从循证医学角度谈尽早启始胰岛素治疗的益处

MAP No. "L.CN.GM.02.2013.0579"

目录

早期胰岛素强化治疗显著改善 β 细胞功能，降糖效果明显

早期胰岛素强化治疗显著改善 β 细胞功能，降糖效果明显

国内外指南推荐： 2 型糖尿病患者，应尽早启动胰岛素治疗国内外指南推荐： 2 型糖尿病患者，应尽早启动胰岛素治疗

尽早启动胰岛素治疗，同时关注餐后与空腹尽早启动胰岛素治疗，同时关注餐后与空腹

预防远期并发症预防远期并发症

11

22

33

44

干预 HbA1c 降低（％）生活方式 1-2

二甲双胍 1.5

胰岛素 1.5-2.5

磺脲类 1.5

TZDs 0.5-1.4

α 糖苷酶抑制剂 0.5-0.8

Exenatide （ GLP － 1 类似物） 0.5-1.0

格列奈类 1-1.5

Pramlintide （胰淀粉样多肽类似物 ） 0.5-1.0

A consensus statement from the American Diabetes Association. DIABETES CARE 2006;29:1963-1972.

降糖药物疗效比较

• 对于 2 型糖尿病患者而言，尽早启动胰岛素治疗能减轻胰岛 β 细胞的负荷，尽快纠正高血糖状态，迅速解除高糖毒性，改善胰岛素抵抗，保护甚至逆转残存 β 细胞功能

• 新诊断的 2 型糖尿病伴有明显高血糖时可以短期使用胰岛素治疗，在高血糖得到控制和症状缓解后可根据病情调整治疗方案

新诊断血糖水平较高的患者应尽早启动胰岛素治疗

AACE/ACE 推荐 : 对血糖较高患者，可起始采用胰岛素治疗

Rodbard HW, et al. Endocr Pract. 2009; 15(6): 540-59.

AACE/ACE 糖尿病患者血糖控制方案 A1c 目标≤ 6.5%

生活方式干预

A1c 6.5-7.5% A1c 7.6-9.0% A1c ＞ 9.0%

二甲双胍 TZD

DPP4 AGI

二甲双胍 +

GLP-1 或 DPP4

TZD

格列奈类或磺脲类TZD + GLP-1 或 DPP4

二甲双胍 +colesevelam

AGI

二甲双胍 +GLP-

1 或 DPP4+

TZD

格列奈类或磺脲类

二甲双胍

+磺脲类或格列奈类

GLP-1 或 DPP4 或TZD

二甲双胍

+

GLP-1 或DPP4

+TZD

GLP-1 或DPP4

+ 磺脲类TZD

胰岛素 ± 其他药物

胰岛素± 其他药物

二甲双胍

+

GLP-1 或DPP4 + 磺脲类TZD

GLP-1 或DPP4

+TZD

胰岛素± 其他药物

单药治疗

2-3 个月双药联合

2-3 个月三药联合

2-3 个月三药联合

双药治疗

2-3 个月

初次药物治疗 正在药物治疗

有症状 无症状

三药联用

2012ADA/EASD 声明 : 对 HbA1c≥9%T2DM 患者可起始双胍联合基础胰岛素

Inzucchi SE, et al. Diabetologia. 2012 Apr 20.

健康饮食、控制体重、加强运动

二甲双胍+

二甲双胍+

二甲双胍+

如果 3 个月后，需要达到个体化的 HbA1c 目标，进行二药联用（排列顺序不代表 特定偏好）：

磺脲类

高中度风险增加低血糖低

DPP-4 抑制剂

中低风险中性罕见高

胰岛素 ( 通常为基础型 )

最高风险最大增加低血糖可变的

GLP-1 受体激动剂

高低风险减轻G1高

二甲双胍+

初始单药治疗疗效 ( ↓ HbA1c)低血糖体重不良反应花费

二药联用

疗效 ( ↓ HbA1c)低血糖体重主要不良反应花费

二甲双胍高低风险中性 / 降低G1/ 乳酸性酸中毒低

-

-

各学术组织对于胰岛素起始时机的推荐有所不同

学术组织胰岛素起始时机

新诊断 口服药失效ADA 2011

新诊断有明显体重减轻或其他严重高血糖症状；

在 LSM 和二甲双胍基础上 HbA1c≥7.0% ；

ADA/EASD 2006 --在 LSM 和二甲双胍干预或再加用磺脲类、格列奈类药物的基础上，血糖仍不达标时

ADA/EASD 2008 --在 LSM 和二甲双胍干预或再加用磺脲类药物的基础上，血糖仍不达标时 (HbA1c≥7.0%)

