in nosocomial pneumonia: A randomized, open-label, multicenter

study”, Curr. Med. Res. Opin., 24(7), pp. 2113-2611. Tatsuo Oyake, Yuka Fujisawa, et al. (2014) “Doripenem

versus meropenem as the first-line empirical therapy in high-risk febrile neutropenic patients with hematological malignancy: A randomized, controlled trial”, Blood J.,124(21), pp.4954.

12. U.S. Food & Drug Administration (2014), “FDA drug safety communication: FDA approves label changes for antibacterial doribax (doripenem) describing increased risk of death for ventilator patients with pneumonia”, Retrieved 06/03/2014, from https://www.fda.gov/drugs/drugsafety/ucm387971.htm

13. U.S. Food & Drug Administration (2015), DoribaxTM (doripenem for injection) for Intravenous Infusion Initial U.S.Approval: 2007

(Ngày nhận bài: 14/03/2019 - Ngày phản biện: 06/05/2019 - Ngày duyệt đăng: 03/06/2019)

Xây dựng phương pháp định lượng đồng thời methylisotriazolinon (MI) và methylchloroisotriazolinon (MCI)

trong mẫu khăn ướt bằng kỹ thuật HPLC Lê Đình Chi1, Nguyễn Văn Trung2, Lê Thị Hường Hoa2

1Trường Đại học Dược Hà Nội 2Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung ương

*E-mail: ledinhchi@gmail.com

SummaryAn HPLC method was developed for simultaneous determination of methylisotriazolinone (MI) and

methylchlorotriazolinone (MCI) in wet paper tissues. The injection sample was made by methanolic extraction. The method was established as Column - C8 (250 x 4.6 mm, 5 mm); Detector – PDA (274 nm); Mobile phase - a mixture of methanol – water (30 : 70, v/v); Flow rate - isocratic, 1.0 ml/min; Injection volume - 20 ml. The method was validated in terms of specificitiy, system suitability, precision, accuracy, linearityrang, limit of quantitation and limit of detection; all proved the developed method simple, reliable and suitable for the intended application. As for practical application, various commercial samples of wet paper tissue were tested revealing a potential risk of using MI, MCI as preservatives at higher levels than legally permitted.

Keywords: Methylisotriazolinone, methylchlorotriazolinone, wet paper tissue, HPLC.

Đặt vấn đềMỹ phẩm là những sản phẩm dễ bị phân hủy bởi

tác nhân lý hóa, cũng là môi trường thuận lợi cho vi khuẩn phát triển. Vì vậy, các nhà sản xuất thường cho thêm chất bảo quản vào mỹ phẩm để ngăn chặn quá trình nhiễm khuẩn, giúp sản phẩm không bị phân hủy và kéo dài thời gian sử dụng. Chất bảo quản hay sử dụng trong mỹ phẩm là các paraben và các chất thuộc nhóm isothiazolinon. Methylchlorotriazolinon (MCI) và methylisotriazolinon (MI) là 2 chất bảo quản thuộc nhóm isothiazolinon gây dị ứng, trong đó MCI gây dị ứng mạnh nên không được sử dụng

đơn độc [1,2,6]. Châu Âu, các nước ASEAN và Cục Quản lý Dược Việt Nam qui định giới hạn của MCI và MI như sau: Không quá 100 ppm cho MI, không quá 15 ppm cho hỗn hợp MCI/MI với tỷ lệ 3:1. Đã sử dụng hỗn hợp MCI/MI thì không được có thêm MI [1,5].

Hiện nay theo hệ thông hòa hợp ASEAN thì chưa đề cập đến phương pháp định lượng đồng thời 2 chất bảo quản MCI và MI [2]. Trong bài báo này, chúng tôi xin giới thiệu kết quả nghiên cứu định lượng đồng thời MCI và MI trong khăn ướt bằng phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao pha đảo với detector PDA.

Trun

g tâ

m D

I & A

DR

Quố

c gi

a - T

ài liệu

đượ

c ch

ia sẻ

miễ

n ph

í tại

web

site

CAN

HG

IAC

DU

OC

.OR

G.V

N