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Trimethylamineの 催 リン パ 作 用 と そ の 機 序 に つ い て

岡山大学医学部薬理学教室(主 任:山 崎英正教授)

高 岡 健 男

〔昭和31年12月17日 受 稿〕

緒 言

Trimethylamineは 一 定 の 細 菌 の 影 響 下 に

Cholineの 分解 に よつ て 生 成 され る 腐 敗 性

Amineの 一 種 で あ る.茸,苔 及び 藻 類 そ の他

の 諸種 植物 体 内 に も広 く含 有 され て は い るが,

諸種 の 動物 性 組 織 に も合 まれ,殊 に海産 の魚

類,甲 殼 類,軟 体 動物 に多 く,そ のい わゆ る

生 ぐさ臭 を 与え て い る物 質 で あ る1).こ れ ら

の海 産 動物 の体 内 では そ の 大部 分 は 薬理 学 的

に は殆 ん ど 不 活 性 のTrimethylamine oxide

として存 在 して い るが,貯 蔵中 に一定 の細 菌

乃 至酵 素 作 用 に よつ て徐 々 にTrimethylamine

に 変化 す る2) 3) 4).従 つ て,本 物 質 は 人体 内 に

摂 取 され る機会 が 甚 だ 多 く,殊 に鮮 度 の悪 い

海産 物 を 食 す る場 合 に は相 当 多 量 のTrime

thylamineを 摂 る こ とにな る も の とみな け れ

ば な らな い.

これ らの食 物 を とつ た場 合,一 定 の体質 の

人 で は 蕁麻 疹,嘔 吐,腹 痛,下 痢,喘 息 発作,

偏 頭 痛 な ど のAllergy性 反 応 とよば れ て い る

一連 の症 状 の み られ る こ と が あ る が,三 沢

ら5)は これ ら の症 状 は本 物 質 の作 用 に も とず

くもの で あ ろ うと想像 して い る.い わゆ る,

Allergy性 体 質 の もの に 対 して,こ の よ うな

症 状 を誘 発 す るいわ ゆ る 食 餌 性Allergenと

想 像 され て い る食 物 に は上 述 の魚 貝 類 な どの

像 か に,獣 肉 類,牛 乳,卵,い ち ご,像 うれ

ん そ う,た け の こ,な す び,や ま い も,く わ

い,さ や まめ,穀 類,そ の他 が あ るが,こ れ

ら の物 質 の 多 くはTrimethylamine以 外 の も

ので は, Histamine, Cholineあ る い はNeu

rineを 多 量 に含 有 し てい る.三 沢5)は 気 管 支

喘 息 の患 者 が これ らの化 合 物 に対 して 鋭敏 で,

そ れ ら の 皮下 注 射 に よつ て発 作 の誘 発 を きた

す と ころ か ら,こ れ ら食 物 に対 す る症 状 発 現

は 必ず しも抗 体 の 生成 に よ る もの で は な くて,

含 有 され る上 記 成 分 の作 用 に も とず くも の と

考 え う る と い う見 地 か ら,そ れ ら を 仮 性

Allergenと よん で い る.

お よそAllergy症 状 と よば れ て い る症 状

群 の 主体 をな す 生 体 反 応 は 消化 管 及 び 呼 吸器

系 を 主 とす る滑 平 筋 の攣 縮 と血 管 系 に お け る

浸 出性 変 化 を そ の 主 要 な も の と者 え る こ とが

で き るので あ るが, Histamine及 びAcetyl

choline乃 至Cholineは か よ うな 作 用 を 有す

る代 表的 な薬 理 学 的 活性 物 質 で あ る.そ して,

Histamine6-8)及 びAcetylcholine9-11)が と も

に催 リンパ 作 用 を もつ とい うこ とは,少 く と

も,そ れ が そ の 浸 出性 作 用 の 一 部 に関 連 す る

可 能 性 を 考 え る こ ともで き る.横 沢11)に よれ

ばNeurineも ま た催 リンパ作 用 を もち,そ の

効 果 はAcetylcholineに 劣 ら ぬ もの とい う.

しか し,横 沢 ら11,12)に よれ ばNeurine及 び

Acetylcholineの 催 リンパ作 用 に は副 腎 か ら遊

離 され るAdrenalineの 作 用 が 重 要 な 意 義 を

もつ もの とみ られ て い る.こ の よ うな 見 地 か

らす れ ば, Trimethylamineの リ ン パ 生 成 に

対 す る作 用態 度 を 検 索 す る こ とは興 味 のあ る

こ と ゝいわ ね ば な ら な い.

Trimethylamineは 他 のAmmonium塩 と類

似 し中枢 神 経 系 に作 用す るが,こ の作 用 は 主

に麻 痺 的 で あつ て,興 奮 作 用 とし ては 僅 か に

反 射 亢 進 を み るに過 ぎぬ13).本 物 質 に は微 弱

なCurare様 作 用 が 知 ら れ て い る14).犬 又 は

兎 で の実 験 で は 比 較 的大 量 の静 注 に よ り急 峻

な 一 過性 の動 脈 血 圧 の下 降 と脈 搏 の緩 徐 を き'

た した の ち,次 で血 圧 の上 昇 を き たす こ とが

18 高 岡 健 男

報 告 され て15-18),こ の 作 用 はMuscarine

様 及 びNicotine様 作 用 と み ら れ て い る19).

血 圧 の上 昇 は 脊髄 切 断後 も同 様 に み られ る13).