AACE/ACE 2009新诊断的 2 型糖尿病患者HbA1c≥9.0% 、有明显糖尿病症状；

使用其他药物不能达标（ HbA1c>6.5% ）

IDF 欧洲区 1999 -- 最大剂量口服降糖药 HbA1c>7.5% ；

IDF 2005 -- 最大剂量口服降糖药 HbA1c>7.5%

IDF 西太区 2005 不确定糖尿病诊断分型最大剂量口服降糖药 HbA1c>6.5% ；明显体重下降；

NICE 2008 -- 二甲双胍和磺脲治疗， HbA1c≥7.5%

台湾地区糖尿病学会 2008

--新诊断 HbA1c≥9.0% ；口服药治疗不达标（ HbA1c>7.0% ）

中华医学会糖尿病学分会 CDS 2010

血糖较高的初发 T2DM 患者；新发病并与 T1DM 鉴别困难的消瘦

的糖尿病患者

2 型糖尿病患者在 LSM 和 OADs 联合治疗的基础上，如果血糖仍然未达标；出现无明显诱因的体重下降

目录

早期胰岛素强化治疗显著改善 β 细胞功能，降糖效果明显

早期胰岛素强化治疗显著改善 β 细胞功能，降糖效果明显

国内外指南推荐： 2 型糖尿病患者，应尽早启动胰岛素治疗国内外指南推荐： 2 型糖尿病患者，应尽早启动胰岛素治疗

尽早启动胰岛素治疗，同时关注餐后与空腹尽早启动胰岛素治疗，同时关注餐后与空腹

预防远期并发症预防远期并发症

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基因易感性 环境

第一时相胰岛素反应缺失

胰岛素脉冲分泌受损

β 细胞衰减期

β 细胞衰竭期

Joslin- 糖尿病学第 14 版 .

2 型糖尿病的两大发病机制

糖耐量正常 糖耐量减低 糖尿病

胰岛素抵抗

胰岛素分泌受损

β 细胞功能下降的两个阶段

Bagust A, Beale S. QJM 2003;96:281–288.

8–10 年内饮食治疗失败5–7 年内饮食治疗2–4 年内饮食治疗失败

10 年内饮食治疗未失败

60

50

40

30

20

10

0–15 –10 –5 0 5 10

β-

细胞

功能

(H

OM

A %

B)

糖尿病确诊时间 ( 年 )

缓慢减退阶段1.7%/ 年

快速减退阶段~18.2%/ 年

人类 β 细胞数量随血糖升高而减少

Obese

No diabetes

IFG Type 2 diabetes

No diabetes

Type 2 diabetes

0

1

2

3

β-c

ell v

olu

me

(%) p<0.05

p=0.05

p<0.05

p<0.01

Butler et al. Diabetes 2003; 52: 102 – 110.

Lean

β 细胞对葡萄糖的敏感性下降早于外周组织且下降幅度更大

Ele Ferrannini, et al. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 493–500.

4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

胰岛素敏感性

NGT IGT

100

10

0

50

20

90

40

60

30

70

80

β 细胞葡萄糖敏感性

在 NGT范围的上限时• 外周组织胰岛素敏感

性仅降低 20%

• β 细胞对葡萄糖刺激的反应性下降 50-70%

2-h plas ma glucose(mmol/l)

% o

f b

est

ob

ese

NG

T g

rou

p

华裔及日裔美国人 β 细胞功能低于白种人

Torrens JI,et al. Diabetes Care. 2004 Feb;27(2):354-61.

p=0.0011 p=0.0025

（校正腹围、血糖、甘油三酯、居住地等因素）

类别 1 类别 2 类别 3 类别 4 类别 5

CE/ 通用格式

CE/ 通用格式

CE/ 通用格式

CE/ 通用格式CE/ 通用格式

CE/ 通用格式CE/ 通用格式

华裔美国人 Vs. 非西班牙裔白种人 日裔美国人 Vs. 非西班牙裔

白种人

HO

MA

%

指数

胰岛素分泌特点决定亚裔 T2DM 患者需要更早启动胰岛素治疗

Yutaka Seino, Japan Diabetes Society, 2005.

