опухоли
TRANSCRIPT
ОПУХОЛИ
Профессор Сулаева О.Н.
Опухоли – ведущая причина заболеваемости и смертности
Риск развития опухолей связан с:
- Возрастом- Полом- Образом жизни- Инфекцией- Воспалением- Генетическими факторами
Определение
• Опухоль – типовая форма патологии тканевого роста, в основе которой лежат нарушение механизмов регуляции пролиферации и дифференцировки клеток, ведущие к неограниченному и неконтролируемому росту трансформированных клеток.
1. Бессмертие Нормальные клетки имеют ограниченный жизненный
цикл.
2. Продукция стимуляторов
роста
Условием деления является продукция/єкспрессия)
стимуляторов пролиферации (факторов роста,
рецепторов, сигнальных молекул, ТФ) .
3. Толерантность к
ингибиторам роста
В норме соседние клетки продуцируют ингибиторы
пролиферации, останавливающие клеточный цикл.
4. Усточивость к гибели В норме стресс и триггеры доменов смерти вызывают
гибель клеток
5. Повышенный ангиогенез Опухолевые клетки являются источником ангиогенных
факторов
6. Метастазирование В финальной стадии опухолевой прогрессии клетки
становятся высоко инвазивными
Этиология опухолей
Опухоли
Экзогенные факторы
(канцерогены)
Эндогенные факторы
1. Химической природы
2. Радиация
3. Биологической
природы
(онкогенные вирусы)
1. Нарушение
гормонального статуса
2. Возраст, пол, расса
3. Генетическая
предрасположенность
4. Хромосомные болезни
Стадии опухолевого роста
Индукция
Промоция
Прогрессия
Нормальная
клетка
Мутировавшая
клетка
Злокачественная
опухоль
Канцерогены Повреждение
ДНК, мутации
Активация
онкогенеза
промотирующими
факторами
1. Инициация – включает действие на клетки
определенной дозы канцерогенных агентов,
под действием которых индуцируется
опухолевая трансформация.
2. Промоция – связана с нерегулируемой
ускоренной пролиферацией
трансформированных клеток за счет
многочисленных цитокинов и факторов роста.Промоция обратима при элиминации промотирующих
факторов. Трансформированные клетки могут быть
промотированы даже через длительный латентный период.
3. Прогрессия – процесс озлокачествления
опухолей (приобретения опухолевыми
клетками злокачественного фенотипа,
включая высокую инвазивность, тенденцию к
автономности роста, метастазированию,
увеличение нестабильности кариотипа –
атипии)
Опухолевая трансформация
В основе трансформации – мутации, ведущие к стойким изменениям в генетическом аппарате клеток
Опухолевая трансформация –процесс превращения нормальных клеток в опухолевые под действием канцерогенов.
Мутации каких генов ведут к
опухолевой трансформации?
Мишени мутаций, ведущих к
опухолевой трансформации и росту
Прото-онкогены
Супрессоры
Репарация ДНК
Регуляторы апоптоза
Клеточный цикл
Протоонкогены онкогены
Протоонкогены – промотеры
пролиферации и роста клеток.
Экспрессируются в норме
Включают:
1) Факторы роста (EGF, FGF, PDGF и
др.)
2) Рецепторы к факторам роста
3) Сигнальные молекулы (RAS, REТ,
wnt)
4) Транскрипционные факторы
(МYC)
5) Контролеры клеточного цикла
(циклины и циклин-зависимые
киназы)
Онкогены – обеспечивают
усиленную пролиферацию клеток.
Механизмы трансформации
протоонкогенов в онкогены:
1) Амплификация
2) Гиперэкспрессия
3) Транслокация
4) Точечная мутация
Показатели Доброкачественные Злокачественные
Дифференцировка
/анаплазия
Хорошо дифференцированные
клетки, сохраняют структуру,
типичную для ткани, из которой
образовалась опухоль
Утрата дифференцировки,
анаплазия, атипия
Скорость роста Обычно медленный рост, опухоль
может стабилизироваться или
регрессировать. Количество
митозов умеренно увеличено или
нормальное.
Скорость отличается в разные
фазы; количество митозов
существенно выше нормы.
Инвазивность Опухоль локализована, четкая
дермаркация, отсутствие инвазии и
инфильтрации окружающих тканей.