循 環 系作 用 につ いて は これ 以 上 の 詳細 につ い

て報 告 が み ら れ な い.こ の も の ゝ中毒 時 多 量

の 唾 液 分泌 が み られ13),又 犬 に大 量 静 注す る

と恰 もPilocarpine注 射 時 と 類 似 の膵 液 分 泌

増 加 が み られ てい る20).三 沢5)はTrimethyl

amineが 摘 出 モ ル モ ッ ト腸 管 を收 縮 しその 作

用 がAtropineに よつ て 緩解 され る のを み て

い る.従 つ て,本 物 質 はCholine及 びNeurine

と類似 の副 交 感 神経 作 用 を有 す る もの とみ る

こ とが で き る.

本 研 究 で は 本 物 質 の犬 胸 管 リンパ催 進 作 用

を確 認 す る ことが で き た ので,更 に そ の作 用

機 序 を闡 明 す るた め に若 干 の研究 を行 つ た.

実 験材 料 及 び 方 法

実 験 に は24時 間 絶 食 後Urethane 1g/kg及

び 塩 酸Morphine 10mg/kgの 皮 下 注 射麻 酔

した成 犬 を 用 いた.

使 用薬 品　 塩 酸Trimethylamine(CH3)3-

N・HCl(武 田 薬品 及び 関 東 化 学)(以 下 この

も の をTMAと 略 記 す る)そ の 他,塩 化

Adrenaline(三 共),硫 酸Atropine(Merck),

Dibenamine(日 新化 学 研 究 所 の厚 意 に よ り分

譲 され た,蒸 溜 水 に2%5cc溶 解Ampoule

包 装 品), Tetraethylammonium bromide,略

名TEA(Tonoplon日 新化 学), Hexametho

nium bromide,略 名C6(Methobromin山 之

内).薬 物 は 生 理食 塩 液 溶 液 と して適 用 した.

副腎摘出手術:腹 部 正 中 線切 開 に よ り開 腹.

副腎 表面 の後 腹 膜 を 剥 離 し,な るべ くひ ろ く

本 臓 器 を露 出す る.左 右 副腎 と もそ の表 面 を

斜 走 す る 比 較的 太 い静 脈(副 腎 静脈)が あ る

の で,こ れ を 副腎 の内 側 及 び外 側 に於 て それ

ぞれ 別 々 に二 重結 紮 した上,切 断 し,副 腎 を

この静 脈 か ら 自 由 にす る.次 で 副 腎 を鉗 子で

挾 み 軽 く引 き あげ る よ うに しな が ら,後 面 及

び 内 側 の血 管 に注 意 し,そ れ らを避 け なが ら

周 囲 組織 か ら鈍 的 にで き る だけ 剥 離 す る.し

か るの ち,の こつ た附 着 組 織(主 として 神経

及び血省)を2乃 至3ケ 所に分けて結紮 した

上,副 腎全体を摘出する.右 側副腎は高位に

あり,且 つ大静脈に接しているので,左 側よ

りも手術に慎重を要する.

その他の実験方法は私の既報21)の実験にお

けると同様であるから記載を省略する.

実 験 成 績

A.催 リンパ作用に関する実験

1. TMAの 催リンパ作用

TMAの 静脈内注射により25mg/kg以 下

の少量でも胸管 リンパ流の催進はみられたが

顕著ではなかつた. 50～75mg/kg静 注 によ

つて胸管 リンパ流量は注射直後殆んど毎常2

～3分 間減少したのち,次 で急激な増加に移

行 した,リ ンパ流の催進は多 くは注射後10分

前後で最大に達するが, 10分毎に採取した場

合通常第2の10分 間の値が最大を示し,毎10

分注射前流量の2～3倍 に達した.し かし,

この リンパ流量の増加は,比 較的持続性がみ

じかく,注 射後60分 を出でずに旧に復するの

が普通であつた.リ ンパ清蛋白質濃度(Pulf

rich's Dipping Refractometerに よる測定)は

注射後 リンパ流の増加 と相ともなつて比較的

著明にみられた場合もあるが,一 般には変化

は軽微であつて,と きには明確に増加を認め

にくい場合もあつた.採 取 リンパ の受 容器

(試験管)を 一定時間的間隔で傾斜し,液 面

の移動性の消失するまでの時間の判定によつ

て凝固性の変化を観察した結果では,リ ンパ

増成時にはその凝固時間は延長をみることな

く却つて短縮する傾向をかな りはつきりと認

めることがで きた.

TMAの このような催 リンパ作用は上記用

量を反覆投与しても減衰することなく,ほ ゞ

同程度に出現した.又 その作用には程度の上

で多少個性的動揺は認められたが,耐 性犬に

は遭遇 しなかつた.第1図 はTMAの 催 リン

パ作用に関する代表的な成績を示したもので

ある.

TMAに ついて認められた上述の催 リンパ

作用の所見は,山崎22)がAdrenalineの 作用に

Trimethylamineの 催 リンパ作 用 とそ の機 序 に つ い て 19

第1図　 TMAの 犬 の 胸 管 リンパ流 及 び リンパ 蛋 白質 濃 度に 対 す る作 用.図 は同 時 にTachy

phylaxisの み られ ない ことを示 してい る(9.8kg〓).

