第三十二章第三十二章

胰岛素及口服降血糖药胰岛素及口服降血糖药

一、 胰岛素一、 胰岛素 二、口服降血糖药二、口服降血糖药

磺酰脲类磺酰脲类

双胍类双胍类

αα 葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂

胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂

由于由于胰岛素分泌胰岛素分泌绝对或相对不足，引起绝对或相对不足，引起糖、脂肪、蛋白质代谢紊乱，特别以以糖、脂肪、蛋白质代谢紊乱，特别以以糖代糖代谢紊乱谢紊乱为特征的代谢性内分泌疾病。为特征的代谢性内分泌疾病。

随病情的发展并发一系列心、肾、眼底的微随病情的发展并发一系列心、肾、眼底的微血管病变和神经病变、感染及结核等。血管病变和神经病变、感染及结核等。

临床特征临床特征 糖耐量降低，血糖过高，糖尿等，表现糖耐量降低，血糖过高，糖尿等，表现

为多食、多饮、多尿。为多食、多饮、多尿。

糖尿病

糖尿病类型糖尿病类型 ⅠⅠ 型糖尿病型糖尿病 Ⅱ Ⅱ 型糖尿病患者型糖尿病患者 妊娠糖尿病妊娠糖尿病 特异型糖尿病 特异型糖尿病

第一节 胰岛素第一节 胰岛素

胰岛胰岛 AA 细胞细胞 占占 25%25% ，分泌，分泌胰高血糖素胰高血糖素；； BB 细胞细胞 占占 60%60% ，分泌，分泌胰岛素胰岛素。。 DD 细胞细胞 数量较少，分泌数量较少，分泌生长抑素生长抑素。。

小分子蛋白质，由小分子蛋白质，由 5151 个氨基酸残基组成个氨基酸残基组成AA 、、 BB 两个肽链，中间有两个肽链，中间有 S-SS-S 键连接。键连接。人胰人胰岛素岛素是由前体物质胰岛素原裂解是由前体物质胰岛素原裂解 CC 肽而来；肽而来；

胰岛素胰岛素 (insulin)(insulin)

来源来源：猪、羊、牛等家畜胰腺中提取。：猪、羊、牛等家畜胰腺中提取。

酶或微生物等半合成法合成。酶或微生物等半合成法合成。

重组重组 DNADNA 技术技术

胰岛素的生物学作用胰岛素的生物学作用

糖代谢糖代谢 脂肪代谢脂肪代谢 蛋白质代谢蛋白质代谢 降血降血 KK++ 作用作用 长时间作用长时间作用

1. 1. 糖代谢糖代谢降低血糖 促进葡萄糖的摄取和利用，减少来源增加

去路（ 1 ）加速心肌、骨骼肌和脂肪细胞膜上载体转运葡

萄糖入细胞内；（ 2 ）促进肝脏等的氧化和酵解；（ 3 ）促进肝、肌肉等的糖原合成；（ 4 ）促进转化为脂肪和氨基酸；（ 5 ）抑制糖异生：能拮抗胰高血糖素、 AD 及糖皮

质激素的作用。

食物 氧化分解食物 氧化分解肝糖原 糖原合成肝糖原 糖原合成糖异生 转变成脂肪、糖异生 转变成脂肪、 氨基酸氨基酸

胰岛素缺乏时胰岛素缺乏时 引起血糖升高，如超过肾糖阈（引起血糖升高，如超过肾糖阈（ 160mg160mg

%% ），从尿中排出葡萄糖并伴以尿量增加，发），从尿中排出葡萄糖并伴以尿量增加，发生胰岛素依赖性糖尿病。生胰岛素依赖性糖尿病。

血糖80~120mg%

糖代谢糖代谢

肾糖阈肾糖阈 是肾脏的排糖阈，即出现尿糖时的最低血糖值，是肾脏的排糖阈，即出现尿糖时的最低血糖值，

正常人血糖超过正常人血糖超过 8.9-10.0mmol/L(160-180mg/d8.9-10.0mmol/L(160-180mg/dl)l) 时，尿中既可检出葡萄糖，这一血糖水平称时，尿中既可检出葡萄糖，这一血糖水平称为肾糖阈值；为肾糖阈值；

