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具有靶向性纳米药物载体研究进展

报 告 人：颜建民学 号： 2012207256日 期： 2013-09-14

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CONTENTS

前言纳米技术被动靶向制剂主动靶向制剂物理化学靶向制剂

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前 言 在 21 世纪，癌症仍然是人类面临的重大健

康问题，即使在发达国家，癌症占总死亡原因也高达 20% ，目前癌症的临床治疗主要是通过手术、放疗、化疗等方法。幸运的是，治愈癌症不是没有希望，纳米技术有望在这一方面取得突破．

这种技术是以纳米颗粒作为药物和基因转移载体，将药物、 DNA 和 RNA 等基因治疗分子包裹在纳米颗粒之中或吸附在其表面，同时也在颗粒表面耦联特异性的靶向分子，在细胞摄取作用下进入细胞内，实现安全有效的靶向性药物和基因治疗。

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纳米技术

物质在纳米尺度下，显著地表现出许多新的特性，而利用这些特性制造具有特定功能的药物，称为纳米药物。

药物纳米载体是以纳米颗粒作为药物载体，将药物治疗分子包裹在纳米颗粒之中或吸附在其表面，通过靶向分子与细胞表面特异性受体结合，在细胞摄取作用下进入细胞内，实现安全有效的靶向药物输送和基因治疗。

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纳米药物优势 研究发现，纳米颗粒由于有足够小的纳米尺寸，从而能

够从高通透性的肿瘤血管中渗出 (EPR 效应 ) ，进入肿瘤组织，集中在肿瘤周围。

纳米级药物载体可以进入毛细血管，在血液循环系统自由流动，还可穿过细胞，被组织与细胞以胞饮的方式吸收，提高生物利用率。

通过纳米技术开发具有靶向性、多种功能的药物传输体系，有助于实现肿瘤的靶向治疗，并将毒副作用降低到较低的水平。

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纳米药物尺度的优势

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靶向给药系统

药物 特定靶向区域 选择性浓集定位于

靶器官靶组织靶细胞细胞内

载 体局部或全身

血液循环

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靶向给药优势 定义：在特定的导向机制作

用下，将药物输送到特定靶器官，发挥治疗作用

组成：药物 + 载体 + 导向 “神奇子弹”

优势：药剂用量少，毒副作用低；药效持续，长时间保持靶目标的有效药物浓度

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靶向制剂分类

理想的靶向制剂应具备的三大要素： 定位浓集、控制释药、无毒可生物降解

基本分类：1 、被动靶向制剂：微粒吞噬（生理特征， RES 效

应）2 、主动靶向制剂：表面修饰（单抗定位）3 、物理化学靶向：磁性、热和 pH 敏感、栓塞性

微球等

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被动靶向 药物被载体通过正常生理过程运送至肝、脾、肺等器官。 体内网状内皮系统 (RES) 中吞噬细胞 , 将一定大小的微

粒作为异物而摄取 , 较大的微粒由于不能滤过毛细血管床 ,而被机械截留于某些部位。

微粒大小影响其自然分布： 粒径： >7um 肺毛细血管机械截留 <7um 肝脾中单核巨噬细胞摄取 100-200nm 微粒被网状内皮系统巨噬细胞摄取 到

达肝枯否细胞 (Kupffer cel1)溶酶体中； 50～ 100nm 微粒进入肝实质细胞中 < 50nm 透过肝脏内皮细胞 / 通过淋巴传递到脾和骨髓中

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被动靶向制剂的载体 乳剂 脂质体 微球 纳米囊 纳米粒

纳米球

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脂质体

脂质体是将药物包封于类脂分子层形成的薄膜内所构成的超微球状囊泡

这种具有类似生物膜双分子层结构的分子囊称脂 质 体（ liposomes ）

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脂质体的形成与结构 构成脂质体双层的封闭小室： 内部 --- 中心水性空间（包含一定体积的水溶液） 周围被脂质双层包围而独立 外层 --- 脂质双层形成的泡囊

 

lipid bilayer

aqueous space

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  水溶性药物：在中心水性空间或层间水性空间 脂溶性药物：在双分子层的疏水空间 常见形态：球形、椭球形等

大小：几十 nm ~ 几个 um 之间

Hydrophobic drug in lipidbilayer

Hydrophilic drug

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脂质体是以磷脂、胆固醇等类脂质为膜材，具有类细胞膜结构，故作为药物的载体，能被单核吞噬细胞系统吞噬，增加药物对淋巴组织的指向性和靶组织的滞留性。