ついて報告しているところと頗る類似してい

る.横 沢11)に よ る とNeurine及 びAcetyl

cholineの 胸 管 リンパ催 進作 用 は 副 腎Adre

nalineの 遊 離 に よ る と い う.従 つ て, TMA

がAdrenalineを 遊 離 す る可 能 性 が 考え られ

るので,胸 管 りンパ に 対 す るAdrenalineの

作 用 をTMAの そ れ と同 じ犬 に於 て比 較 して

み た.

Adrenalineの 催 リン パ作 用 に就 い て認 め ら

れ た 成績 はTMAの 作 用 と殆 ん ど全 く区別 し

難 い 類似 の状 態 で認 め る こ とが で きた.第2

図 は 同一 動 物 にTMA 50mg/kg及 びAdre

naline 0.05mg/kgを 投 与 して そ の作 用 を 比

較 した成 績 の1例 を示 した もの で あ るが,リ

第2図　 犬 の胸管 リンパ流及び リンパ清蛋 白質濃度に対するTMAと

Adrenalineの 作用 との比較.リ ンパ清蛋白質濃度の増加が比較的著明

な例(8.2kg♀).

ンパ 流,リ ンパ清 蛋 白質 濃 度 の 変化 は と もに

頗 る類似 し て い る.こ の 犬 はTMAの 催 リン

パ作 用 は比 較 的 軽 度 で,リ ンパ清 蛋 白質濃 度

の 増 加が 比較 的 著 しい 例 で あ るが,こ の 場 合

に はAdrenalineの 作 用 も全 く これ ら の点 に於

て 同様 で あ る の は 注 意 す べ き で あ る. Adre

nalineも 亦 リン パ凝 固 性 を む し ろ一 時促 進 す

る傾 向 を 示 した. TMAの 催 リンパ 効 果は そ

の50mg/kgがAdrenalineの0.05mg/kgに

近似 して い る.

2. TMAの 催 リンパ作用に及 ぼす二,三

薬物の影響.

上 の 実験 に よ りTMAの 胸管 リ ン パ に 対

す る作 用 がAdrenalineの 作 用 と 頗 る類 似 し

て い る こ とが 知 られ た が,こ

の事 実は この 薬 物 がNicotine

様 作 用 を 有す る とい う先 人 の

報 告19)か ら み て,副 腎Adre

nalineの 遊 離 を介 す る も ので

は な いか と想 像 させ る もの で

あ る.こ の点 を 追 究す るた め

に 二,三 の 薬 物 のTMA催

リン パ作 用 に 及 ぼ す 影 響 を

Adrenaline作 用 を 対 照 と しな

が ら検 索 した.

a. Atropineの 影響

一 定 量 以 上 のAtropineに

よ つ て 副腎Adrenalineの 排

出が 抑 制 を うけ る こ とは一 部

20 高 岡 健 男

の学 者24-26)によつ て既 に知 られ て い る と ころ

で あ る.横 沢11)はNeurine及 びAcetylcho

line,特 に前 者 の催 リン パ作 用 がAtropineの

前 処 置 に よつ て強 く抑 制 され るの をみ て い る.

そ して 則 武23)はNeurine及 びAcetylcholine

注 射 後 犬 の 血 清 中 のAdrenalineの 増 加 を 確認

し,更 に そ の 増 加 がAtropine作 用下 に 明 ら

か な 抑制 を 蒙 る こ とをAdrenalineの 灌 流家

兎 耳 殼 血 管 反応 を示 標 と して証 明 し て い る.

TMA 50mg/kg股 静 脈 内 注 射 に よ り,そ の

著 明 な 催 リ ンパ作 用 を 確 認 した後, Atropine

2mg/kgを 徐 々 に股 静 脈 内 に注 射 し30分 後 ほ

ゞ流 量 の一 定 した 時 再 びTMA 50mg/kgを

静 注 した. Atropine 2mg/kg投 与 す る と胸 管

リ ンパ流 量は 毎 常 減少 し,リ ンパ 清 蛋 白 質 濃

度 に も減 少 の 傾 向 をみ とめ た.

第3図　 TMAの 胸 管 リンパ に対 す る作 用 に及 ぼ すAtropineの 影 響(7.6kg♀).

Atropine後 のTMA 50mg/kgは 殆 ん ど全 く

リン パ流 量 の 増 加 を き た さず,時 に は か えつ

て リン パ流 量 の減 少 を来 す 例 もあ つ た,リ ン

パ清 蛋 白質 濃 度 の 変化 は明 瞭 で な か つた(第

3図).し か し,こ の よ うな 条 件 下 でAdre

naline 0.05mg/kgの 胸 管 リンパ 流量 及 び リ

ンパ 清 蛋 白質 濃 度 に対 す る作 用 は 正常 の場 合

と大 差 な くみ とめ る こ とが で きた.

即 ち, AtropineはTMAの 催 リンパ作 用 を

強 力 に抑 制 す るが, Adrenalineの この作 用 に

は著 しい影 響 を与 え な い.

b. Dibenamineの 影響

Dibenamine 10-20mg/kgの 股 静脈 内 注 射

に よ り リンパ 流 量 は 軽 度 の一 過 性 催 進 後30分

前 後 で 復 旧 した.こ の 際 リ ンパ清 蛋 白質 濃 度

に も リン パ流 の 変化 と平 行 した 増 加 の傾 向 が

み られ た. Dibenamineの 作 用 は発 現 が 緩 徐

だ が,持 続 性 の長 い こ とが 知 られ て い る36).