如血糖很高而尿糖阴性，称如血糖很高而尿糖阴性，称肾糖阈增高肾糖阈增高；； 如血糖正常或稍高而尿糖阳性，称如血糖正常或稍高而尿糖阳性，称肾糖阈降低。肾糖阈降低。

分解减少，合成增多分解减少，合成增多 抑制脂肪酶、抑制脂肪酶、 ADAD 、生长激素等分解脂肪、生长激素等分解脂肪

的作用；同时促进脂肪酸进入细胞，增加脂肪的作用；同时促进脂肪酸进入细胞，增加脂肪的合成和储存。的合成和储存。

缺乏时引起脂肪代谢紊乱，出现血脂升高，缺乏时引起脂肪代谢紊乱，出现血脂升高，动脉硬化，引起心血管系统发生严重病变。动脉硬化，引起心血管系统发生严重病变。

22 ．脂肪代谢．脂肪代谢

33 ．蛋白质代谢．蛋白质代谢

正氮平衡 促进氨基酸进入细胞内，增加蛋白

质合成，抑制蛋白质分解。

44 ．降血 ．降血 KK++ 作用作用

促进 促进 KK++ 进人细胞进人细胞

5. 5. 长时间作用长时间作用

通过增加或降低一些酶的合成起长时间作通过增加或降低一些酶的合成起长时间作用。用。

作用机制作用机制

胰岛素靶细胞膜表面特异性受体胰岛素靶细胞膜表面特异性受体 αα 亚亚基结合，激活 基结合，激活 ββ 亚基上的酪氨酸蛋白激酶亚基上的酪氨酸蛋白激酶(TPK)(TPK) ，引起自身磷酸化，由此导致细胞，引起自身磷酸化，由此导致细胞内其他活性蛋白的一系列磷酸化，进而产内其他活性蛋白的一系列磷酸化，进而产生各种生物效应。生各种生物效应。 受体的聚集和内吞受体的聚集和内吞

长时间作用长时间作用部分通过部分通过 RasRas 信号复合物介信号复合物介导的对导的对 DNADNA 和和 RNARNA 的作用实现的；的作用实现的；

磷酸化级联反应激活促分裂原磷酸化级联反应激活促分裂原 -- 活化蛋白活化蛋白激酶（激酶（ MAPKMAPK ），相应激活几种核转录），相应激活几种核转录因子，诱导蛋白表达。因子，诱导蛋白表达。

吸收吸收 口服无效，需 口服无效，需 ScSc 、、 iviv 给药给药

代谢代谢 肝、肾。被 肝、肾。被谷胱甘肽胰岛素转氢酶谷胱甘肽胰岛素转氢酶还还原二硫键成巯基，使 原二硫键成巯基，使 AA 、、 BB 二链分开二链分开而灭活，进而被蛋白酶水解。而灭活，进而被蛋白酶水解。

【药动学】【药动学】

【【用途】用途】

11 ．糖尿病：治疗各型糖尿病。．糖尿病：治疗各型糖尿病。（（ 11 ）） IDDMIDDM

（（ 22 ）） NIDDM NIDDM

（（ 33 ）发生各种急性或严重并发症的糖尿病。）发生各种急性或严重并发症的糖尿病。（（ 44 ）合并重度感染、消耗性疾病、高热、）合并重度感染、消耗性疾病、高热、

妊妊 娠、分娩、创伤及手术的各型糖尿病。娠、分娩、创伤及手术的各型糖尿病。

（（ 11 ）治疗高钾血症 ）治疗高钾血症 由于胰岛素及葡萄糖进入细胞转变为糖原时，由于胰岛素及葡萄糖进入细胞转变为糖原时，

可将 可将 KK++带入细胞，将胰岛素加入葡萄糖液内静带入细胞，将胰岛素加入葡萄糖液内静滴，治疗高血钾症滴，治疗高血钾症

（（ 22 ）纠正细胞内缺钾）纠正细胞内缺钾 将将葡萄糖、胰岛素和氯化钾液葡萄糖、胰岛素和氯化钾液 ((GIKGIK极化液极化液 ))静滴，促进 静滴，促进 KK++ 进入细胞内，纠正细胞内缺钾，进入细胞内，纠正细胞内缺钾，提供能量，可防治心肌梗塞时的心律失常，减少提供能量，可防治心肌梗塞时的心律失常，减少死亡率。死亡率。

