醛固酮相关高血压的诊断和治疗

唐家荣华中科技大学同济医学院

同济医院高血压研究所

Bianchetti et al. Eur J Pediatr 2011 Mar 15. [Epub ahead of print]

集合管处Amiloride 敏感的 Na+ 通道

远曲小管处Thiazide 敏感的 NaCl

代谢皮质醇成皮质酮 阻断

MR

诊断基本原则和路径1 、评价肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统至关重

要2 、代谢评价：电解质（ Na+， Ca++，Mg++，

Cl-, 血尿酸碱度、尿渗透压）3 、评价远曲小管功能： ENaC 功能、盐皮质激

素活性——经跨小管 K+ 梯度（ TTKG ）评价• 尿 K+ X 血浆渗透压• 血浆 K+ X 尿渗透压

4 、尿皮质激素谱5 、基因诊断

TTKG=

Hypertension induced by a mineralocorticoid effect

• Syndrome of apparent mineralocorticoid excess

• Glucocorticoid remediable aldosteronism (familial hyperaldosteronism type I)

• Congenital adrenal hyperplasia—subtypes associated with arterial hypertension

• Gordon's syndrome (familial hyperkalemic hypertension, pseudohypoaldosteronism type II)

• Liddle's syndrome

显著盐皮质激素过高综合征—临床

• 儿童期出现身材矮小，不能正常发育• 严重高血压，早期致器官损害，多饮多尿• 低肾素、低醛固酮；糖皮质激素水平过高；

低血钾• 尿皮质激素谱改变：显著减低的酶活性 ---- 比值增高• Tetrahydrocortisol + allotetrahydrocortisol/Tetrahydrocortisol • or 游离皮质醇 / 皮质酮

• 基因检测： 11 - 羟基类固醇脱氢酶 2 型

显著盐皮质激素过高综合征—发生机制

• 由于 11 - 羟基类固醇脱氢酶基因突变，活性减低，不能 正常将 cortisol 转变成 cortisone, 这样 cortisol 激动 MR 而致病

显著盐皮质激素过高综合征—基因突变

显著盐皮质激素过高综合征—治疗

• 治疗目的：纠正致命性低钾和控制血压• 方法：补钾 螺内酯（需用较大剂量阻断 cortiso

l ） 其他保钾利尿剂：氨苯蝶啶，阿米洛利也有效

降血压药物：均可用，但 Captopril 可促进 11HSD2 活性

根治办法：肾脏移植

相关内容： 11β-Hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (11β-HSD1)

11β-HSD1 缺陷的临床意义• The molecular basis for the putative human

11-HSD1 ‘knockout’ – ‘cortisone reductase deficiency’ （ CRD ）

• 糖尿病、胰岛素抵抗• 与糖皮质激素相关的疾病 如：骨质疏松症，青光眼

Glucocorticoid remediable aldosteronism (familialhyperaldosteronism type I) ：可用糖皮质激素治疗的高血压

临床表现： 1. 常染色体显性遗传病 2. 早期发生高血压 3. 血醛固酮↑ , 肾素活性↓ , A/RA ↑ 4. 可发生低血 K+ 和代谢性碱中毒； 5. 临床表型可被外源性糖皮质激素抑制

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Glucocorticoid-remediable aldosteronism (GRA, 1992)

醛固酮合成酶（ AS），类固醇 11β 羟化酶不平衡铰链（ CYP11 β2, 球状带） （ CYP11 β1, 束状带）

编码有 AS 酶活性蛋白的嵌合基因形成 （该基因有 CYP11 β1 启动子，受 ACTH 调节，不是

AII）

醛固酮分泌受皮质醇系统的调节

血浆容量↑，血压↑

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Glucocorticoid-remediable aldosteronism—— 治疗

• 糖皮质激素• 可以加用 MR 阻断剂（安体舒通）

Congenital adrenal hyperplasia (CAH)— 先天性肾上腺皮质增生

• CAH 是由几个酶的缺陷导致皮质醇产生减少， ACTH 增高刺激肾上腺增生引起的疾病

• 11β 羟化酶缺陷（ IV 型）和 17α 羟化酶缺陷（ V型）导致血压高。

• 11β 羟化酶缺陷（ IV 型）导致性激素前体增加，具有雄激素作用，结果引起女孩男性化，男孩性早熟

• 17α 羟化酶缺陷（ V 型）则不能合成皮质醇和性激素，合成早期阻断导致女孩原发性闭经和性发育迟滞，男孩性器官分辨不清

• 两型醛固酮合成大大减少，皮质激素前体增加且具有醛固酮活性，导致低血钾、碱中毒和高血压

糖皮质激素 性激素

胆固醇(Ch)