Dibenamie注 射 後30分 乃 至40分 でTMA

50mg/kg又 はAdrenaline 0.05mg/kgを 静

注 す るに,そ の いず れ に お い て も胸管 リン パ

流 に 毎10分 量2倍 程 度 の増 加 が み ら れ た.即

ち, Dibenamineに よつ て は 両 薬 物 の催 リン

パ作 用 に は著 しい 抑 制 を 認 め る こ とが で き な

か つ た.

c. TEA及 びC6の 影響

TEA 5-10mg/kgを 静 注す る と胸 管 リン パ

流 量 は 比 較的 著 明 な 減 少 を 来 し た. TEA 10

mg/kg静 注30分 後,及 び5mg/kg注 射 にひ

きつ ゞき20mg/kg/1.5時 間 速度 で股 静 脈 内

に持 続 的 点 滴 注 射 中,注 射 開 始30分 後 に

TMA 50mg/kgを 静 注す るに,前 者 の 場 合 に

はTEAの 影 響 は 明 瞭 で は な か つ たが,後 者

の 場 合 に のみTMAの 催 リンパ作 用が 弱 め ら

れ た. TEAの 効 果 は 持 続 性 に 乏 しい こ とを

窺 え る.

そ こで,次 にTMA 50mg/kg.静 注 に よ り

そ の 顕著 な催 リン パ作 用 を 認 め た 後, C6の

5mg/kgを 静 注 し, 30分 後 再 びTMA 50mg/kg

を投 与す るに胸 管 リン パ流 及 び リンパ 清蛋 白

Trimethylamineの 催 リンパ作 用 とそ の機 序 に つ い て 21

第4図　 TMAの 胸管 リンパに対す る作 用に及ぼすC6の 影響(7.8kg〓).

質濃 度に 殆 ん ど作 用 を 認 めな

か つ た(第4図 参照).

d.副 腎除去犬におけ る作用

両 側 副 腎 を除 去 後 ほ ゞ胸 管

リンパ流 の 一定 す るの を待 つ

てTMA 50mg/kgを 股静 脈

内 に 注 射す るに第5図 の如 く

胸管 リンパ 流 量 及 び リンパ清

蛋 白質 濃 度 に 対す る増 加作 用

は 完 全 に抑 制 され るの を認 め

た.又 この場 合Nicotine(0.5

mg/kg)及 びAcetylcholine

(1mg/kg)の 催 リンパ作 用 も

また 完 全 に抑 制 され るの を 認

めることができた.こ の後の所見は則武29)及

び横沢12)の知見を確認するものである.

B.循 環系作用に関する実験

1. TMAの 動脈血圧,門 脈血圧ならびに肝臓

及び腸容積に対する作用

先づ動脈(股 動脈)血 圧及び門脈(脾 静脈)

血圧を並行的に描記し, TMAに よるその変

化を観察 してみた.

TMA 5-10mg/kg股 静脈内注射により動脈

血圧は単純な一過性下降を示した場合とそれ

につ ゞいて軽度の上昇をみた場合 とがあつた.

この血圧上昇反応は用量の増加とともに著明

とな り25mg/kgで は50-100mmHgに 及ぶ

上昇がみられた.こ の場合矢張注射直後の一

過性血圧下降反応が認められた,そ の程度は

第5図　 両側 副 腎 を摘 除 した 犬 にお け るTMA, Acetylcholine及 び

Nicotineの 胸 管 リンパ 流 及 びそ の蛋 白質 濃 度 に 対す る作 用(8.2kg♀).

個 々 の例 で 相 違 した が40-50mmHgに 及 ぶ

こ とは稀 で な か つ た.血 圧 の上 昇 は4-5分 の

こ とが 多 く復 旧 期 の下 降脚 は一 時 注 射 前 の レ

ベ ル 以下 に達 して か ら も とに帰 る もの もあつ

た.動 脈 血 圧 の上 昇期 に は 心 臓 搏動 数 の減 少

を 認 め ら れ た.

門 脈血 圧 は動 脈 血 圧 の上 昇開始 よ り僅 か に

お くれ て は じ ま り, 100-150mm(10%ク エ

ン酸-Na液 柱)に 達す る著 明 な 上 昇を 認 め る

のが 普 通 で あ つ た.そ の回 復 は 動 脈 血 圧 の回

復 よ りや Σ遅 れ た.こ の 門脈 血 圧 の 上 昇 に先

立 ち, 5-10秒 間 に 亙 る ご く一 過 性 の 下 降 を み

た ものが 多 い.反 応 の個 性 差 は あ る程 度 認 め

られ たが,極 端 に 変 異 した もの は み られ な か

つ た.

TMAとAdrenalineが 催 リン パ作 用 に お い

22 高 岡 健 男

て酷 似 した よ うに,こ れ らの動 脈 及 び門 脈 血

圧 に対 す る両 薬 物 の 作 用 は頗 る類 似 して い る.

即 ち,既 に よ く知 ら れ て い る よ う にAdre

nalineに 於 て も動 脈 血 圧 の上 昇 に つ ゞい て こ

の場 合 と同 様 の 経 過 を 示す 著 明 な門 脈 血 圧 上

昇 が み られ るが,そ の 上昇 に先 立 ち 矢 張 一 過

性 の下 降 のみ られ る こ とが 多 い.し か し,両

者 の 間 に は 次 の よ うな相 違 が あ る.