2. 2. 其他其他

【不良反应】【不良反应】

11 ．低血糖反应．低血糖反应 多为胰岛素过量所致。表现为饥饿、虚弱、多为胰岛素过量所致。表现为饥饿、虚弱、

出汗、心悸、苍白、头痛、震颤、情绪不稳等，出汗、心悸、苍白、头痛、震颤、情绪不稳等， 严重时出现严重时出现低血糖休克低血糖休克，表现为惊厥、昏，表现为惊厥、昏迷甚至死亡。迷甚至死亡。

轻者可饮糖水或进食，重者需立即静注高轻者可饮糖水或进食，重者需立即静注高渗（渗（ 50%50% ）葡萄糖。）葡萄糖。

22 ．过敏反应．过敏反应 荨麻疹、血管神经性水肿，极个别发生过敏性荨麻疹、血管神经性水肿，极个别发生过敏性休克。休克。

原因原因：动物来源胰岛素为异体蛋白，有抗原性；：动物来源胰岛素为异体蛋白，有抗原性； 胰岛素原或其碎片的杂质有免疫原性；胰岛素原或其碎片的杂质有免疫原性； 预防与治疗预防与治疗：： HH11 受体阻断剂和糖皮质激素治疗；受体阻断剂和糖皮质激素治疗； 用人胰岛素和提高制剂纯度来预防反应。用人胰岛素和提高制剂纯度来预防反应。

33．耐受性．耐受性

急性耐受急性耐受 机体处于应激状态（创伤、 感染、情绪激机体处于应激状态（创伤、 感染、情绪激动等）所致。办法是消除诱因并加大用量。动等）所致。办法是消除诱因并加大用量。慢性耐受慢性耐受 产生了抗受体的抗体产生了抗受体的抗体 受体数目减少受体数目减少 靶细胞膜上葡萄糖转运系统失常。靶细胞膜上葡萄糖转运系统失常。

附：胰岛素抵抗附：胰岛素抵抗

指在较高的胰岛素浓度下，胰岛素执行其生物作指在较高的胰岛素浓度下，胰岛素执行其生物作用的能力下降。用的能力下降。

胰岛素抵抗个体，为代偿胰岛素作用的缺陷，胰胰岛素抵抗个体，为代偿胰岛素作用的缺陷，胰岛素分泌异常地升高；在发生胰岛素抵抗时，只有较岛素分泌异常地升高；在发生胰岛素抵抗时，只有较高水平的胰岛素才能恰当地刺激葡萄糖向肌肉及脂肪高水平的胰岛素才能恰当地刺激葡萄糖向肌肉及脂肪组织中进行转运，并且抑制肝脏葡萄糖产生。但是，组织中进行转运，并且抑制肝脏葡萄糖产生。但是，在这些个体中，血浆葡萄糖水平将不可避免地升高，在这些个体中，血浆葡萄糖水平将不可避免地升高，最终将会引起糖尿病的发生。最终将会引起糖尿病的发生。

胰岛素抵抗经常伴随着较多的其它异常，胰岛素抵抗经常伴随着较多的其它异常，包括肥胖、高血压、高血脂及高尿酸血症，此包括肥胖、高血压、高血脂及高尿酸血症，此外胰岛素抵抗还多伴随着久坐的生活方式。外胰岛素抵抗还多伴随着久坐的生活方式。

分子生物学上的异常可致胰岛素抵抗 分子生物学上的异常可致胰岛素抵抗

○○胰岛素受体表达的降低；胰岛素受体表达的降低；

○○信号传导途径的异常；信号传导途径的异常；

○○胰岛素受体基因的突变也将会导致胰胰岛素受体基因的突变也将会导致胰岛素抵抗岛素抵抗 (( 少见少见 ))

44．皮下注射局部可出现红肿、硬结和皮下脂．皮下注射局部可出现红肿、硬结和皮下脂肪萎缩等肪萎缩等

应有计划地更换注射部位。应有计划地更换注射部位。

短效短效：正规胰岛素：正规胰岛素 中效：中效：珠蛋白锌胰岛素珠蛋白锌胰岛素 低精蛋白锌胰岛素低精蛋白锌胰岛素 长效长效：精蛋白锌胰岛素：精蛋白锌胰岛素 还有两种纯制剂：还有两种纯制剂： 单峰胰岛素和单组分胰岛素单峰胰岛素和单组分胰岛素

