インダシン予防投与多施設ランダム化比較試験・二次解析報告

インダシン予防投与多施設ランインダシン予防投与多施設ランダム化比較試験・二次解析報告ダム化比較試験・二次解析報告

大阪府立母子保健総合医療センター森　臨太郎

インダシン予防投与による脳室内出血予防に関する多施設インダシン予防投与による脳室内出血予防に関する多施設共同ランダム化比較試験・長期予後の検討共同ランダム化比較試験・長期予後の検討

• インドメタシン予防投与の効果が周産期因子により変化するかを二次解析により検討

• アウトカムは１歳半、３歳時の後遺症なき生存–運動発達遅延、脳性まひ、てんかんがなく、視力・聴力ともに正常で、 DQが８５以上

• 在胎週数、出生体重、母体ステロイド投与、性別、母体中毒症、院内出生、分娩様式、アプガースコアなどを検討

二次解析の結果（多変量解析）二次解析の結果（多変量解析）

１歳半時の後遺症なき生存オッズ比９５％信頼区間ｐ値

在胎週数 26週未満 2.41 1.04 5.59 0.04

在胎週数 26週以降 1.45 0.80 2.62 0.22

全体（調整前） 1.56 全体（調整後） 1.72 1.07 2.79 0.03

３歳時の後遺症なき生存オッズ比９５％信頼区間ｐ値

在胎週数 26週未満 2.36 1.06 5.24 0.04

在胎週数 26週以降 0.71 0.39 1.29 0.27

母体ステロイド投与、性別、母体中毒症、院内出生、分娩様式、アプガースコアはインドメタシンの効果に交絡していなかった在胎週数は１歳半時には交絡し、３歳時には相互作用を示した

相互作用検定p=0.33

相互作用検定p=0.02

インダシン予防投与による脳室内出血予防に関する多施設インダシン予防投与による脳室内出血予防に関する多施設共同ランダム化比較試験・長期予後の検討共同ランダム化比較試験・長期予後の検討（ロジスティック多変量解析）（ロジスティック多変量解析）

２６週未満児において特にインダシン予防投与の３歳時の後遺症なき生存への効果が明らか

２６週未満児において特にインダシン予防投与の３歳時の後遺症なき生存への効果が明らか

p=0.33 p=0.02

1.00 1.00

26週未満

26週以降

全体(調整前

)

全体(調整後

)

26週未満

26週以降

得られた示唆得られた示唆

インドメタシン予防は児の在胎週数によって効果の程度が違う

26週未満の児では、それ以上の週数児に比べ、インドメタシン予防の 3歳児の後遺症なき生存への効果が明らか

NRN Japan DatabaseNRN Japan Database日本の新生児医療改善のために日本の新生児医療改善のために


周産期データベース周産期データベース

周産期ネットワーク・データベース全国の総合周産期センターを中心とした新生児医療データベース

２００３年より当該施設に入院した出生体重１５００グラム以下の児の入院中データをすべて収集

まずは施設間格差が死亡危険度に影響しているか？まずは施設間格差が死亡危険度に影響しているか？（マルチレベル・ポワソン多変量解析）（マルチレベル・ポワソン多変量解析）

施設間格差の死亡危険度への影響　　　　　（ランダム効果による分散）

重症度を調整した施設間格差の死亡危険度への影響 0.07 [0.01, 0.13]