そ の1つ はAdrenalineで は 動 脈血 圧 の上 昇

に 先 行 す る下 降 のみ られ な い こ とが あ る.今

1つ はTMAは 動 脈 血 圧 上 昇度 の割 合 か らい

う とAdrenalineに 比 らべ て門 脈 血 圧 の 上 昇度

が や ゝ小 さい こ とで あ る.そ の 反面,興 味 あ

る点 はAdrenalineに 対 して 動 脈 血 圧 上 昇反

応 の 強 い 犬 で はTMAに 対 す る血 圧 上昇 反 応

に 於 て も同 様 の傾 向が み られ る こ とで あ る.

これ らの 諸 点 は第6図 及 び 第8図 に よつ てみ

る こ とが で きる.

肝 臓 容 積 及 び小 腸 容 積 を 山崎22)の 方 法 で 描

記 してTMAの 作 用 を 観 察 した結 果,そ の何 れ

に 対 して も縮 少 を 来 す の が 認め られ た.そ し

て,そ れ と全 く 同 様 の作 用 をAdrenalineに

就 て も認 め る こ とが で き た(第7図).

循 環 系 に 対 す るTMAの(25mg/kg)以 上

の 作 用 は20分 程 度 の間 隔 で 反 復 投 与 した場 合

明 瞭 な 減 衰 現 象 を 認 め なか つ た.

2. TMAの 循環系作用に及ぼ す二,三

薬物の影響

8. Atropineの 影響

TMA 25mg/kgの 動 脈 血圧 及び 門 脈 血圧 上

昇 作 用 はAdrenaline 0.01mg/kgの そ れ ら効

果 と近 似 して い る. Atropine 2-4mg/kg静 注

前 後 に於 け るTMA及 びAdrenalineの 作 用

を 上 の用 量 に つ い て,そ れ ぞ れ 比 較 して み た.

そ の成 績 が 第8図 に 示 さ れ て い る.即 ち,

Atropine注 射 の後Adrenalineの 動 脈 及び 門

脈 血 圧 作 用に は 著 明 な 変化 を み ら れ な い が,

TMAで は動 脈 血 圧 の 初 期 下 降 が消 失 す る ほ

か,そ の 上 昇 作 用 に 著 明 な抑 制 が み られ る.

尚 又 目立つ た 変化 として,門 脈 血圧 上 昇度 が

著 明 に 減 少 す るのが 認 め られ るの で あ る.こ

の実 験 例(第8図)で はAtropine注 射 前 の

TMAで は 門脈 血 圧 上 昇 は140mmに 及 ん で

い るが, Atropineの 後 で は 僅 か に40mmの

上 昇 を示 し たに 過 ぎ な い.

即 ち, AtropineはTMAの 胸 管 リ ンパ催 進

作 用を 抑 制 す る と同時 に 動 脈血 圧 及 び門 脈 血

圧 上 昇 作 用 を も強 力 に 抑 制 し た.し か し,

Adrenalineに 対 して はAtropineは これ らの

何 れ の作 用に も格 別 の 影 響 を認 め る こ とが で

きな かつ た.

b. Dibenamineの 影響

Dibenamine(塩 酸 塩)10mg/kg静 注 後 動

脈血 圧 は一 定 度 の 下 降 を 示 す(Wang & Ni

ckerson27)).こ の 場RAdrenaline 0.01mg/kg

静注 の作 用 を み る と動 脈血 圧 上 昇作 用 は著 明

に抑 制 され,時 には 下 降 に 転 じた もの も あ る

が,門 脈 血圧 の上 昇 は 比 較 的抑 制 され る こ と

が 少 く,尚 か な り著 明 に認 め られ た. TMA

25mg/kgの 動 脈血 圧 上 昇 作 用 も また 岡様 に

抑 制 され,む し ろ下 降 に転 ず る傾 向 が み られ

た が,こ の 場 合 も 門 脈 血 圧 上 昇 作 用 に 対

して はDibenamineの 抑 制 作 用 は 軽度 で あつ

た(第9図).

c. TEA又 はC6の 影響

TEA 10mg/kgを 全 量4分 間 で 徐 々 に静 注

す る と動 脈 血圧 の軽 度 緩慢 な下 降が み られ る.

しか し,門 脈 血圧 には 著 しい 変化 はみ られ な

い. TEA注10-20分 後TEAの 効 果 を み る

に,動 脈 血圧 の初 期 下 降 は そ の ま ゝで あ るが,

そ の 上 昇作 用が 著 明 に 抑制 され た.そ して,

門 脈血 圧 上昇 も亦 顕 著 な抑 制 を うけ るの が 認

め られ た,反 之, Adrenalineの 作 用 に 於 て は

門 脈圧 上 昇度 に あ る程 度 の抑 制 のみ られ た 像

か に は著 変を 認 め な かつ た(第10図).

C6 5mg/kg作 用下 に於 て もTMA作 用 は こ

れ と同様 の影 響 を こ うむ る こ とが 認 め られ た.

d.副 腎 除去犬における作用

則 武29)は 副 腎 除 去 犬 に お い て はNicotine

に よ る動 脈血 圧 の上 昇 作 用 は 正 常 犬 の よ うに

出現 す るが,門 脈 血 圧 上 昇作 用 が 完 全 に阻 止

され る とい う.横 沢 及 び 則 武 勘 はNeurine

及 びAcetylcholineの 門 脈圧 上昇 効 果 も 同様

に抑 制 され るの み な らず,時 には 下 降 に 転 じ

た とい う.又 氏 ら はAtropine作 用 下 に み ら

Trimethylamineの 催 リンパ作 用 とそ の機 序 に つい て 23

れるAcetylcholineの 動脈血圧上昇作用は副

腎除去後完全に消失するが, Neurineの 場合

は尚上昇作用が認められたと報告している.