【制剂】

第二节 口服降血糖药第二节 口服降血糖药

一、磺酰脲类一、磺酰脲类二、双胍类二、双胍类三、三、 α-α- 葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂四、胰岛素增效剂四、胰岛素增效剂

一、一、磺酰脲类磺酰脲类

甲苯磺丁脲 甲苯磺丁脲 tolbutamide,D860 氯磺丙脲氯磺丙脲 chlorpropamide 格列苯脲（格列苯脲（ gluburide 优降糖）优降糖） 格列吡嗪（ 格列吡嗪（ glipizide 美必达）美必达） 格列齐特（ 格列齐特（ gliclazide 达美康）达美康） 格列美脲 格列美脲 glimepiride 格列奎酮 格列奎酮 gliquidone gliquidone

作用强，起效快，维持时间较短作用强，起效快，维持时间较短(8-10h)(8-10h)，低血糖的可能性小。，低血糖的可能性小。格列美脲降糖作用比甲苯磺丁脲格列美脲降糖作用比甲苯磺丁脲强强 400400 倍，较格列本脲强倍，较格列本脲强 22 倍，倍，每日服用每日服用 11 次即可控制次即可控制 2424 小时小时血糖，血糖，

作用较第一代强，降糖作用较第一代强，降糖作用维持时间达作用维持时间达 24h24h 。。但这种长时间的降糖作但这种长时间的降糖作用极有可能导致低血糖用极有可能导致低血糖

作用于胰岛作用于胰岛 ββ细胞膜上细胞膜上磺酰脲受体而促进胰岛磺酰脲受体而促进胰岛素释放素释放 ..产生降糖作用产生降糖作用

【【作用机制】作用机制】

1. 1. 刺激胰岛刺激胰岛 BB 细胞释放胰岛素细胞释放胰岛素 KK++ 通道阻断剂通道阻断剂 磺酰脲类与胰岛磺酰脲类与胰岛 BB 细胞表面细胞表面磺酰脲受体磺酰脲受体结合，结合，使与之相偶联的使与之相偶联的 ATPATP 敏感性敏感性 KK++ 通道阻滞，膜去通道阻滞，膜去极化而使电压敏感性极化而使电压敏感性 CaCa2+2+ 通道开放，通道开放， CaCa2+2+ 内流而内流而引起胰岛素释放。引起胰岛素释放。

对正常人和糖尿病人都有效，但对胰岛功能丧失或胰腺切除者无效， 30%30% 胰腺功能 胰腺功能

2. 2. 提高靶细胞对胰岛素敏感性提高靶细胞对胰岛素敏感性（受体数目和结合力）（受体数目和结合力）

3. 3. 减少胰岛素与血浆蛋白的结合，减慢肝的消除；减少胰岛素与血浆蛋白的结合，减慢肝的消除；

4. 4. 促进生长抑素释放，抑制胰高血糖素释放促进生长抑素释放，抑制胰高血糖素释放

【【用途】用途】

用于单用饮食治疗不能控制，且胰用于单用饮食治疗不能控制，且胰岛功能尚存的岛功能尚存的 NIDDMNIDDM ；与胰岛素合用用；与胰岛素合用用于胰岛素耐受的病人，可减少胰岛素用量。于胰岛素耐受的病人，可减少胰岛素用量。 氯磺丙脲可用于氯磺丙脲可用于尿崩症尿崩症与氢氯噻嗪合与氢氯噻嗪合用可增强疗效。用可增强疗效。

【【不良反应】不良反应】

1. 1. 胃肠道反应胃肠道反应2. 2. 过敏反应 （过敏反应 （ 1-2m1-2m ）） 皮疹、光敏性皮炎，少数病人可出现皮疹、光敏性皮炎，少数病人可出现胆汁郁积性黄疽、肝损害或粒细胞减少胆汁郁积性黄疽、肝损害或粒细胞减少等，等，

应注意定期检查肝功能和血象。应注意定期检查肝功能和血象。3.3. 低血糖反应低血糖反应 用量过大引起持久性，格列本脲明显用量过大引起持久性，格列本脲明显。。

【【药物相互作用】药物相互作用】

1. 血浆蛋白结合： 水杨酸类、磺胺类、保泰松、双香豆素

和甲氨喋呤等。2. 肝药酶抑制剂： 如氯霉素、异烟肼等 3. 噻嗪类、皮质激素等合用使药效降低

类似磺酰脲类，通过关闭类似磺酰脲类，通过关闭 ATP-ATP-钾通道促进钾通道促进胰腺胰腺 ββ 细胞分泌内源性胰岛素。 细胞分泌内源性胰岛素。

适用于通过饮食、运动及其它药物控制适用于通过饮食、运动及其它药物控制不佳的Ⅱ型糖尿病患者。尤其是肥胖、老年不佳的Ⅱ型糖尿病患者。尤其是肥胖、老年人及肾功能不良者。人及肾功能不良者。