0.05 [-0.08, 0.19]上記に診療の違いによる影

響を取り除くと

極低出生体重児の入院時における各種重症度を示す因子で調整しても施設間格差が有意に死亡危険度に影響している。

極低出生体重児の入院時における各種重症度を示す因子で調整しても施設間格差が有意に死亡危険度に影響している。

この差は診療行為因子により有意でなくなる

＝施設間格差の死亡危険度への影響の一部は診療行為の違いで説明できる

この差は診療行為因子により有意でなくなる

＝施設間格差の死亡危険度への影響の一部は診療行為の違いで説明できる

0 影響大

周産期データベースから分かるもの周産期データベースから分かるものある施設編ある施設編


研究上の疑問研究上の疑問

施設Ａの極低出生体重児治療成績は◦他の総合周産期センターよりも良好か、◦だとすればなぜか◦さらに治療成績を改善させるにはどうすればよいか

前提前提

対象：◦2003年から 2006年までに入院した極低出生体重児

比較：◦施設Ａ入院児と NRN Japanにデータを提出している他の総合周産期センター入院児

結果：◦退院時死亡率◦ハザード比で表現（リスク人日比）＝死亡危険度と表現

まずまず無調整無調整の死亡率の死亡率

相対死亡危険度◦0.75 [95%CI 0.47 – 1.22], p=0.25

全く交絡因子を調整しない状態では、施設Ａに入院する児は他の施設に入院する児に比べて約２５％の死亡のハザード低下を

認めるものの、統計学的な有意差は認めなかった。

重症度にかかわる因子で調整すると・・・重症度にかかわる因子で調整すると・・・

児の重症度にかかわる以下の因子で調整すると◦出生年、母年齢、妊娠回数、分娩回数、多胎、妊娠中耐糖能の異常、妊娠中毒症、臨床的絨毛膜羊膜炎、前期破水、胎位、分娩様式、入院時日齢、性別（児）、院外出生、在胎日数、アプガースコア（ 1分）、出生体重、出生身長、子宮内感染、先天奇形

相対死亡危険度◦0.51 [95%CI 0.29 – 0.89], p=0.02

児の重症度による交絡因子を調整すると、施設Ａに入院する児は他の施設に入院する児に比べて有意

に約 50％の死亡のハザード低下を認めた。

次のステップ次のステップ

施設Ａの極低出生体重児の治療成績は良いらしい◦ちなみに 53施設中 8位

ではどのような因子がそうさせるのか？◦母体ステロイド投与、アプガースコア 5分値、蘇生時酸素使用、蘇生時気管内挿管、 RDS、空気漏出症候群、肺出血、新生児遷延性肺高血圧症、動脈管開存症、 PDAに対するインダシン投与、晩期循環不全ステロイド療法、新生児けいれん、脳室内出血、脳室周囲白質軟化症、敗血症、抗菌薬使用、中心静脈栄養、壊死性腸炎、特発性消化管穿孔