Локальная инвазия, инфильтрация
окружающих тканей, порой –
выраженная экспансия
Метастазы Отсутствуют Развиваются на стадии прогрессии
Доброкачественные и
злокачественные опухоли
Злокачественные опухоли – неопластические
структуры с низким уровнем дифференцировки и
высокой скоростью пролиферации, выраженными
изменениями в геноме, что определяет их атипию,
высокую способность к инвазии и распространению в
удаленные органы (метастазированию), как правило,
ведут к летальному исходу.
Свойства опухолей
1. Анаплазия, атипия
2. Беспредельность роста
3. Неконтролируемость/автономность роста
4. Органоидность строения
Органоидность строения опухолей.
Роль стромы в опухолевом росте
Опухоль:
1. Клон(ы) опухолевых клеток
2. Реактивная строма
- опухоль ассоциированные
фибробласты
- опухоль ассоцированные
макрофаги
- лейкоциты (воспаление)
- сосуды
- МКВ с особым составом
Опухолевые клетки по структуре, химическому составу, метаболизму и спектру экспрессиуремых белков отличаются от нормальных.
Атипия
Бессмертие – способность к
неограниченному количеству делений
Роль гипоксии в прогрессии опухолевого роста
Роль гипоксии в прогрессии опухолевого роста
Эффект Варбурга
Отто Варбург - Нобелевская премия, 1931 г.
В опухолевых клетках наблюдается аэробный гликолиз – гликолиз при адекватном уровне кислорода, достаточном для осуществления окислительного фосфорилирования
Эффект Варбурга – последствия. Опухолевое
микроокружение рН – ацидоз
СР-повреждения
ПФЦ - р-5-ф -синетза нуклеотидов
Лактата + аденозина –иммуносупрессия
Активация HIF-1 и 2
Стимуляция фибробластов –перестройка стромы - миграции, метастазы
Стимуляция эндотелия -ангиогенез
Основные классы опухолевых
антигенов
• Продукты мутировавших генов• Нормальные белки, но
экспрессируемые в аномальном количестве
• Опухолевые антигены, продуцируемые онковирусами
• Онкофетальные антигены • Измененные поверхностные
гликолипиды и гликопротеины• Тканеспецифические антигены
Система иммунной защиты
Клеточный иммунитет при опухолях: борьба за жизнь
Гуморальный иммунитет при опухолях:
друг или враг?
Противоопухолевый иммунитет
Регресс опухоли
Хроническое воспаление
Промоция и прогрессия
Гиперпродукция цитокинов и факторов роста –
стимуляция пролифераци
Цитокины, лейкоциты – ферменты –
ремоделирование стромы
Макрофаги – VEGF, EGF, TGF – активация
ангиогенеза
Активация Treg - иммуносупрессия
Цитотоксические
цитокины - интерфероны
Активация ангиогенеза - прогрессия опухолевого роста
СтрессСпецифический
иммунитетНеспецифический
иммунитет
Хроническое воспаление
Иммунные клетки: макрофаги, лимфоциты,
гранулоциты, дендритные клетки
Медиаторы воспаления, цитокины, хемокины, СР,
факторы роста, ММР
Гипоксия
HIF-1
Ангиогенез
Воспалительное микроокружение
Промоция Прогрессия Метастазы
Свободные радикалы
Повреждение ДНК
Инициация
Ускользание от иммунного ответа
Прогрессия и метастазирование
Пути метастазирования
Этапы метастазирования
В основе метастазирования –высокая инвазивность
ФАКТОРЫ, ОПРЕДЕЛЯЮЩИЕ ИНВАЗИВНОСТЬ:
1. «СВОБОДА» - утрата межклеточных контактов
(нарушение экспрессии Е-кадгеринов)
2. Деградация МКВ (металлопротеиназы)
3. Способность к прикреплению в новым
компонентам МКВ (интегриновые рецепторы)
4. Миграция (активный цитоскелет)
Действие канцерогенов (химических,
биологических, радиация)
Нормальная клетка
Повреждение ДНК
Нарушение
репарации ДНК
Мутации в геноме
соматических клеток
Активация
онкогенов
Инактивация
генов-супрессоров
Нарушение
регуляции апоптоза
Нерегулируемая
пролиферация клеток
Снижение апоптоза
Клональная экспансия
Рост опухоли
Опухолевая прогрессия
Малигнизация
Метастазирование
Врожденны
мутации генов,
кодирующих
репарацию ДНК
рост и апоптоз
Ангиогенез
Избегание иммунного
ответа
Дополнительные
мутации
Направления противоопухолевой
терапии