“ ”应用原则是 进餐服用，不进餐不服药“ ”应用原则是 进餐服用，不进餐不服药

【作用和应用】【作用和应用】瑞格列奈瑞格列奈 repaglinide

餐时血糖调节剂餐时血糖调节剂

二、双胍类二、双胍类

苯乙双胍苯乙双胍 (phenformin (phenformin 苯乙福明，降糖灵苯乙福明，降糖灵 ))

二甲双胍二甲双胍 (metformin (metformin 甲福明，降糖片甲福明，降糖片 ))

【【作用和用途】作用和用途】

1. 1. 抑制葡萄糖在小肠的吸收；抑制葡萄糖在小肠的吸收；2. 2. 加强葡萄糖的摄取和利用，促进肌肉无氧酵解；加强葡萄糖的摄取和利用，促进肌肉无氧酵解；3. 3. 抑制胰高血糖素的释放；抑制胰高血糖素的释放；4. 4. 抑制糖异生；抑制糖异生；5. 5. 提高靶组织对胰岛素的敏感性，或抑制胰岛素拮抗提高靶组织对胰岛素的敏感性，或抑制胰岛素拮抗

物的作用；物的作用；6. 6. 降低血浆降低血浆 LDLLDL 和和 VLDLVLDL 的水平的水平

对正常人无效，对正常人无效，对胰岛功能无要求对胰岛功能无要求

轻、中度Ⅱ型糖尿病轻、中度Ⅱ型糖尿病，尤适用于肥胖病人。，尤适用于肥胖病人。 可单用或合用。 可单用或合用。

治疗动脉粥样硬化治疗动脉粥样硬化 二甲双胍，降低二甲双胍，降低 LDLLDL 、、 VLDLVLDL 水平水平

用途用途

【【不良反应】不良反应】

1. 1. 消化道症状消化道症状2. 2. 酮尿或乳酸血症酮尿或乳酸血症 由于增加糖的无氧酵解，使乳酸产生由于增加糖的无氧酵解，使乳酸产生

增多。增多。

三、三、 α-α-葡萄糖苷酶抑制药葡萄糖苷酶抑制药

阿卡波糖（阿卡波糖（ acarboseacarbose ））降低饭后高血糖降低饭后高血糖 在小肠中竞争性抑制在小肠中竞争性抑制 α-α- 葡萄糖苷酶葡萄糖苷酶，减少碳水，减少碳水化合物分解和吸收。化合物分解和吸收。用于各型糖尿病用于各型糖尿病，可单用或合用。 ，可单用或合用。 伏格列波糖伏格列波糖

四、胰岛素增效剂四、胰岛素增效剂

噻唑烷二酮 (thiazalidinedione)类主要有：主要有： 曲格列酮（曲格列酮（ troglitazonetroglitazone ）） 罗格列酮（罗格列酮（ rosiglitazonerosiglitazone ）） 吡格列酮（吡格列酮（ pioglitazonepioglitazone ） ）

【药理作用】【药理作用】

【用途】【用途】

作用机制 作用机制 直接与过氧化物酶增殖子—激活受体(peroxisome proliferator activated receptor-γ,PPARγ) 结合，激活胰岛素反应基因。 PPARγ 存在于肝脏、脂肪组织和骨骼肌中。

降低外周组织对胰岛素的耐受性；降低外周组织对胰岛素的耐受性； 降低肝脏产生葡萄糖；降低肝脏产生葡萄糖； 增加葡萄糖转运蛋白的合成和转位，增加葡萄糖转运蛋白的合成和转位，

从而增加糖的转运；从而增加糖的转运； 激活外周调节激活外周调节 FFAFFA 代谢的基因代谢的基因

作用作用

与胰岛素或口服降糖药合用于Ⅱ与胰岛素或口服降糖药合用于Ⅱ型糖尿病型糖尿病