胰岛素水平(mU/ml)

早在 IGT 阶段胰岛素分泌水平就有很的大差异

美国白种人

日本人

100

80

40

20

0

60

80 120 160 200FBS(mg/dl)

1 2 3 4 50

10

20

30

40

50

60

70

80

早期干预：餐后血糖更有价值糖化血红蛋白 8.5 ％以下，餐后血糖贡献超过 50 ％

Monnier L, et al. Diabetes Care 2003; 26: 881–5.

＜ 7.3 7.3-8.4 8.5-9.2 9.3-10.2 ＞ 10.2

a,b

b

c

a

c

a

贡献

(%)

HbA1c quintiles

餐后血糖空腹血糖

a, significant difference was observed between fasting and postprandial plasma glucose (paired t test); b, significantly different from all other quintiles (ANOVA);c, significantly different from quintile 5 (ANOVA).

东西方 2 型糖尿病患者的差异

东方 西方

病理机制β 细胞功能缺陷，早相减退更严重BMI 较低

胰岛素抵抗为主腹型肥胖比例较高

饮食结构 碳水化合物为主 脂肪为主

血糖谱 餐后血糖升高更为突出 空腹血糖升高明显

干预策略针对 β 细胞功能缺陷和胰岛素作用障碍两个方面 兼顾基础和餐时胰岛素

改善胰岛素抵抗为主补充基础胰岛素为主

综合疾病特点和社会因素，制定适合中国 2型糖尿病患者的胰岛素治疗方案

疾病特点

社会因素

Β 细胞功能缺陷

医疗资源相对缺乏

患者 BMI 较低

餐后血糖升高更常见

饮食以碳水化合物为主

支付能力

医保报销

方便性

患者依从性

目录

早期胰岛素强化治疗显著改善 β 细胞功能，降糖效果明显

早期胰岛素强化治疗显著改善 β 细胞功能，降糖效果明显

国内外指南推荐： 2 型糖尿病患者，应尽早启动胰岛素治疗国内外指南推荐： 2 型糖尿病患者，应尽早启动胰岛素治疗

尽早启动胰岛素治疗，同时关注餐后与空腹尽早启动胰岛素治疗，同时关注餐后与空腹

预防远期并发症预防远期并发症

11

22

33

44

• 一项研究纳入 138例新诊断 2 型糖尿病患者 ( 空腹血糖＞ 11.1mmol/

L) ，患者入院后接受胰岛素泵 (CSII) 治疗 2周

YANBING LI, et al. Diabetes care 2004 Nov ; 27 (11): 2597-602.

未缓解组 缓解组4

4.2

4.4

4.6

4.8

5

未缓解组缓解组

Ln

HO

MA

-β

∆A

IR (

pm

ol•

l-1•

min

-1)

未缓解组 缓解组0

100

200

300

400

500

600

700

未缓解组缓解组

• 极佳的血糖控制定义为空腹血糖≤ 6.1mmol/L且餐后血糖≤ 8.0mmol/L

• 缓解定义为 CSII 强化治疗后患者无需药物治疗可长期使 (≥12 个月 )

血糖水平维持在正常水平

新诊断患者胰岛素强化治疗 2周，缓解组 β 细胞功能显著改善

新诊断患者胰岛素强化治疗 2周后， β 细胞功能恢复，血糖获得长期有效控制

Ilkova H et al. Diabetes Care 1997;20: 1353–56.

• 一项 13例新诊断 2 型糖尿病患者参与的长期研究，患者使用胰岛素泵(CSII) 治疗 2周， 2周后患者进行单纯饮食控制血糖，并进行长期随访

血糖

(mm

ol/L

)

9

8

7

6

5

CSII治疗前

单纯饮食控制

5 10 15 20 25 30 时间 ( 月 )

胰岛素强化治疗更持久改善急性胰岛素应答

Weng JP, et al. Lancet 2008; 371: 1753–60.