今両側副腎を完全に切除 した犬 にTMA

25mg/kg静 注す るに動脈血圧の上昇は殆ん

ど完全に抑制され,又 門脈血圧は全く上昇す

ることなく,反 対に軽度の下降に転ずるとい

う現象がみられた.こ の場合Adrenalineの

作用には特に著変をみなかつた(第11図).

C. TMAの 呼吸作用と催リンパ作用の関係

TMA静 注直後毎常呼吸は一過性にその回

数及び深さを増大し,そ の後多くの場合一時

回数及び深度に抑制がみられた.こ の初期呼

吸促進はAdrenalineの 作用としては認めら

れない(第8図)の で,こ の薬物固有の作用

であるとみるべきである.こ の作用はTEA

の作用下に於ても認められ たのでは あるが

(第10図)こ れだけの実験によつて頸動脈体

との関係を否定することはできまい.胸 管 リ

ンパ流に対 し胸廓の圧の変動を大きくするこ

とが促進的影響をもつことは想像され うるの

で,こ の呼吸促進作用がTMAの リンパ流催

進に一部関係をもつ可能性を考 うべきである

が,実 際には既述のようにこの呼吸促進の時

期の含まれている注射直後の2, 3分 の期間

にはリンパ流は却つて一時減少しているので,

この薬物による催 リンパ作用に関してこの程

度の呼吸促進はさほど重要な意味をもつもの

ではないと思われる.

考 察

以上の実験成績からTMAが 犬の胸管 リンパ流催進作用を有することを知ることができ

たのであるが,こ の作用は静注50mg/kgで

Adrenalineの0.05mg/kgと 大体匹敵するので

著しく強力とはいえない. TMAとAdrenaline

の胸管リンパに対する作用は リンパ流催 進,

蛋白質濃度増加,凝 固性の促進という点で一

致しているのみでなく,近 似作用用量を同じ

犬に投与して比較した場合,そ れらの変化の

曲線にも頗る類似性がみられる. TMA小 量静

注により動脈血圧は下降のみを示すが,催 リ

ンパ用量では次で著明な上昇を示す.そ して,

この 曲線 はNicotineに つ い て み られ る と ころ

と似 て い る.こ の 場 合TMAに よつ てみ られ

た 著明 な 門脈 血 圧 の上 昇 はAdrenaline及 び

Nicotine28)の 何 れ に もみ られ る もので あ り,

そ の上 昇 前 の一 過 性 下 降 性 変化 も3つ の薬 物

に 共 通 の知 見 で あ る. TMAは 肝 及 び 小 腸 容

積 を縮 少 す るが,こ の 変化 はAdrenalineに

よつ て み ら れ る も の と 全 く 同 じ で あ る.

Adrenalineの 胸管 リンパ 催 進 は 山 崎22)に よ

る と肝排 導 リン パ管 結 紮 に よ り阻止 され る と

ころか ら肝臓 リンパ 増 成 を 主体 とす る もの と

み られ る が,氏 は 門 脈 血圧 の上 昇 に 続 発 す る

肝 臓 リンパ濾 過 の促 進 を そ の機 序 と考 え て い

る.則 武28)はNicotineの 胸 管 リンパ 催進 作

用 が副 腎Adrenalineの 遊 離 を 介 す る もので

あ る こ とを 明 らか に した.こ れ ら の 知 見 は

TEAの 胸 管 リ ン パ 催 進作 用 をAdrenaline

の遊 離 との関 連 に 於 て 推 考 さ せ る も の で あ

る.

岡 村25)及 び 島 本26)は 副 腎 にAtropineを 塗

布 又 はAtropineの 大 量 を 静 注 した 場 合 に 内

臓神 経 刺 戟 に よ る副腎Adrenalineの 分 泌 が

抑 制 され た こ とを の べ て お り,又 則 武23)は

Acetylcholine及 びNeurine静 注 に よる血 中

Adrenalineの 増 加 がAtropine 1～3mg/kg静

注 後 み られ な くなつ た ことを 報 告 して い る.

私 の 実 験 に於 てAtropine 2～4mg/kg静 注 後

TMAの 催 リンパ作 用 のみ な らず 動脈 血 圧 並

に 門 脈血 圧 の上 昇 がみ られ な くな つ た所 見 は

Atropineの 副 腎 に 対 す る この よ うな作 用に よ

つ て 説 明 で き る と思 う. 1878年 既 にLang

ley29)は 頸 部交 感 神 経 幹 の刺 戟 に よつ て 惹 起

され る唾 液 腺 の 分 泌 をAtropineの 大 量 が

阻 止 で き た こ とを の べ て い る が,そ の 後

Marrazzi30), Labate & Sheehan31), Cahen &

Tveda32)ら に よつ て この 薬 物 の 自律 神 経 節 に

お け る シ ナ プ ス伝 導 の抑 制作 用 が 確認 され た.

Atropineの 副腎 にお け る上 述 の 作 用 は お そ ら

くこれ と同様 の機 序 の も の と 想 像 さ れ る.