△ 5孕烯醇酮

3-类固醇脱氢酶

孕酮

17-羟孕酮（ 17-OHP）

P450C21

11-去氧皮质醇（ S）

P450C11(CYP11B1)

皮质醇（ F）

P450SCC

去氧皮质酮（ DOC）

皮质酮（ B）

18-羟皮质酮（ 18-OHB）

P450C11(CYP11B2)

醛固酮（ ALdo）

P450C11(CYP11B2)

P450C11(CYP11B2)

P450c17 17-羟孕烯醇酮

3-类固醇脱氢酶 P450c17

脱氢异雄酮（ DHA）3-类固醇脱氢酶

△ 4 雄烯二酮 △ 5 雄烯二醇

P450C11

11-羟雄烯二酮睾酮（ T）

雌酮（ E1 ） 雌二醇（ E2 ）

正常肾上腺皮质类固醇激素的合成和代谢途径

P450c17

P450c17

P450c21

先天性肾上腺皮质增生——诊断、治疗

• 类固醇谱分析可以诊断：过量类固醇前体• 尿中大量雄激素前体是 IV CAH ，可以区别

V• 基因诊断：定位于染色体 8q22和 8q24.3 。

测序确诊• 治疗： IV 型：补充类固醇 V 型：补充类固醇和性激素

诊断： 17-α 羟化酶缺陷症 Exon 8 Del D487S488F489

WT （正常人） Mutation 9bp del （患者）

TTT CTG ATC GAC TCT TTC AAA GTG AAG

F L I D S F K V K

484 485 486 487 488 489 490 491 492

碱基序列

氨基酸序列

先天性肾上腺皮质增生症 患者胡 XX ，女，核型 46 XY ， 21岁，临床出现低钾性碱中毒和高血压，有幼稚型性征、原发性闭经。

21- 羟化酶缺乏

患者沈 ×× ，女，核型 46 ×× ， 17岁，临床出现高血压，糖尿病，男性化性征，原发性闭经。

Human Cytochrome P450 Oxidoreductase Deficiency (PORD)

• 尿中皮质醇的变化谱兼有 17-α 羟化酶和11β 羟化酶缺陷的特点

• 病人没有这两个基因的突变，但是有 POR的突变，如 CYPOR Y181D， Y459H, or V492E

• 发生机制：由于还原酶缺陷，使 CYP氧化酶、裂解酶等不能正常工作

Gordon‘s syndrome ( 家族性高血钾型高血压 , 假性醛固酮减低症 II 型， PHAII)

• 疾病临床特点：高血压、高血钾、肾功能（ GFR ）正常。

其他表现：高氯血症、酸中毒、低肾素、高醛固酮；高血钙

• 临床诊断：基于上述特点

• 分子诊断： WNK4 和 WNK1 基因突变

WNK4 (PHA type IIB) and WNK1 (PHA type IIC)

• WNK4 (PHA type IIB): 突变位于外显子 7和17

• WNK1 (PHA type IIC) ：在 60kb 的内含子 1中两个大的内含子缺失

Gordon‘s syndrome ( 家族性高血钾型高血压 , 假性醛固酮减低症 II型 , PHAII)

致病机制• WNK1 功能：抑制 ROMK（ renal outer

medullar potassium channel ，肾外髓钾通道）。 WNK1 突变则增加表达，导致 WNK4的抑制，从而减弱对肾远曲小管NCC（ sodium-chloride cotransporter ，钠氯共转运子）活性，并改变 ROMK和 BKCa 钾通道功能

• WNK4 ：抑制 NCC ，突变则致 NCC 活性增高，Na+/Cl- 重吸收增多，钾排泄减少

Gordon‘s syndrome ( 家族性高血钾型高血压 , 假性醛固酮减低症 II型 , PHAII)