CSII ：胰岛素泵 MDI ：多次皮下胰岛素注射 OHA ：口服降糖药物*急性胰岛素应答：反映早相胰岛素分泌功能，用来评估 β 细胞功能的常用指标#完全缓解定义为降糖达标 (FPG＜ 6.1mmol/L且 PPG<8mmol/L) 后，采用非药物治疗 FPG＜ 7.0mmol/L且PPG＜ 10.0mmol/L

完全缓解组使用 CSII 治疗完全缓解组使用 MDI 治疗完全缓解组使用 OHA 治疗

P<0.0001

P=0.006

治疗前 治疗后 1 年时

急性

胰岛

素应答

(pm

ol/

L•m

in-1)

1400

1200

600

400

200

0

200

1000

800

胰岛素强化治疗更多患者完全缓解

Weng JP, et al. Lancet 2008; 371: 1753–60.

CSII ：胰岛素泵 MDI ：多次皮下胰岛素注射 OHA ：口服降糖药物

P=0.0012 CSII& MDI 组 vs OHA

组

完全

缓解

患者

比例

(%)

缓解后的天数

51.1%44.9%

26.7%

0 90 180 270 360 450

100

80

70

60

40

20

0

CSII

MDI

OHA

新诊断患者早期启动胰岛素治疗更持久降糖

*P <0.01 基线 vs. 第 1 年 , §P<0.005 基线 vs. 第 2 年 , #P<0.01 第 1 年 vs. 第 2 年

格列本脲 n=21

胰岛素 n=18

Alvarsson M et al. Diabetes Care 2003;26: 2231–37.

Hb

A1c

平均值

(%)

0 1 2

时间 ( 年 )

*

*

#

§

• 一项为期 2 年的多中心、随机对照研究，纳入 39例病程 <2 年的胰岛细胞抗体阴性的2 型糖尿病患者，患者年龄 35-70岁

9

8

5

6

7

胰岛素较格列本脲更持久控制患者血糖水平

目录

早期胰岛素强化治疗显著改善 β 细胞功能，降糖效果明显

早期胰岛素强化治疗显著改善 β 细胞功能，降糖效果明显

国内外指南推荐： 2 型糖尿病患者，应尽早启动胰岛素治疗国内外指南推荐： 2 型糖尿病患者，应尽早启动胰岛素治疗

尽早启动胰岛素治疗，同时关注餐后与空腹尽早启动胰岛素治疗，同时关注餐后与空腹

预防远期并发症预防远期并发症

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22

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VADT 研究：高血糖的代谢记忆效应

Del Prato S. Diabetologia 2009; 52:1219–1226.

糖尿病病程 ( 年 )

Hb

A1c

(%

)

1 2 3 8 9 12 1364 5 10 11 14 157 16 17

9.0

8.5

8.0

7.5

7.0

6.5

6.0

9.5 驱动高血糖引起的并发症危险

进入 VADT 强化干预组之前

高血糖的代谢记忆效应

进入 VADT 强化干预组之后

糖尿病治疗：早期干预很重要

糖尿病治疗的核心目标：预防 CVD事件糖尿病治疗的核心目标：预防 CVD事件

预防微血管并发症：早期干预，持续获益

预防微血管并发症：早期干预，持续获益

预防大血管并发症：早期干预，长期获益

预防大血管并发症：早期干预，长期获益

早期干预：更多获益；晚期干预，更多疑惑干预的时机有时比干预本身更加重要

DCCT 研究：DM 早期高血糖与微血管并发症关系更密切

HbA1c 达到糖尿病水平的时间（年）

Lind M, et al. Diabetologia. 2010 Jun;53(6):1093-8.