TEA及 びC6の 作 用下 に 於 て もTMAの 催

リンパ作 用 及 び 動脈 及 び 門 脈 血 圧 上 昇作 用 が

著 明 に 抑 制 され た. TEAが 内臓 神 経 刺 戟 に 反

24 高 岡 健 男

応 す る副腎Adrenalineの 分泌 を ブ ロ ックす

る こ とを認 めて い るMorrison & Farrer33)の

知 見 に よつ て これ を 説 明す る ことが で き る と

思 う. TMAの 催 リンパ 作 用 に 婦 す るTEA

の 抑 制 作 用 がC6に 比 らべ て著 し く不 顕 著 な

の は そ の 効 力 の差 のみ で な く,排 泄 の迅 速 に

も とず く持 続 性 の 短 か い(Rennik et al.34),

Young et al.35))関 係 で あ ろ う. TEAの 前処

置下 にTEAの 動 脈 圧 下 降 が影 響 を うけ な い

の は この下 降が この 薬 物 のCholinergicな 末

梢 作 用に よ る こ とを 示唆 し てい る.

DibenamineはAdrenalineの 場合 と同 様 に

TMAの 動 脈 血圧 上 昇作 用を 抑 制 した.し か

し,門 脈 血圧 上昇 作 用 に 関 して は両 薬 物 の 場

合 と もそ の抑 制 は 案 外 に 軽 度 に しか み られ な

か つ た. Adrenalineの 門脈 血 圧作 用 と交感 神

経遮 断 薬 との関 係 に つ い て は適 切 な 文 献 を み

る こ とが で き なか つ た ので, Dibenamineの

Adrenalineの 門 脈圧 上 昇 に対 す る不 充 分 な抑

制 の理 由を 論 議 す る こ とは 暫 しお く こ とにす

るが, DibenamineがAdrenalineの 催 リン パ

作 用 と同 様 にTMAの それ を も充 分 に抑 制 し

え な かつ た とい う所 見 と比較 し, TMAに 於 て

もAdrenalineと 同 様 催 リンパ作 用 と門 脈 圧

上 昇 作 用 との 間 に 密 接 な関 係 のあ る こ とを 示

唆 し た知 見 として 重 要 視 し た い.

最 後 に 私 は両 側 副 腎 除 去 犬 に お い てTMA

の催 リンパ 作 用 及 び動 脈 血圧 上 昇作 用が 阻 止

され,門 脈 血圧 は上 昇か ら下 降 に 転ず るの を

認 め た.こ の所 見 はTMAの これ らの作 用 と

副 腎Adrenaline遊 離 との関 係 を 決 定 づ け る

もの で あ る.こ の場 合Adrenalineは 依 然 動

脈 血圧 及 び 門脈 血 圧 に 著 明 な作 用 を呈 す るの

で,遊 離 され たAdrenaline作 用 に対 す る 感

受 性 の減 弱 に よ る もの で は な い こ とが わ か

る.

TMAの 胸 管 リンパ 催 進 作 用 は 以 上 の実 験

成績 の 考察 に よつ て 明 らか な よ うに副 腎 に 対

す るAdrenaline催 分 泌 作 用,即 ち 所Nicotine

様 作 用 を主 体 とす る もの で あ る こ とが 判 るが,

この点 に 於 てはAcetylcholine及 びNeurine

の催 リンパ 機序(横 沢10) 11))と も 類 似 して い

る.し か し,後2者 の1mg/kgが 毎10分 リ

ンパ 流 量 を2-3倍 に 増 加す る の と比 較 し,そ

れ よ りもは る かに 効 果 は弱 い. Acetylcholine

の 胸管 リン パ催 進 機 序 を横 沢11)は 副 腎Adre

nalineを 介 す る もの として い るが,他 方 この

物 質 は小 腸 絨 毛(Beznak10))及 び犬 の脚 の皮

下 リンパ(Haynes9), Acetylcholine大 腿 動 脈

内注 射)を も増成 す る こ とが 報 告 され て い る.

Haynes9)に よ る とAdrenaline(静 注)の 末

梢 リンパ(犬 脚 皮 下 リンパ)生 成 に対 す る作

用 は 抑制 的 で あ る とい わ れ る の で, Acetyl

cholineの これ ら末 梢 リン パ 催 進 作 用 は 副 腎

よ り潟 出 され たAdrenalineに よ る も の で な

く,こ の物 質 固 有 の 末梢 血 管 拡 張 作 用 に 帰 す

べ き もの と考 え ら れ る. TMAの 胸管 リン パ

催 進 作 用 も また そ の大 部 分 は 上 述 の 如 く副 腎

Adrenalineの 遊 離 に よ り,肝 臓 リン パ の生 成

増 加 を 主体 とす る もの で は あ るが,そ れ 以 外

の領 域 に おけ る こ の薬 物 の 固 有 の末 梢 作 用 に

もとず く局 所 リンパ 増 成 の可 能 性 を 否 定 で き

な い.こ の 物 質 を 所謂 仮 性Allergenと して

仮 定 した 場 合 の リンパ 生成 に関 す る意 義 を考

え る ときに は そ の方 の検 索 に つ い て の 興味 が

大 きい と思 わ れ るが,こ れ に つ い て は別 途 の

研 究 に 委 ね た い.

結 論

1. TMA静 脈 内 注 射 に よ り犬 の 胸 管 リシ

バ 流 の 催 進 を認 め た.こ の 作 用 は50mg/kg

でAdrenalineの0.05mg/kgに 匹 敵 した(効

力 比 約1:1000).