特点：

① 靶向性和淋巴定向性

② 缓释性

③ 细胞亲和性与组织相容性

④ 降低药物毒性

⑤ 保护药物提高稳定性

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脂质体使抗癌药物在靶区具有滞留性

由于肿瘤细胞中含有比正常细胞较高浓度的磷酸酶及酰酶、因此将抗癌药物包制成脂质体，不仅由于酶使药物容易释出，且可促使药物中肿瘤细胞部位特异地蓄积。因此，如将包封于脂质体的抗癌药物直接注入瘤体，能使局部有效的药物浓度维持较长的时间，利于杀癌细胞。

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a ：特异性载药脂质体；b ：非特异性载药脂质体；c ：在细胞质释放药物；d ：吸附到细胞表面，破坏细胞膜组件，进入细胞内释放药物；e ：与细胞膜进行脂质转换，释放药物；f ：特异性与非特异性胞吞；g ：胞吞后，通过内含体进入溶酶体释放药物；h ：胞吞后，内含体破裂，释放药物

脂质体与细胞的相互作用脂质体与细胞的相互作用

• Torchilin V P . Recent advances with liposomes as pharmaceutical carriers[J]. Nature Reviews Drug Discovery, 2005(4): 145–60.

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主动靶向 通过改变微粒在体内的自然分布而到达特定靶部位。

也即避免巨噬细胞摄取，防止在肝内浓集。

主动靶向制剂包括修饰的药物载体、前体药物与药物大分子复合物三大类制剂。

修饰的药物载体作为“导弹”，将药物定向地运送到靶区浓集发挥药效。

载体可以是受体的配体、单克隆抗体、对体内某些化学物质敏感的高分子物质等。

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用 PEG 等亲水性材料修饰的药物载体

在普通纳米粒表面通过物理吸附或共价结合一层或多层亲水性聚合物 , 可避开巨噬细胞吞噬 , 延长在血液中循环时间。可以降低吞噬，延长滞留时间 , 靶向其他组织器官。

隐形 (stealth) ：是指纳米粒在进入体循环后 , 可以避开肝脏等ＲＥＳ系统的摄取 , 而转运到体循环中长时间存在或转运至其它组织或器官。

避开巨噬细胞吞噬 “ 隐形”纳米粒（ stealthnanoparticles ）

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某些细胞表面有特异受体，可将对受体有强亲和力特异性配体与微粒表面结合，使微粒导向特定细胞，从而改变微粒的分布。

这类配体包括： --- 多糖、外源凝聚素和半抗原等。

结合细胞特异配体

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例：叶酸受体介导主动靶向

大多数肿瘤细胞表面的叶酸受体数目和活性明显高于正常细胞 .

叶酸：靶向肿瘤细胞的抗肿瘤药物的载体。

阿霉素DOX

叶酸FA

叶酸受体 FR

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例：低密度脂蛋白 (LDL)--- 抗癌药物靶向新载体

LDL 是存在于哺乳动物血浆中的脂蛋白， LDL 受体活性及数量在一些癌细胞中高出正常细胞 20 倍以上。可作为一种特异性受体载体及抗癌药物靶向新载体 , 将药物释放到靶细胞。

特点： LDL 是内源性脂蛋白 , 可避免在体循环中被迅速清除 可克服一般载体靶向性差、不良反应大

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单克隆抗体免疫微粒 ：结合单克隆抗体 (MCAb) 后，可使微粒对细胞表面的抗原决定簇有靶向作用。

如用抗 T淋巴细胞的 MCAb 共价结合到聚甲基丙烯酸酯纳米球上，再与血单核细胞温育，发现可与 T淋巴细胞结合，所有对照组均为阴性。

结合细胞特异性抗体

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应用一些特殊的物理化学方法如温度、 pH 或磁场等外力作用将微粒导向特定部位。

磁导向制剂 热敏制剂 PH 敏感制剂

物理化学靶向

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利用药物载体的磁性特点，在外加磁场的作用下，磁性纳米载体将富集在病变部位，进行靶向给药。

磁导向

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优点：具有无创或微创、靶向性强、生物相容性好、治疗效果好。将纳米磁性材料的热效应与药物靶向传导控释相结合，局部升温后可提高癌变组织管壁通透性，增强药物的吸收。应用：可用于疾病诊断和治疗中的多个环节，对癌症的早期诊断与治疗有着重要的意义

磁性纳米材料应用前景

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利用肿瘤间质液 PH值比周围正常组织显著低的特点设计。

采用 PH 敏感类脂为类脂质膜，在低 PH 环境中结构改变导致加速释药；

如： N- 十六酰 -L- 高半胱氨酸（ PHC ） PH不同，该类脂存在两种平衡构型： PH 降低时，形成闭合的环式，破坏了脂质双分子层的稳定性，膜通透性增加，药物释放

PH 敏感靶向制剂

CH3(CH2)14CONH-CHCH2

CH2

C

S

O

OH

H+ CH3(CH2)14CONH-CH-COO

(CH2)2

SH

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