2.4 年越早干预，获益越显著

前 5 年干预收益最大

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

3.0

2.5

2.0

1.5

1.0

0.5

0

糖尿病视网膜病变相对危险贡献

早期代谢控制可以改变糖尿病的自然进程并产生持久获益

8

6.0

6.5

7.0

7.5

8.0

8.59.0

0 1 2 3 4 5 6 7 9 10

试验期（ 5 年） 试验后的随访期

Hb

A1

c (

%)

0.2

0.4

0

0.6 强化治疗

并发

症进展

的累

积发

病率

1 Writing Team for DCCT. JAMA 2002; 287: 2563-2569.2 UKPDS. Diabetes 1995; 44: 1249-1258.

常规治疗强化治疗

UKPDS. Diabetes 195; 44: 1249-1258.LeRoith DM, Fonesca V, Vinik A. Diabetes Metab Res Rev 2005; 21: 85-90.

DCCT/EDIC 研究：

早期强化治疗降低心血管事件发病风险

全部事先定义的心血管终点 相对危险下降 42 ％，P=0.02

非致死性心肌梗死、卒中和心血管死亡相对危险下降 57 ％， P=0.02

Nathan DM, et al. N Engl J Med. 2005 ,22;353(25):2643-53.

常规治疗

强化治疗

患者

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 121314151617181920 21预设心

血管终点事件累计

发生率

常规治疗

强化治疗

入组后时间( 年 )

0.12

0.10

0.08

0.06

0.00

0.04

0.02

705 683 629 113

714 688 618 92

常规治疗

强化治疗

患者705 686 640 118

721 694 637 96

A

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 121314151617181920 21

预设心

血管终点事件累计

发生率

常规治疗

强化治疗

入组后时间( 年 )

0.12

0.10

0.08

0.06

0.00

0.04

0.02

B

DCCT/EDIC研究：视网膜和肾脏病变进一步改善

与常规疗法相比，强化治疗后不良后果的下降（ % ）

并发症DCCT 期间

（随访 6.5 年）EDIC 期间

（ DCCT 结束后随访 4.5 年）

视网膜病变3 级进展增殖性病变黄斑水肿激光治疗

76644656

77767271

肾脏病变微量白蛋白尿白蛋白尿≥ 300mg/

24h

3556

5387

神经病变 60

DCCT/EDIC Study Research Group.N Engl J Med. 2005;353:2643-53.

A 糖尿病相关终点

风险

比

风险

比C 心梗

G 全因死亡E 微血管病变

UKPDS 10 年随访研究：早期强化治疗降低并发症及死亡风险

N Engl J Med. 2008 ;359(15):1577-89.

在使用磺脲类 - 胰岛素强化降糖患者中，不仅微血管转归的改善持续存在而且还出现了新的大血管转归 (心肌梗死 ) 和全因死亡的显著改善

1997 1999 2001 2003 2005 2007

1.4

1.2

1.0

0.8

0.4

0.6

1997 1999 2001 2003 2005 2007

1.4

1.2

1.0

0.8

0.4

0.6

P=0.01

风险

比

1997 1999 2001 2003 2005 2007

1.4

1.2

1.0

0.8

0.4

0.6

P=0.03 P=0.04

P=0.001

风险

比

1997 1999 2001 2003 2005 2007

1.4

1.2

1.0

0.8

0.4

0.6

P=0.052 P=0.01

P=0.44 P=0.006

事件数 常规治疗磺脲 - 胰岛素

121225

155277

212406

222429

187338

205378

事件数 常规治疗磺脲 - 胰岛素

438963

4981151

6511505

6861571

5711292

6201409

事件数 常规治疗磺脲 - 胰岛素

186387

212450

296636

319678

239513

271573

事件数 常规治疗磺脲 - 胰岛素

214489

267610

4601028

5371163

330737

400868

强化治疗效果与糖尿病病程的关系：

Duckworth W., et al., VADT update, 69 ADA. OP 2009.

2009 ADA VADT 的启示

行动的时机往往是决定行动成败的决定性因素

心血管事件风险增加 （ IC 组增加 2倍）

心血管事件风险下降 （ IC 组主要心血管事件下降 40% ）

>20 年

无明显收益

16-20 年

< 15 年

总 结

1

• 国内外指南推荐： 2 型糖尿病患者，应尽早启动胰岛素治疗

2

• 早期胰岛素治疗可以保护 β

细胞以延缓疾病进展，逆转胰岛素分泌功能，降糖效果明显

3

• 早期胰岛素治疗可以降低心血管疾病、视网膜和肾脏病变等并发症及死亡风险

THANK YOU!