2. TMAに よ り増 生 し た 胸 管 リンパ は 蛋

白質 濃 度 の増 加 と凝 固姓 の促 進 を伴 つ た.こ

の 変 化 は 同 じ犬 に お け るAdrenalineの 催 進

した リン パ につ い て も同 様 に 認め られ た .

3. TMAの 小 量 は動 脈 血 圧 を 下 降 した が

催 リンパ 用量 で は 一 過 性 下 降 後 に著 明 な上 昇

を きた し,そ れ に伴 つ て 門脈 血 圧 の上 昇 を き

た した,こ の際,肝 臓 と小 腸 容積 の縮 少 が 認

め られ た.こ れ らの 作 用 も初 期動 脈 圧 下 降 を

の ぞ け ばAdrenalineに よつ て み られ る も の

と同様 で あ っ た.

Trimethylamineの 催 リンパ作 用 とその 機序 につ い て 25

4. AtropineばTMAの 催 リンパ作 用 を抑

制 した.こ れ と同様 の 抑制 がTEA又 はC6の

作 用 下 に お い て も認 め られ た. Dibenamineは

Adrenalineと 同TMAの 動 脈 血圧 上 昇 作 用

を 抑 制 したが,催 リンパ作 用 及 び門 脈 血圧 上

昇作 用 に対 す る抑 制 は そ れ よ り も不 充 分 で あ

つ た.

5.両 側 副腎 除 去 犬 で はTMAの 催 リ ンパ

作 用 及 び 動脈 血圧 上 昇作 用 が 完 全 に 阻 止 され

た.

6. TMAの 犬 の胸 管 リンパ 催 進 作 用 は主

と してそ のNicotine様 作 用 に も とず く副 腎

Adrenaline分 泌 を介 す る もの で あ る.

本論文の要旨は昭和30年7月10日 第10回 日本薬理

学会近畿部会(大 阪市立 大学)に 於 て発表した(抄

録,日 本薬理学雑誌52, 9§, 1956).

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26 高 岡 健 男

Department of Pharmacology, Okayama University Medical School(Director: Prof. Dr. H. Yamasaki)

The Mode of Lymphagogic Action of Trimethylamine

By

Tateo TAKAOKA

Trimethylamine hydrochloride (7MA) injected intravenously accelerated flow of the thoracic-duct lymph in a dog in doses above 25mg./kg. The effect of 50mg./kg. of TMA was comparable to that produced by about 0.05mg./kg. of adrenaline. The thoracic-duct lymph increased by TMA was rich in protein concentration and showed tendency for facile coagulation, as lymph accelerated by adrenaline.

A small amount of TMA decreased arterial blood pressure but in a dose effective to lymph flow, the blood pressure increased markedly after a transitory fall, with an attendant rise of portal blood pressure. In such a dose, decrease in the volume of the liver and intestines was observed. Except for the initial fall of arterial blood pressure, these actions were the same as those caused by adrenaline.

Atropine suppressed not only the lymphagogic action but also the rise of arterial and

portal blood pressure by TMA. Similar suppressive action was also observed under the action of TEA or hexamethonium. Dibenamine strongly suppressed the rise of arterial blood pressure by adrenaline and by TMA but its suppression was incomplete against the rise of portal blood

pressure and lymphagogic action. In adrenalectomized dog, the lymphagogic action and rise of arterial and portal blood pressure by TMA did not appear at all.

These observations indicate that the acceleration of thoracic-duct lymph flow by TMA is mediated by the liberation of epinephrine from the adrenals in the dog.

(Author's abstract)

Trimethylamineの 催 リ ン パ 作 用 とそ の 機 序 に つ い て 27

高 岡 論 文 附 図

第6図　 正 常麻 酔 犬に おけ るTMA及 びAdrenalineの 動 脈 血圧 及 び 門 脈血 圧 に

対 す る作 用比 較(7.5kg〓). A. P.:動 脈血 脈, P. P.:門 脈 血 圧. P. P.に 対 す る

ス ケー ル は10%ク エ ン酸-Na液 柱 圧.時 記5秒 ,記 号は 以下 の図 に お いて も同様 で

あ る.

第7図　 正 常 麻酔 犬 にお け るTMA及 びAdrenalineの

肝 臓及 び 小 腸容 積 に 対 す る作 用(9kg〓). L. V.:肝 臓

容 積, I. V.:小 腸 容 積.

2 8 高 岡 健 男

高岡

論文

附図

第8図

　TMA及

びAdrenalineの

動脈

血圧,門

脈血

圧及

び呼

吸作

用.

Atropineの

影響.

(8.5kg♀).

Trimethylamineの 催 リ ン パ 作 用 と そ の 機 序 に つ い て 29

高 岡 論 文 附 図

第9図　 TMA及 びAdrenalineの 動 脈 血 圧,門 脈 血 圧及 び呼 吸作 用. Dibenamine

10mg/kg靜 脈 内注 射30分 後(9.5kg♀).

第10図　 TMA及 びAdrenalineの 動脈 血圧 及 び呼 吸 作 用, TEA

10mg/kg靜 脈 内 注 射15分 後(7.8kg〓).

30 高 岡 健 男

高 岡 論 文 附 図

第11図　 TMA及 びAdrenalineの 動 脈 血圧,及 び 門脈 血 圧 に対 す る作 用,両

側 副 腎 摘 出後(8.6kg〓).