について検討

施設Ａの診療の特徴施設Ａの診療の特徴

オッズ比Ｐ値

母体 steroid 2.48 <0.001

アプガー5<7

0.83 0.15

酸素 0.64 0.004

挿管 1.98 <0.001

RDS 1.61 <0.001

Air Leak 0.77 0.53

肺出血 1.50 0.13

PPHN 1.27 0.40

PDA 0.78 0.08

インダシン 0.96 0.76

オッズ比Ｐ値

循環 steroid 0.39 0.02

痙攣 0.86 0.66

IVH 1.13 0.48

PVL 0.83 0.61

敗血症 0.98 0.95

抗菌剤 0.19 <0.001

中心静脈栄養 7.14 <0.001

NEC 1.38 0.48

消化管穿孔 1.34 0.46

各因子の死亡ハザードとの関係各因子の死亡ハザードとの関係

ハザード比Ｐ値


アプガー5<7

4.95 <0.001

酸素 1.25 0.09

挿管 5.26 <0.001

RDS 2.01 <0.001

Air Leak 3.22 <0.001

肺出血 5.83 <0.001

PPHN 5.34 <0.001

PDA 1.45 <0.001

インダシン 1.20 0.01



痙攣 4.40 <0.001

IVH 4.56 <0.001

PVL 0.79 0.20

敗血症 5.08 <0.001

抗菌剤 1.85 <0.001

中心静脈栄養 0.92 0.21

NEC 5.48 <0.001

消化管穿孔 2.71 <0.001

各因子の死亡ハザードとの関係各因子の死亡ハザードとの関係（重症度を調整後）（重症度を調整後）



アプガー5<7

1.84 <0.001

酸素 0.72 0.02

挿管 1.33 0.05

RDS 1.30 0.01

Air Leak 2.17 <0.001

肺出血 3.01 <0.001

PPHN 2.57 <0.001

PDA 0.83 0.03

インダシン 0.69 <0.001



痙攣 2.82 <0.001

IVH 3.02 <0.001

PVL 0.71 0.15

敗血症 2.89 <0.001

抗菌剤 0.86 0.23

中心静脈栄養 0.55 <0.001

NEC 3.54 <0.001

消化管穿孔 1.53 0.02

交絡因子として可能性の強いもの交絡因子として可能性の強いもの

かなり強いやや強い

母体ステロイド投与中心静脈栄養

アプガー 5分値酸素投与痙攣敗血症抗菌剤脳室内出血NECPPHN肺出血

各因子の調整による施設Ａのハザード比の各因子の調整による施設Ａのハザード比の変化（調整前：変化（調整前： 0.510.51））

ハザード比変化

母体 steroid 0.56 9.8%

アプガー5<7

0.56 9.8%

酸素 0.50 2.0%

挿管 0.50 2.0%

RDS 0.50 2.0%

Air Leak 0.52 2.0%

肺出血 0.49 3.9%

PPHN 0.52 2.0%

PDA 0.50 2.0%

インダシン 0.50 2.0%

ハザード比変化

循環 steroid 0.63 23.5%

痙攣 0.55 7.8%

IVH 0.43 15.7%

PVL 0.52 2.0%

敗血症 0.55 7.8%

抗菌剤 0.49 3.9%

中心静脈栄養 0.67 31.3%

NEC 0.50 2.0%

消化管穿孔 0.50 2.0%

欠損値多し欠損値多し紫部分はこの施設が改善すべき

点紫部分はこの施設が改善すべき

点緑部分はこの施設が優秀

な理由因子緑部分はこの施設が優秀

な理由因子

交絡因子の強さと調整後のハザード比交絡因子の強さと調整後のハザード比

ハザード比中心静脈栄養アプガー５母体 steroid 敗血症痙攣

0.69

0.76

0.72

0.81

0.91

0.88

0.98

最終モデルのハザード比0.98 [95%CI 0.56-1.72], p=0.93

最終モデルのハザード比0.98 [95%CI 0.56-1.72], p=0.93

陰性交絡因子の検討陰性交絡因子の検討

ハザード比脳室内出血肺出血

0.98

0.88

0.91

0.84

児の重症度を調整しても、脳室内出血と肺出血が多いことにより施設Ａの治療成

績を相対的に低下させている

児の重症度を調整しても、脳室内出血と肺出血が多いことにより施設Ａの治療成

績を相対的に低下させている

まとめまとめ

欠損値により検討できない項目もあり、重要課題施設Ａに入院した極低出生体重児の死亡危険度は重症度を加味しても、その他の施設に比べて約 50％低い

その低い理由は強い順番に、◦中心静脈栄養の使用◦蘇生技術（ 5分後アプガースコア）◦母体ステロイド投与◦敗血症予防◦新生児痙攣予防

一方で施設Ａにおいて頻度が全国平均より１３％多い脳室内出血および５０％多い肺出血の影響による死亡危険度の相対的上昇を認めており、これを手掛かりに診療カイゼンを試みることでさらにアウトカム向上も可能か

今後の発展今後の発展

施設ごとの改善項目は施設ごとに違うこれを全施設に行うのは時間・人員的に不可能手を挙げた施設向けに診療の質改善コンサルテーション（ tailor-made workshop）

クラスターランダム化比較試験も可能

インダシン予防投与多施設ランダム化比較試験・二次解析報告

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