• PHAII 是常染色体显性遗传疾病，可以做产前或胚胎植入前诊断

• 对病人直系亲属，一定要做检查• 对于患病孕妇，要监测电解质和血压• 治疗： （ 1 ）避免高盐和钾饮食 （ 2 ）噻嗪利尿剂 （ 3 ）加用其他降血压药

PHA I型• 因为 ENaC 基因功能缺失型突变所致• 表现为水盐丢失，结果肾素低、醛固酮增高• 可以婴幼儿发病，表现为低钠血症、脱水、顽

固性致命性高血钾• 由于器官组织对醛固酮抵抗，所用盐皮质激素

治疗不敏感• 治疗：高盐饮食或大量补盐、补液，排钾（阳

离子交换树脂）必要时用钾离子柱子透析除钾• 纠正代谢性酸中毒可用碳酸氢钠

Liddle's syndromeLiddle Syndrome ：常染色体显性遗传

肾上皮细胞 Na+ 通道（ ENaC）或亚单位突变（胞浆 C-端缺失或错配）

ENaC 活性（经含WW域的蛋白相互作用丧失，不能经 clathrin-coated pit清除半衰期延长）

早期发生高血压 , 伴低血 K+ ，碱中毒，血浆肾素活性，醛固酮

临床特点• 机制：常染色体显性遗传疾病， ENaC 的功

能获得性突变致 Na+ 重吸收增多→ CL-吸收↑ ，排钾↑

• 早期出现高血压伴低血钾，代谢性碱中毒• 有时伴有高钙血症• 血浆肾素活性降低，醛固酮也抑制，但是

ARR 可以增高，需与原醛鉴别• 基因诊断至关重要

Liddle‘s syndrome 治疗

• 低盐饮食

• 特异性治疗： ENaC 抑制剂阿米洛利（ amiloride ）或氨苯蝶啶（ triamterene ）

• 安体舒通治疗无效

病例介绍17岁男性，发现血压增高 3年， 170-180/100mmHg ，

用过多种降血压药物治疗均未获得明显降血压作用，由于乏力而发现血清钾低 2.5-3.0 。来我院检查AAR70/60。 给加用安体舒通治疗无效，基因测序显示为 Liddle‘s syndrome

华中科技大学同济医学院附属同济医院

---------基因诊断中心

Liddle综合征基因检测报告单

受检者姓名：王佩伟 性别：男 年龄：18岁

住院号：门诊 床号：门诊 临床诊断：Liddle综合征？

检测号： W1147 报告日期：2012-8-21

检测内容：SCNN1B基因第 13号外显子

SCNN1G基因第 12号外显子

检测结果：

患者 SCNN1B基因第 13号外显子存在 P616S杂合突变，该突变

位于 PPPxY基序。

报告者:

病例介绍17岁男性，发现血压增高 3年， 170-180/100mmHg ，

用过多种降血压药物治疗均未获得明显降血压作用，由于乏力而发现血清钾低 2.5-3.0 。来我院检查AAR70/60。 给加用安体舒通治疗无效，基因测序显示为 Liddle‘s syndrome

华中科技大学同济医学院附属同济医院

---------基因诊断中心

Liddle综合征基因检测报告单

受检者姓名：王佩伟 性别：男 年龄：18岁

住院号：门诊 床号：门诊 临床诊断：Liddle综合征？

检测号： W1147 报告日期：2012-8-21

检测内容：SCNN1B基因第 13号外显子

SCNN1G基因第 12号外显子

检测结果：

患者 SCNN1B基因第 13号外显子存在 P616S杂合突变，该突变

位于 PPPxY基序。

报告者:

妊娠加重的高血压(Hypertension exacerbated by pregnancy)• 发病机制： MR 上的关键部位发生功能获得性突

变（ S810L-H5 ），使得它与 H3 上的 Gln775 的侧链间相互作用异常，空间结构改变。这样是原来不能与 MR结合或作为阻断剂的物质变成了突变MR 的激动剂，诱发高血压

• 妊娠期间孕酮显著增高，作为MR 激动剂使血压进一步增高

• 5α-pregnan-20-one, 4,9-androstadiene-3,17-dione 和 RU486 能够拮抗突变的 MR ，可能有治疗作用

Bartter 综合征• 这类疾病是肾小管髓攀升支上皮细胞氯离

子重吸收障碍所致• 临床特点：低钾血症、低氯血症、碱中毒、继发性醛固酮增高，血压正常或减低（因为肾脏钠丢失和球旁器官增生）

• 患者胎儿母亲羊水过多（ 20-30周时）• 基因诊断：相关基因突变分析确诊

Bartter 综合征治疗• 一旦胎儿确诊，产前应尽早用 indomethacin 治

疗（ 1mg/Kg/day, 分二次），以抑制 COX, 减少肾脏盐消耗，减少尿量和控制羊水；必要时羊水穿刺

• 出生后注意纠正脱水和电解质紊乱• 常需要用 COX 抑制剂 indomethacin 治疗

(1-5mg/Kg/day); ROMK 突变需要量较低， 4-6周获益• 其他药物：水杨酸， ibuprofen; 保钾利尿剂效果短暂• 预后：治疗可能发生的反复脱水，电解质紊乱；发育迟滞，慢性肾损害